一種抗失眠組合物及其應(yīng)用及利用該組合物制備的多相脈沖頓釋制劑及其制備方法【專利摘要】本發(fā)明公開了一種抗失眠組合物及其應(yīng)用及利用該組合物制備的多相脈沖頓釋制劑及其制備方法，抗失眠組合物由組分A和組分B組成，所述的組分A為褪黑素、褪黑素類似物和對(duì)應(yīng)的鹽、褪黑素受體激動(dòng)劑、5-羥基色胺2C、受體拮抗劑、5-HTP中的一種或幾種，所述的組分B為香芹提取物、香蜂草提取物、夜交藤提取物、洋甘菊提取物、西番蓮提取物、白芍提取物、刺五加提取物、遠(yuǎn)志提取物、貫葉連翹提取物、合歡花提取物、百合提取物、夏枯草提取物中的一種或幾種。這種組合物以及利用該組合物制備的多相脈沖頓釋制劑具有比一般褪黑素制劑在抗失眠效果上更佳的特點(diǎn)，能有效解決和改善人或哺乳動(dòng)物的難以入眠同時(shí)有效解決和改善人或哺乳動(dòng)物的睡眠不深或多夢(mèng)或早醒或醒后不易再睡等失眠問(wèn)題。【專利說(shuō)明】一種抗失眠組合物及其應(yīng)用及利用該組合物制備的多相脈沖頓釋制劑及其制備方法【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【
技術(shù)領(lǐng)域：
】，具體地說(shuō)，是一種抗失眠組合物及其應(yīng)用及利用該組合物制備的多相脈沖頓釋制劑及其制備方法。【
背景技術(shù)：
】[0002]失眠是一種常見(jiàn)的心理疾患，它原發(fā)或繼發(fā)于其他的軀體和心理疾病，是人類面臨的重要健康問(wèn)題，其發(fā)生率在全球?yàn)?0%左右，而在2002年全球失眠調(diào)查顯示，有43.4%的中國(guó)人在過(guò)去一年中曾經(jīng)歷過(guò)不同程度的失眠(李舜偉，王玉平，王擁軍，等.失眠定義、診斷及藥物治療專家共識(shí)[J].中華神經(jīng)科雜志，2006，39(2):141)。世界衛(wèi)生組織曾在14個(gè)國(guó)家進(jìn)行調(diào)查，約27%的人有睡眠問(wèn)題。中國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)會(huì)在上海、北京、廣州、南京、杭州、山東等地進(jìn)行了一次有I萬(wàn)多人參加的睡眠問(wèn)題調(diào)查，被調(diào)查者中，因易醒、醒得過(guò)早、睡眠時(shí)間不足、睡眠質(zhì)量不好等而存在睡眠問(wèn)題的達(dá)42.5%(江華，制藥巨頭矚目中國(guó)催眠藥市場(chǎng)國(guó)外藥稱霸，南都網(wǎng)(廣州)2009/5/7/)。美國(guó)睡眠情況調(diào)查結(jié)果顯示，有近25%的18歲及以上的成年人報(bào)告過(guò)于早醒的癥狀，且難再入睡，且發(fā)病頻率隨年齡的增長(zhǎng)而增加(NationalSleepFoundation.2003Sleepinamericapoll.2003.引自:URL:http://www.sleepfoundation.0rg.)(National,SleepFoundation.2002Sleepinamericapoll.2002.引自:URL:http://www.sleepfoundation.0rg.XUS5,776，969公開的一種治療多種睡眠障礙的方法中，其中特別討論和定義了原發(fā)性失眠，其可能以不可恢復(fù)的睡眠為特征，也可能沒(méi)有此特征。在第四版的《Diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders》(DSM-1V)(AmericanPsychiatricAssociation,1994)中，對(duì)原發(fā)性失眠的定義如下:“主要癥狀在于難以進(jìn)入或維持睡眠，或者不可恢復(fù)的睡眠，持續(xù)時(shí)間至少I個(gè)月。睡眠障礙(或伴隨的白天疲勞)在社交、職業(yè)或者其它重要功能領(lǐng)域上引起臨床上明顯的痛苦和損害”。此外，根據(jù)定義，如果白天的機(jī)能被損害，單獨(dú)的不可恢復(fù)的睡眠足以診斷為原發(fā)性失眠。第十版的《TheInternationalClassificationofDiseases))(ICD-10)(WorldHealthOrganisation,1991)把非器質(zhì)性失眠癥描述為“一種睡眠質(zhì)量和/或數(shù)量不滿意的癥狀”，其進(jìn)一步描述“存在主要患有睡眠質(zhì)量差的人群，但在這些人群中，睡眠數(shù)量被主觀和/或客觀判斷為在正常范圍內(nèi)?！逼湟噪y以入眠或難以維持睡眠或難以從疲憊中恢復(fù)精力為特征。[0003]隨著年齡的增長(zhǎng)，內(nèi)源性褪黑素分泌減少；倒時(shí)差、倒班工作、盲人患者、失眠患者、神經(jīng)損傷患者的晝夜循環(huán)失調(diào)；都會(huì)導(dǎo)致睡眠狀況不佳(JEChaseandBEGidal.Melatonin:therapeuticuseinsleepdisorders.AnnPharmacotherOctoberI,1997vol.31N0.101218-1226)。隨著年齡增大，III階段和IV階段睡眠減少，I階段睡眠增多，導(dǎo)致深睡眠減少,夜間轉(zhuǎn)醒的次數(shù)也增加,導(dǎo)致更多的片段睡眠(MorinC，MimeaultV,GagneA.Nonpharmacologicaltreatmentoflate-lifeinsomnia.1999JPsychosomRes1999;46:103-16.)。[0004]常用治療失眠的藥物有精神類藥物有苯二氮卓類和其他非苯二氮卓類安眠藥，如批唑坦、扎來(lái)普隆、曲唑酮等(RuthM.Benca.DiagnosisandTreatmentofChronicInsomnia:AReview.PsychiatricService.March2005Vol.56N0.3.332-343)。