一種格爾德霉素類似物及其在制備抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種格爾德霉素類似物及其在制備抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用，17-去甲氧基萊布斯他汀，分子量：518.64，分子式：C28H42O7。本發(fā)明提供的17-去甲氧基萊布斯他汀在制備臨床抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，可按本制劑領(lǐng)域已知方法制成腸道或飛腸道組合藥的劑型，制劑形式主要包括液體制劑、顆粒劑、片劑、沖劑、膠丸、膠囊、緩釋劑、滴丸劑或口崩制劑，制劑的給藥形式主要包括口服給藥或注射給藥。本發(fā)明提供的17-去甲氧基萊布斯他汀毒性低，該化合物作用的靶點為Hsp90，能有效控制腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移，具有很好臨床抗腫瘤藥的應(yīng)用前景。
【專利說明】一種格爾德霉素類似物及其在制備抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于天然化合物領(lǐng)域，具體涉及一種格爾德霉素類似物及其在制備抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移作為惡性腫瘤的重要生物學特征，是困擾臨床治療的主要因素之一，也是臨床上治愈腫瘤要攻克的最大難題。近年來研究表明，從天然產(chǎn)物中尋找高效、低毒的抗侵襲轉(zhuǎn)移藥物是提高臨床療效的關(guān)鍵。
[0003]熱休克蛋白90 (heat shock protein90, Hsp90)作為分子伴侶蛋白調(diào)節(jié)眾多信號蛋白的構(gòu)象成熟和穩(wěn)定性，在細胞生長、分化、凋亡、癌變和腫瘤的發(fā)展等方面發(fā)揮著重要作用，已成為了目前抗腫瘤藥物研發(fā)的重要靶點之一(Sankhala KK, Mita麗，MitaAC，Takimoto CH.Heat shock proteins:a potential anticancer target.Curr DrugTargets2011, 12 (14)，2001-2008.)。已超過200種蛋白被確定為Hsp90的客戶蛋白，其中包括跨膜酪氨酸激酶受體(Her-2)、血管內(nèi)皮生長因子受體、蛋白激酶B(Akt)、突變信號蛋白(v-Src、p53)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等，Hsp90在腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移的信號通路中起重要作用。
[0004]當前在多種生物學背景下探究Hsp90抑制劑，其中可通過抑制Hsp90活性，獲得一個對于多個方面病況或病癥的治療效應(yīng)。
[0005]格爾德霉素(geldanamycin, GA)是含有大環(huán)內(nèi)酰胺的包含苯醌的安莎霉素家族成員，最初是從吸水鏈霉菌(Streptomyces hygroscopicus)發(fā)酵液中分離得到的天然產(chǎn)物。GA殺死腫瘤細胞的納摩爾效應(yīng)和表觀選擇性，以及其在哺乳動物細胞中的主要標靶是Hsp90的發(fā)現(xiàn)已激起研發(fā)其作為抗癌藥物的興趣。然而，GA溶解性極低且給予格爾德霉素的相關(guān)肝毒性導(dǎo)致研發(fā)可批準用于治療應(yīng)用的藥劑較為困難。
[0006]近年來，許多學者為降低GA肝毒性和增強生物利用度進行了比較廣泛的結(jié)構(gòu)改造，并取得了一定成果。分子生物學研究表明，GA的苯醌結(jié)構(gòu)容易轉(zhuǎn)變成活潑的氫醌形式以及其苯醌結(jié)構(gòu)的C-19位與谷胱甘肽相互作用并結(jié)合引導(dǎo)其細胞內(nèi)消耗，引發(fā)具有苯醌結(jié)構(gòu) GA 衍生物的劑量限制性肝毒性(Cysyk RL, Parker RJ, Barchi JJ, Steeq PS, HartmanNRj Strong JM.Reaction of geldanamycin and C17_substituted analogues withglutathione:product identifications and pharmacological implications.Chem ResToxicol.2006，19 (3)，376-381.)?

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種低肝毒性的格爾德霉素類似物。
[0008]為解決上述技術(shù)問題本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0009]一種格爾德霉素類似物，17-去甲氧基萊布斯他汀，分子量:518.64，化學命名為:7 (S) - (Carbamoyloxy)-1IR，18-dihydroxy-6S, 12S_dimethoxy-2，8，IOSj 14R-tetrame
thyl-22-azabicylo [16.3.1] docosa-20 (21)，2 (E)，8 (E)，18，20-pentaen-l-one,分子式:
C28H42O7，其化學結(jié)構(gòu)式如下:
[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種格爾德霉素類似物，17-去甲氧基萊布斯他汀，分子量:518.64，化學命名為:7(S) - (Carbamoyloxy)-1 IR, 18-dihydroxy-6S, 12S_dimethoxy-2，8，IOSj 14R-tetramethyl-22-azabicylo[16.3.1]docosa-20(21)，2(E)，8(E)，18，20-pentaen-l-one，分子式:C28H42O7，其化學結(jié)構(gòu)式如下:

2.如權(quán)利要求1所述的格爾德霉素類似物在制備抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用。
3.如權(quán)利要求2所述的格爾德霉素類似物在制備抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用，其特征在于:所述腫瘤為乳腺癌。
4.如權(quán)利要求2所述的格爾德霉素類似物在制備抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用，其特征在于:所述腫瘤是造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肺系統(tǒng)、腸胃系統(tǒng)、骨骼肌系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或泌尿系統(tǒng)的癌癥。
5.如權(quán)利要求2至4中任一項所述的格爾德霉素類似物在制備抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用，其特征在于:17_去甲氧基萊布斯他汀與藥物賦形劑或載體組成藥物組合物，藥物組合物的制劑形式主要包括液體制劑、片劑、顆粒劑、沖劑、膠丸、膠囊、緩釋劑、滴丸劑或口崩制劑。
6.如權(quán)利要求5所述的格爾德霉素類似物在制備抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移藥物中的應(yīng)用，其特征在于:所述制劑的給藥形式主要包括口服給藥或注射給藥。
【文檔編號】A61K31/395GK103483258SQ201310479267
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年10月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月14日
【發(fā)明者】吳成柱, 劉浩, 趙晴, 李紅梅, 趙素容, 霍強 申請人:蚌埠醫(yī)學院