大多數(shù)苯二氮卓類安眠藥的半衰期長(zhǎng)，可以有效維持夜間睡眠，但會(huì)造成第二天的損傷(KripkeDFjHauriP，Ancol1-1sraelS，etal:Sleepevaluationinchronicinsomniacsduring14-dayuseofflurazepamandmidazolam.JournalofClinicalPsychopharmacology10:32S_43S，1990;KalesA，AnselRDjMarkhamCHjetal:SleepinpatientswithParkinson’sdiseaseandnormalpatientspriortoandfollowinglevodopaadministration.ClinicalPharmacologyandTherapeutics12:397-406，1971)。短效的三唑侖或其他非苯二氮卓類可以有效促發(fā)睡眠，且對(duì)服藥后第二天的殘留影響較小，但不能有效維持夜間睡眠(VogelGWjBarkerK，GibbonsP，etal:Acomparisonoftheeffectsofflurazepam30mgandtriazolamIeeplatencyisshortenedduring4weeksoftreatmentwithzaleplon,anovelnonbenzodiazepinehypnotic.JournalofClinicalPsychiatry60:536-544，1999;ScharfMB,RothT，VogelGWjetal:Amulticenter,placebo-controlledstudyevaluatingzolpideminthetreatmentofchronicinsomnia.JournalofClinicalPsychiatry55:192-199,1994；FryJ，ScharfM，ManganoR，etal:Zaleplonimprovessleepwithoutproducingreboundeffectsinoutpatientswithinsomnia.1nternationalClinicalPsychopharmacology15:141-152，2000)。常用的精神類藥物(苯二氮卓類和其他非苯二氮卓類安眠藥)都未能改善服藥后第二天的日常行為，且可能存在發(fā)生駕駛事故、摔倒骨折、劑量過(guò)度、認(rèn)知障礙和潛在的藥物濫用和依賴性(StiefelF，StagnoDjManagementofinsomniainpatientswithchronicpainconditions,CNSDrugs,2004;18(5):285_96)。此外，現(xiàn)有批準(zhǔn)的安眠藥都未進(jìn)行慢性失眠的長(zhǎng)期治療的評(píng)估(RuthM.Benca.DiagnosisandTreatmentofChronicInsomnia:AReview.PsychiatricService.March2005Vol.56N0.3.332-343)。[0005]褪黑素(melatonin)是松`果體分泌的一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，對(duì)生物的晝夜節(jié)律、性成熟及生殖、免疫反應(yīng)、腫瘤、衰老等均有調(diào)節(jié)作用。褪黑素分泌節(jié)律由位于下丘腦視交叉上核(Suprachiasmaticnuclei,SCN)的內(nèi)源生物鐘引發(fā)，SCN接受視網(wǎng)膜感覺(jué)的輸入，保持每日24小時(shí)內(nèi)的褪黑素節(jié)律，褪黑素分泌是晝夜節(jié)律的同步因素，也是生物體與自然界環(huán)境同步的重要環(huán)節(jié)(盧磊磊，褪黑素(melatonin)對(duì)睡眠節(jié)律紊亂的影響.2002年國(guó)際康復(fù)工程與臨床康復(fù)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集，2002.)。人類的褪黑素水平通常在凌晨2點(diǎn)到5點(diǎn)分泌達(dá)到高峰，正常年輕人在白天的血清褪黑素水平約為10pg/mL，到夜間可達(dá)到60pg/mL以上(Brzezinski,A.，Melatonininhumans.NEnglJMedj1997.336(3):p.186-195.)。而當(dāng)褪黑素分泌與晝夜循環(huán)不同步時(shí)，則可能發(fā)生睡眠失常(Skocbat,T.，1.HaimovjandP.LaviejMelatonin-thekeytothegateofsleep.Annalsofmedicine,1998.30(1):p.109-114.)。人在嬰幼兒期(I~3歲)夜間褪黑素水平最高，從兒童到青少年期平均褪黑素水平下降10%，爾后維持在這水平(陳志偉，許惠玉，金香蘭.褪黑素的抗衰老作用及其應(yīng)用前景.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2001.22(2):P.232-233.)。至50歲以后，隨年齡繼續(xù)增加，褪黑素分泌減少，可能是導(dǎo)致老年人睡眠失常的部分原因(ArendtJ,DeaconS.Treatmentofcircadianrhythmdisorders—melatonin.ChronobiolInt1997;14:185-204.)。[0006]因此，補(bǔ)充褪黑素，則可以彌補(bǔ)體內(nèi)褪黑素的分泌減少或分泌異常，改善睡眠問(wèn)題。[0007]褪黑素作為食品補(bǔ)充劑，在美國(guó)被廣泛用于改善睡眠質(zhì)量的歷史已經(jīng)達(dá)30年以上。根據(jù)SummaryofProductCharacteristics-EU(Circadin2mgprolonged-releasetablets)的總結(jié)，褪黑素的藥理學(xué)劑量范圍為2mg-2500mg,高劑量情況下迄今也未報(bào)告毒性，臨床研究結(jié)果表明，當(dāng)每日給藥劑量為5mg,持續(xù)給藥12個(gè)月，不會(huì)產(chǎn)生顯著的副作用，當(dāng)每日給藥劑量達(dá)到300mg時(shí)，也不會(huì)產(chǎn)生顯著的副作用。當(dāng)服用過(guò)量時(shí)，會(huì)產(chǎn)生嗜睡。褪黑素組分會(huì)在12小時(shí)內(nèi)從體內(nèi)自動(dòng)清除，不需要其他的治療措施。迄今國(guó)內(nèi)也已批準(zhǔn)了54個(gè)國(guó)產(chǎn)褪黑素保健品和21個(gè)進(jìn)口褪黑素保健品。褪黑素促進(jìn)睡眠的作用經(jīng)過(guò)國(guó)際各類醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)千百次的驗(yàn)證，毋庸置疑(吳彬.解決失眠，在于正確選擇褪黑素.用藥指南，2010年第10期)。此外，長(zhǎng)期安全性研究結(jié)果表明長(zhǎng)期使用和停止使用時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生安全性問(wèn)題(EfficacyandSafetyofCircadin?intheTreatmentofPrimaryInsomnia)。綜上所述，褪黑素是一種機(jī)體內(nèi)源調(diào)節(jié)睡眠的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，由于褪黑素半衰期短，能快速起效和消除、外源補(bǔ)充不同制劑類型的褪黑素產(chǎn)品，能相應(yīng)有效地改善睡眠質(zhì)量，而且無(wú)顯著次晨殘留或副作用，不存在不良耐受、濫用、依賴性、停藥反應(yīng)和反彈情況，是一種安全有效天然的助睡眠產(chǎn)品。[0008]市場(chǎng)上的褪黑素制劑分別有普通制劑和緩釋制劑兩類，普通制劑血漿半衰期為20-30分鐘，起效迅速但作用時(shí)間短，個(gè)體差異大(SrinivasanV,Pand1-PerumalSR,TrahktI,etal.Melatoninandmelatonergicdrugsonsleep:possiblemechanismsofaction[J].1ntJNeurosci，2009，119(6):821-826.)。褪黑素長(zhǎng)效緩釋片(Circadin)是由Neurim制藥公司開發(fā)的天然褪黑激素的長(zhǎng)效緩釋片劑,每片2mg,在體內(nèi)8~10h內(nèi)逐步釋放，經(jīng)口服0.75h后血藥濃度達(dá)峰值(WadeAG,FordI,CrawfordG,etal.Nightlytreatmentofprimaryinsomniawithprolongedreleasemelatoninfor6months:arandomizedplacebocontrolledtrialonageandendogenousmelatoninaspredictorsofefficacyandsafety[j].BMCMed,2010,8:51.；ffadeAG,CrawfordG,FordI,etal.Prolongedreleasemelatonininthetreatmentofprimaryinsomnia:evaluationoftheagecut-offforshortandlong-termresponse[J].CurrMedResOpin，2011，27(I):87-98.)，作用時(shí)間長(zhǎng)但起效慢。[0009]Arendt等(Neurosc1.Lett.45:317-325，1984;CIBAFound.Symp.117:226-283，1986)發(fā)現(xiàn)，初始給予高劑量褪黑素能夠增加受試人群的疲倦感和誘導(dǎo)入眠。J.E.Janetal.,JPinealRes.29:34-39(2000)中，對(duì)兒童使用控釋褪黑素制劑的有效劑量水平進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，速釋褪黑素對(duì)延遲性失眠比控釋褪黑素制劑有效，但控釋褪黑素制劑的維持睡眠效果優(yōu)于速釋制劑。Hughes,R.J.Sleep1998，21:52-68中，對(duì)患有睡眠維持性失眠的老年患者，在睡覺(jué)前30分鐘給予褪黑激素的頓釋制劑和控釋制劑(0.5mg和5mg),另外還在半夜間給藥0.5mg褪黑激素的速釋制劑,用多功能睡眠記錄儀觀察，發(fā)現(xiàn)這兩種褪黑激素制劑均縮短了睡眠潛伏期，但并不改變進(jìn)入睡眠后的清醒時(shí)間(睡眠維持性失眠的一個(gè)重要參數(shù))或總睡眠時(shí)間。[0010]美國(guó)專利US20040097577A1中公開了一種用于治療注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)的組合物，該組合物含有至少一種選自褪黑素、褪黑素類似物、褪黑素鹽或褪黑素類似物鹽中組分，該組合物為控釋制劑，初始頓釋部分劑量后緩慢釋放。[0011]中國(guó)專利02815832.6公開了一種治療原發(fā)性失眠的方法，該方法涉及一種治療和改善原發(fā)性失眠患者睡眠恢復(fù)質(zhì)量的藥物，其含有0.0025-50mg有效量的至少一種選自褪黑激素、其他褪黑激素能試劑、褪黑激素激動(dòng)劑和褪黑激素拮抗劑的化合物，和任選的一種或多種選自抗焦慮劑、抗抑郁劑、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、抗高血壓藥、鎮(zhèn)痛藥、多巴胺能激動(dòng)劑、抗精神病藥、抗焦慮藥、減食欲劑和抗炎藥的化合物，其為在預(yù)先選擇的時(shí)間段緩慢在體內(nèi)釋放褪黑激素的緩釋形式，該方法可以改善原發(fā)性失眠患者睡眠恢復(fù)質(zhì)量改善入眠、縮短睡眠潛伏期，并且提高白天警惕性。[0012]美國(guó)專利5498423公開了一種，該專利公開了一種采用不同粒徑的褪黑素或至少兩種不同溶解速度的包衣材料或包不同厚度的包衣的方法制成單位制劑含褪黑素為Ing-Smg的在體內(nèi)釋放如附圖1所述的控釋制劑。然而控釋制劑有不同的釋放行為、劑型、處方、工藝，該專利并未給出具體地實(shí)施方案，也即該專利并未給出體內(nèi)釋放行為如附圖1所述的控釋制劑的具體實(shí)施方法。[0013]PCT專利W095/03043公開了一種治療晝夜節(jié)律混亂及睡眠混亂的方法。該方法涉及一種包含褪黑素的緩釋制劑，褪黑素的釋放模擬體內(nèi)褪黑素隨晝夜變化的分泌，該緩釋制劑由含有不低于Img褪黑素的糖丸和5-25%乙基纖維素包衣增重的丸子組成。[0014]PCT專利W02012/013595A1公開了一種包含褪黑素的三相控釋片及其制備方法，最里層為含有褪黑素的緩釋片芯，中間層為不含褪黑素的包衣層，外層為含有褪黑素的頓釋包衣層，該制劑緩釋片芯含褪黑素2-3mg，頓釋層含褪黑素為0.5-3mg，該制劑在10分鐘內(nèi)釋放25-40%(第一相)，10分鐘至30分鐘不釋放(第二相)，30分鐘至6小時(shí)逐步釋放至總量的90%以上，該發(fā)明描述可以治療睡眠障礙、增加睡眠總時(shí)間、降低睡眠潛伏期、睡著后的覺(jué)醒及覺(jué)醒次數(shù)。[0015]美國(guó)專利4665086`和4600723公開了一種采用褪黑素來(lái)減輕晝夜節(jié)律紊亂的影響的方法，這些專利披露，在睡前服用1-10mg的褪黑素，深夜早醒時(shí)再次服用，實(shí)驗(yàn)表明可減輕包括旅行者在內(nèi)的晝夜節(jié)律紊亂患者的癥狀，雖然也在夜間醒來(lái)一次或兩次，但在再次服用后15分鐘內(nèi)又入睡，且可以在早晨自然醒同時(shí)感覺(jué)處于最佳狀態(tài)、可以從事繁重的工作。[0016]薰衣草提取物具有鎮(zhèn)靜催眠作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明薰衣草的作用與安定相似，具有鎮(zhèn)靜作用，臨床使用針刺加薰衣草香薰療法治療失眠，總有效率為90.6%，薰衣草提取的揮發(fā)油用于改善老年人睡眠(徐潔華，薰衣草揮發(fā)性有機(jī)物及其藥理功效研究進(jìn)展，時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥2010年第21卷第4期，P979-983)。纈草制劑已成為目前歐美市場(chǎng)上最暢銷的天然植物制劑之一，多用作鎮(zhèn)靜劑，歐美國(guó)家用纈草及其提取物來(lái)治療輕中度失眠十分普遍。纈草常和香蜂花、五味子、酸棗仁以及其他具有鎮(zhèn)靜安神作用的中藥配合應(yīng)用。纈草常和蛇麻花制成復(fù)方制劑，口服2片即能減少咖啡因引起的覺(jué)醒(黃寶康，纈草屬植物的鎮(zhèn)靜催眠作用及機(jī)制，藥學(xué)實(shí)踐雜志2007年第25卷第3期，P134-142)。西番蓮自古以來(lái)就用于治療焦慮和失眠(DhawanK.粉色西番蓮提取物的抗焦慮作用Ethnopharmacol.-2001，78(2/3).-165~170)。夜交藤具有“安五臟、和心志、令人歡樂(lè)無(wú)憂”的作用，可起調(diào)和陰陽(yáng)而促進(jìn)入睡，夜交藤的提取物有鎮(zhèn)靜催眠作用(孫洲亮，夜交藤.不同提取物對(duì)抗焦慮作用的比較，中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志2008年第28卷第2期，P164-165)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:貫葉連翹提取物能明顯延長(zhǎng)小鼠的睡眠時(shí)間，延長(zhǎng)幅度在2-3倍之間，作用強(qiáng)度弱于地西泮(杜海燕，貫葉連翹醇提取物的鎮(zhèn)靜作用，國(guó)外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中醫(yī)分冊(cè)1998年第20卷第4期，P46)。合歡花味甘、性平，歸心、肝經(jīng)，功能為理氣解郁、養(yǎng)心安神、活絡(luò)止痛(嵇揚(yáng)，合歡花正丁醇提取物對(duì)小鼠睡眠時(shí)間的影響及其急性毒性實(shí)驗(yàn)，中華中醫(yī)藥學(xué)刊2007年2月第25卷第2期，P242-244)。白芍具有安神功效，白芍提取物對(duì)戊巴比妥鈉有協(xié)同作用(張雄飛，白芍提取物對(duì)小鼠改善睡眠的影響，當(dāng)代醫(yī)學(xué)2008年6月總第142期，P33-34)。[0017]中國(guó)專利200510108929.7公開了一種改善睡眠的藥學(xué)組合物，作為一般用藥品使用，具有優(yōu)良的安全性，可以讓更多患者利用抗組胺藥的催眠作用，通過(guò)睡前一天一次服用可以減輕所謂“難以入睡”、“無(wú)法沉睡”等許多現(xiàn)代人所抱有的暫時(shí)性失眠癥狀，確保舒適的睡眠。一種改善睡眠的藥學(xué)組合物，其特征為，調(diào)配抗組胺藥與(a)選自由釣藤鉤(UncariaeUncisCumRamulus)、啤酒花(Humuluslupulus)、人參(GinsengRadix)、燕麥(Avenasativa)、西洋懈寄生(viscumalbum)、甘草(GlycyrrhizaeRadix)、獲茶(Poria)、川彎(CnidiiRhizoma)、知母(AnemarrhenaeRhizoma)、天南星(ArisaematisTuber)、牡丹皮(MoutanCortex)、翻白草(PotentillaanserineL)、春黃菊(camomile)、卡瓦胡椒(Pipermethysticum)、以及菩提樹(Tiliaspp.)等組成群中I種或2種以上的生藥；(b)香味成分；(C)選自由維生素類及/或礦物質(zhì)組成群中之化合物；以及(d)選自褪黑激素(melatonin)化合物組成群中任一種成分而成。[0018]中國(guó)專利200510093406公開了一種用于治療失眠、調(diào)整睡眠節(jié)律、減少時(shí)差反應(yīng)的保健品，其特征是由褪黑素及5-羥色氨酸組成?？蛇_(dá)到目前各種治療失眠藥物的療效，不影響正常睡眠結(jié)構(gòu)，起效快，很少宿醉效應(yīng)，無(wú)戒斷反應(yīng)，使用方便、安全，可達(dá)到治療失目民，調(diào)整睡眠結(jié)構(gòu)，減少時(shí)差反應(yīng)的目的。[0019]中國(guó)專利201210159673公開了一種含有蜜環(huán)菌與香蜂草、薰衣草、菊花、茉莉花其中一種或幾種組合的組合物，該發(fā)明涉及營(yíng)養(yǎng)食品及藥品，特別是涉及一種在緩解緊張性頭痛的同時(shí)又能清腦安神、調(diào)節(jié)神經(jīng)、有助于改善睡眠且無(wú)副作用的組合物，所述組合物包括2-98重量份的蜜環(huán)菌與2-98重量份的香蜂草、薰衣草、菊花、茉莉花其中的一種或幾種。[0020]中國(guó)專利201210226399.6公開了一種利于睡眠的保健品。以解決睡眠失調(diào)問(wèn)題。采用的技術(shù)方案是:由以下原料藥按重量份配比制成:纈草100份、圣約翰草70-90份、西番蓮10-30份、沙棘10-30份、牡蠣30-50份、夜交藤5_15份、決明子5_15份、酸棗仁5_15份、茯苓5-15份。本發(fā)明通過(guò)9味中藥的協(xié)同作用，提高腦供血量，提高大腦皮層調(diào)節(jié)功能，進(jìn)而達(dá)到鎮(zhèn)靜催眠，寧心安神的作用。對(duì)于長(zhǎng)期失眠人群具有顯著幫助睡眠的作用，對(duì)于提高睡眠質(zhì)量具有顯著療效。[0021]中國(guó)專利201210159673公開了一種含有蜜環(huán)菌與香蜂草、薰衣草、菊花、茉莉花其中一種或幾種組合的組合物，該發(fā)明涉及營(yíng)養(yǎng)食品及藥品，特別是涉及一種在緩解緊張性頭痛的同時(shí)又能清腦安神、調(diào)節(jié)神經(jīng)、有助于改善睡眠且無(wú)副作用的組合物，所述組合物包括2-98重量份的蜜環(huán)菌與2-98重量份的香蜂草、薰衣草、菊花、茉莉花其中的一種或幾種。[0022]中國(guó)專利201210024763.0公開了了一種治療失眠的藥，該藥由絞股藍(lán)、合歡皮、夜交藤、柏子仁、百合五味中草藥混合制成，各味中草藥所占的重量份為:絞股藍(lán)15~20份、合歡皮23~28份、夜交藤23~28份、柏子仁16~20份、百合14~18份，該專利披露在服用該發(fā)明的藥治療有關(guān)失眠等癥時(shí)，除某些個(gè)體差異的原因，該發(fā)明在緩解和恢復(fù)的時(shí)間有所增加外，該發(fā)明治療有關(guān)失眠病癥的總有效率達(dá)到92~96%，不僅具有治療失眠效果較好的優(yōu)點(diǎn)，而且還具有無(wú)依賴性、能有效緩解便秘癥狀、無(wú)異味、無(wú)毒副作用等優(yōu)點(diǎn)。[0023]中國(guó)專利200610136397公開了一種治療失眠癥或不眠癥的組合物，該發(fā)明的組合物包含白芍根提取物并且特別的包含芍藥苷，其單獨(dú)或與棗提取物，遠(yuǎn)志提取物和西番蓮中的至少一種組合，該專利披露組合物與GABA受體結(jié)合并且協(xié)同起作用通過(guò)減少睡眠中的覺(jué)醒和增加睡眠的持續(xù)時(shí)間來(lái)縮短入睡需要的時(shí)間和提高睡眠質(zhì)量。[0024]香芹提取物中含有揮發(fā)油化合物、不飽和脂肪酸、類黃酮物質(zhì)、葉綠素、丁基苯酞類、氨基酸、香豆素衍生物等多種物質(zhì)，其中的類黃銅物質(zhì)、丁基苯酞類物質(zhì)具有鎮(zhèn)靜等藥理作用(周輝，芹菜化學(xué)成分及藥理活性研究進(jìn)展氨基酸和生物資源2006，28(1):6-9)。香芹中含有的丁基苯酞活性成分，能作用于大腦的邊緣系統(tǒng)和間腦，從而起到鎮(zhèn)靜、安定、催眠的作用，另外，香芹中含有的芹菜素、揮發(fā)油等成分能夠?qū)古d奮，糾正植物神經(jīng)功能紊亂，有效消除焦慮、煩躁的情緒(2012-01-0413:48:05鳳凰中醫(yī))。香芹提取物通過(guò)降低花生四烯酸含量，有提高腦血管內(nèi)皮NO和PGI2的水平，抑制谷氨酸釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等作用。褪黑素是神經(jīng)內(nèi)分泌激素，是晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)劑。將香芹提取物與褪黑素能類藥物組合，可以從糾正神經(jīng)功能紊亂和調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律兩種互補(bǔ)機(jī)理協(xié)同地治療和改善睡眠問(wèn)題。[0025]申請(qǐng)人:經(jīng)長(zhǎng)期研究，出人意料地發(fā)現(xiàn)采用褪黑素、褪黑素類似物和對(duì)應(yīng)的鹽、褪黑素受體激動(dòng)劑、5-羥基色胺2C(5HT2C)受體拮抗劑、5-HTP等褪黑素能類藥物中的至少一種和香芹提取物、香蜂草提取物、夜交藤提取物、洋甘菊提取物、西番蓮提取物、白芍提取物、刺五加提取物、遠(yuǎn)志提取物、貫葉連翹`取物、合歡花提取物、百合提取物、夏枯草提取物等提取物中的至少一種的組合物制備成的藥物比單純地使用褪黑素能類藥物或單純使用草本及提取物有更好的安眠作用。[0026]【
發(fā)明內(nèi)容】[0027]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)現(xiàn)狀，提供一種抗失眠組合物及利用該組合物制備的多相脈沖頓釋制劑及其制備方法及其應(yīng)用，這種抗失眠組合物的抗失眠功效優(yōu)于單純使用褪黑素能類的藥物或單純使用草本及提取物，利用該組合物制備的多相脈沖頓釋制劑可以用于治療和改善難以入眠并具有維持睡眠的功效，抗失眠組合物和多相脈沖頓釋制劑可以廣泛地應(yīng)用在治療和改善人或哺乳動(dòng)物的難以入眠同時(shí)治療和改善人或哺乳動(dòng)物的睡眠不深或多夢(mèng)或早醒或醒后不易再睡的藥物或保健食品或食品中。[0028]本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案為:一種抗失眠組合物，其中:由組分A和組分B組成，組分A為褪黑素、褪黑素類似物和對(duì)應(yīng)的鹽、褪黑素受體激動(dòng)劑、5-羥基色胺2C、受體拮抗劑、5-HTP中的一種或幾種，組分B為香芹提取物、香蜂草提取物、夜交藤提取物、洋甘菊提取物、西番蓮提取物、白芍提取物、刺五加提取物、遠(yuǎn)志提取物、貫葉連翹提取物、合歡花提取物、百合提取物、夏枯草提取物中的一種或幾種。[0029]一種抗失眠的組合物還可以含有維生素B3、維生素B5、維生素B6、維生素B9、維生素B12、纖維醇、鈣、鎂、色氨酸中的一種或幾種組合。[0030]為優(yōu)化上述技術(shù)方案，采取的措施還包括:組分A為褪黑素、雷美爾通、阿戈美拉汀、特斯美爾通、5-HTP中的一種或幾種，組分B為香芹提取物、香蜂草提取物、夜交藤提取物、洋甘菊提取物、西番蓮提取物、白芍提取物、刺五加提取物、遠(yuǎn)志提取物、貫葉連翹提取物、合歡花提取物、百合提取物、夏枯草提取物；組分A用量為0.1mg至50mg,組分B用量為5mg至100mg。[0031]組分A為褪黑素，組分B為香芹提取物。[0032]組分A中的褪黑素為褪黑素固體分散體，褪黑素固體分散體為褪黑素組分與分散體聚合物共同熱熔擠出形成，分散體聚合物為聚丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、羥丙基纖維素、共聚維酮S630、聚乙二醇中的一種或幾種。[0033]一種使用抗失眠組合物的多相脈沖頓釋制劑，包括有抗失眠組合物以及包覆有至少一層延遲釋放包衣材料的抗失眠組合物；使用時(shí)，抗失眠組合物以及包覆有至少一層延遲釋放包衣材料的抗失眠組合物均在設(shè)計(jì)的時(shí)間點(diǎn)迅速釋放。[0034]該多相脈沖頓釋制劑為多單元制劑，多單元制劑為微丸片或微丸膠囊或由微丸和其它組份組成的制劑形式；微丸片或微丸膠囊包括頓釋抗失眠組合物以及包覆有至少一層延遲釋放包衣材料的脈沖抗失眠組合物微丸；頓釋抗失眠組合物包括抗失眠組合物、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑，稀釋劑為微晶纖維素、聚乙二醇、乳糖、磷酸氫鈣、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種，粘合劑為聚維酮、羥丙甲基纖維素、淀粉、羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素中的一種或幾種，崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、低取代羥丙甲基纖維素中的一種或幾種，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸富馬酸鈉中的一種或幾種，所述助流劑為微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種；頓釋抗失眠組合物制備成微丸即為頓釋微丸；脈沖抗失眠組合物微丸包括抗失眠組合物、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、延遲釋放包衣材料、增塑劑，稀釋劑為微晶纖維素、聚乙二醇、乳糖、磷酸氫鈣、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種，粘合劑為聚維酮、羥丙甲基纖維素、淀粉、羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素中的一種或幾種，崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、低取代羥丙甲基纖維素中的一種或幾種，延遲釋放包衣材料為蜂蠟、巴西棕櫚蠟、羥丙甲基纖維素、羥丙纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、蟲膠、尤特奇L、乙烯-醋酸乙烯、卡波姆中的一種或幾種，增塑劑為檸檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一種或幾種；頓釋微丸包覆一層延遲釋放包衣材料即為第二相脈沖頓釋微丸，頓釋微丸包覆一層較第二相脈沖頓釋微丸包衣材料延遲釋放效果更佳的延遲釋放包衣材料或包覆兩層延遲釋放包衣材料即為第三相脈沖頓釋微丸；該多相脈沖頓釋制劑為二相脈沖頓釋制劑或三相脈沖頓釋制劑，二相脈沖頓釋制劑由頓釋抗失眠組合物和第二相脈沖頓釋微丸組成；三相脈沖頓釋制劑由頓釋抗失眠組合物、第二相脈沖頓釋微丸和第三相脈沖頓釋微丸組成。[0035]頓釋微丸和脈沖抗失眠組合物微丸占微丸片的重量比為20%_60%，頓釋微丸和脈沖抗失眠組合物微丸粒徑為0.2mm至2.0mm。[0036]一種制備多相脈沖頓釋制劑的方法，其特征是包括以下步驟:步驟一、褪黑素組分與分散體聚合物熱熔擠出，粉碎，得到細(xì)粉；步驟二、將細(xì)粉和香芹提取物以及其他藥學(xué)上可接受的輔料混合，通過(guò)擠出滾圓制備頓釋微丸；步驟三、通過(guò)流化床在頓釋微丸外包覆一層或多層延遲釋放包衣材料，制成脈沖抗失眠組合物微丸；步驟四、將脈沖抗失眠組合物微丸與褪黑素、香芹提取物和其他藥學(xué)上可接受的輔料混合，壓制成片；或?qū)⒉襟E二得到的頓釋微丸與步驟三得到的脈沖抗失眠組合物微丸混合壓片；或步驟二得到的頓釋微丸與步驟三得到的脈沖抗失眠組合物微丸混合灌裝膠囊。[0037]抗失眠組合物的應(yīng)用，應(yīng)用于治療和改善人或哺乳動(dòng)物的難以入眠同時(shí)治療和改善人或哺乳動(dòng)物的睡眠不深或多夢(mèng)或早醒或醒后不易再睡的藥物或保健食品或食品中。[0038]步驟一中的細(xì)粉為褪黑素固體分散體，褪黑素固體分散體具體制備方法為:1)將褪黑素組分和分散體聚合物按重量比1:1至1:20混合均勻，也可以加入適量的增塑劑，增塑劑選自檸檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一種或多種混合；分散體聚合物選自聚丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、羥丙基纖維素、共聚維酮S630、聚乙二醇中的一種或幾種混合；2)設(shè)置熱熔擠出機(jī)工作參數(shù)，`平衡后，將混合物加入熱熔擠出機(jī)中，擠出溫度為130°C_190°C，擠出螺桿速度根據(jù)擠出溫度進(jìn)行適當(dāng)調(diào)節(jié)；3)擠出物室溫條件下冷卻，粉碎，過(guò)80目篩，即得褪黑素固體分散體。[0039]本發(fā)明組合物所述的褪黑素、褪黑素類似物和對(duì)應(yīng)的鹽、褪黑素受體激動(dòng)劑、5-羥基色胺2C(5HT2C)受體拮抗劑、5-HTP包括但不限于褪黑素、雷美爾通、阿戈美拉汀、特斯美爾通、5-HTP。雷美爾通、阿戈美拉汀以及特斯美爾通均屬于褪黑素受體激動(dòng)劑，該組合物含有至少一種選自褪黑素、褪黑素類似物和對(duì)應(yīng)的鹽、褪黑素受體激動(dòng)劑、5-羥基色胺2C(5HT2C)受體拮抗劑、5-HTP的組分和至少一種選自香芹提取物、香蜂草提取物、夜交藤提取物、洋甘菊提取物、西番蓮提取物、白芍提取物、刺五加提取物、遠(yuǎn)志提取物、貫葉連翹提取物、合歡花提取物、百合提取物、夏枯草提取物的組分，優(yōu)選褪黑素、雷美爾通、阿戈美拉汀、特斯美爾通、5-HTP中的至少一種組分和香芹提取物、香蜂草提取物、夜交藤提取物、洋甘菊提取物、西番蓮提取物、白芍提取物、刺五加提取物、遠(yuǎn)志提取物、貫葉連翹提取物、合歡花提取物、百合提取物、夏枯草提取物的至少一種組分，更優(yōu)選褪黑素、雷美爾通、阿戈美拉汀、特斯美爾通、5-HTP中的至少一種組分和香芹提取物，更優(yōu)選褪黑素和香芹提取物。[0040]組分B的提取可以采用合提法或分提法，合提法為將各原料粗粉混合后一起提取，分提法為將各原料粗粉分別提取再按需求混合。所述的提取物可采用乙醇提取或超臨界二氧化碳提取或其他提取方式，優(yōu)選采用乙醇提取或超臨界二氧化碳提取，采用乙醇提取時(shí)，可用乙醇滲漉或回流，得提取液，將其減壓回收溶劑至無(wú)醇味，過(guò)濾得濾液，將濾液上大孔吸附樹脂柱，用7-8倍柱體積70~90%乙醇洗脫，洗脫液減壓干燥即得；更優(yōu)選采用超臨界二氧化碳低溫提取法，選擇萃取溫度35-45°C和萃取壓力100-200bar作為提取條件，可以加入適量的第三組分(即夾帶劑)進(jìn)行提取，所述的第三組分包括但不限于乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯，優(yōu)選乙醇。[0041]組分B用量為5-100mg，其中，如果單獨(dú)使用香芹提取物，優(yōu)選10-30mg，如果單獨(dú)使用香蜂草提取物，優(yōu)選50-100mg,如果單獨(dú)使用西番蓮提取物,優(yōu)選20-80mg,如果單獨(dú)使用白芍提取物，優(yōu)選10-50mg,如果單獨(dú)使用遠(yuǎn)志提取物，優(yōu)選30-80mg,如果單獨(dú)使用貫葉連翹提取物，優(yōu)選5-15mg。[0042]該組合物制備的多相脈沖頓釋制劑，每相均在設(shè)計(jì)的時(shí)間點(diǎn)迅速釋放，釋放時(shí)間為5分鐘以內(nèi)，優(yōu)選制成二相脈沖頓釋制劑，更優(yōu)選制成三相脈沖頓釋制劑。當(dāng)制劑為二相脈沖頓釋制劑時(shí)，各單位劑量的40%-60%在5分鐘內(nèi)釋放，即第一相頓釋，迅速起到誘導(dǎo)睡眠、治療和改善難以入眠的問(wèn)題；單位劑量的60%-40%在服用后3-5小時(shí)頓釋，即第二相頓釋，起到治療和改善睡眠維持的效果。當(dāng)制劑為三相脈沖頓釋制劑時(shí)，各單位劑量的30%-50%在5分鐘內(nèi)釋放，即第一相頓釋，迅速起到誘導(dǎo)睡眠、治療和改善難以入眠的問(wèn)題；單位劑量的40%-30%在服用后2-3小時(shí)頓釋，即第二相頓釋，起到治療和改善睡眠維持的效果；單位劑量的30%-20%在服用后4-6小時(shí)頓釋，即第三相頓釋，起到治療和改善睡眠維持的效果。[0043]褪黑素在水溶液中的溶解度僅約100μg/ml，溶解速率慢，影響吸收速率，起效時(shí)間受到溶解速率限制。然而褪黑素的熔點(diǎn)僅為117°C，在熔融狀態(tài)下能保持至少20分鐘穩(wěn)定。本發(fā)明根據(jù)這一特性，采用熔融分散法，制備褪黑素分子水平分散的固體分散體，可顯著增加即溶速率。該組合物中褪黑素可以預(yù)先進(jìn)行熱熔擠出制成褪黑素固體分散體，使褪黑素在分子水平分散在聚合物體系中，見(jiàn)水即溶，提高頓釋部分的溶解吸收速率。其中褪黑素組分和聚合物的重量比為1:1-1:20，優(yōu)選重量比為1:1-1:10。所述的多相脈沖頓釋制劑可以制成片劑、膠囊、混懸液或其他適宜的口服劑型，優(yōu)選制成片劑和膠囊，更優(yōu)選制成片劑和膠囊的多單元制劑，更優(yōu)選制成微丸片和微丸膠囊。[0044]所述的片劑為微丸片時(shí)；所述的微丸占微丸片的重量比為20%-60%，優(yōu)選30%-50%；所述的微丸粒徑為0.2mm-2.0mm,優(yōu)選微丸粒徑為0.3mm-1.0mm,更優(yōu)選微丸粒徑為0.4mm-0.8mm；所述的微丸的制備方法可以采用擠出滾圓法制備或采用空白丸芯上藥法制備:所述的擠出滾圓法制備微丸包括以下步驟:I)組分A和組分B與稀釋劑、粘合劑、崩解劑混合均勻，加適量水制備軟材；或?qū)⑼屎谒毓腆w分散體和組分B與稀釋劑、粘合劑、崩解劑混合均勻，加適量水制備軟材。[0045]2)使用0.4毫米擠出孔板的擠出滾圓制丸機(jī)將軟材擠出滾圓制備微丸，并將微丸經(jīng)干燥、過(guò)篩后收集35-60目微丸，即得頓釋微丸。[0046]3)使用流化床將頓釋微丸包覆一層延遲釋放的包衣材料，即得可用于二相脈沖頓釋制劑的第二相脈沖頓釋微丸。[0047]4)使用流化床將第二相脈沖釋放微丸包覆一層延遲釋放的包衣材料或使用流化床將頓釋微丸包覆一層相對(duì)第二相脈沖頓釋微丸更厚的延遲釋放包衣材料或使用流化床將頓釋微丸包覆一層相對(duì)第二相脈沖頓釋微丸所用包衣材料延遲釋放效果更強(qiáng)的材料，即得可用于三相脈沖頓釋制劑的第三相脈沖頓釋微丸。[0048]所述的空白丸芯上藥法制備微丸包括以下步驟:I)將至少一種選自褪黑素、褪黑素類似物和對(duì)應(yīng)的鹽、褪黑素受體激動(dòng)劑、5-羥基色胺2C(5HT2C)受體拮抗劑、5-HTP的組分和至少一種選自香芹提取物、香蜂草提取物、夜交藤提取物、洋甘菊提取物、西番蓮提取物、白芍提取物、刺五加提取物、遠(yuǎn)志提取物、貫葉連翹提取物、合歡花提取物、百合提取物、夏枯草提取物的組分配制成粘合劑的混懸液，采用流化床將混懸液包在空白丸芯上，干燥即得頓釋微丸。[0049]2)使用流化床將頓釋微丸包覆一層延遲釋放的包衣材料，即得可用于二相脈沖頓釋制劑的第二相脈沖頓釋微丸。[0050]3)使用流化床將第二相脈沖釋放微丸包覆一層延遲釋放的包衣材料或使用流化床將頓釋微丸包覆一層相對(duì)第二相脈沖頓釋微丸更厚的延遲釋放包衣材料或使用流化床將頓釋微丸包覆一層相對(duì)第二相脈沖頓釋微丸所用包衣材料延遲釋放效果更強(qiáng)的材料，即得可用于三相脈沖頓釋制劑的第三相脈沖頓釋微丸。[0051]二相脈沖頓釋的微丸片，制備方法可以為:將上述的第二相脈沖頓釋微丸和褪黑素固體分散體和組分B、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑混合壓制成片；或?qū)⑸鲜龅牡诙嗝}沖頓釋微丸和頓釋微丸，稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑混合壓制成片。[0052]三相脈沖頓釋的微丸片，制備方法可以為:將上述的第三相脈沖頓釋微丸和第二相脈沖頓釋微丸和褪黑素固體分散體和組分B、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑混合壓制成片；或?qū)⑸鲜龅牡谌嗝}沖頓釋微丸和第二相脈沖頓釋微丸和頓釋微丸，稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑混合壓制成片。[0053]所述的膠囊為微丸膠囊時(shí)；所述的微丸的制備方法可以采用擠出滾圓法制備或采用空白丸芯上藥法制備:所述的擠出滾圓法制備微丸包括以下步驟:I)組分A和組分B與稀釋劑、粘合劑、崩解劑混合均勻，加適量水制備軟材；或?qū)⑼屎谒毓腆w分散體和組分B與稀釋劑、粘合劑、崩解劑混合均勻，加適量水制備軟材。[0054]2)使用擠出滾圓制丸機(jī)將軟材擠出滾圓制備微丸，并將微丸經(jīng)干燥、過(guò)篩后收集35-60目微丸，即得頓釋微丸。[0055]3)使用流化床將頓釋微丸包覆一層延遲釋放的包衣材料，即得可用于二相脈沖頓釋制劑的第二相脈沖頓釋微丸。[0056]4)使用流化床將二相脈沖釋放微丸包覆一層延遲釋放的包衣材料或使用流化床將頓釋微丸包覆一層相對(duì)第二相脈沖頓釋微丸更厚的延遲釋放包衣材料或使用流化床將頓釋微丸包覆一層相對(duì)第二相脈沖頓釋微丸所用包衣材料延遲釋放效果更強(qiáng)的材料，即得可用于三相脈沖頓釋制劑的第三相脈沖頓釋微丸。[0057]空白丸芯上藥法制備微丸包括以下步驟:I)組分A和組分B配制成粘合劑的混懸液，采用流化床將混懸液包在空白丸芯上，干燥即得頓釋微丸。[0058]2)使用流化床將頓釋微丸包覆一層延遲釋放的包衣材料，即得可用于二相脈沖頓釋制劑的第二相脈沖頓釋微丸。[0059]3)使用流化床將二相脈沖釋放微丸包上一層延遲釋放的包衣材料或使用流化床將頓釋微丸包覆一層相對(duì)第二相脈沖頓釋微丸更厚的延遲釋放包衣材料或使用流化床將頓釋微丸包覆一層相對(duì)第二相脈沖頓釋微丸所用包衣材料延遲釋放效果更強(qiáng)的材料，即得可用于三相脈沖頓釋制劑的第三相脈沖頓釋微丸。[0060]二相脈沖頓釋微丸膠囊的制備方法可以為:將上述的第二相脈沖頓釋微丸和褪黑素固體分散體和組分B、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑混合灌裝膠囊；或?qū)⑸鲜龅牡诙嗝}沖頓釋微丸和頓釋微丸混合灌裝膠囊。[0061]三相脈沖頓釋微丸膠囊的制備方法可以為:將上述的第三相脈沖頓釋微丸和第二相脈沖頓釋微丸和褪黑素固體分散體和組分B、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑混合灌裝膠囊；或?qū)⑸鲜龅牡谌嗝}沖頓釋微丸和第二相脈沖頓釋微丸和頓釋微丸混合灌裝膠囊。[0062]使用在微丸膠囊中的各類微丸粒徑為0.2mm-2.0mm,優(yōu)選微丸粒徑為0.4mm-1.5mm,更優(yōu)選微丸粒徑為0.6mm-1.0mm,該種組合物應(yīng)用于治療和改善人或哺乳動(dòng)物的入眠困難同時(shí)治療和改善睡眠維持的藥物或保健食品或食品中的用途，該組合物可以制備成多相脈沖頓釋制劑，根據(jù)睡眠時(shí)間，一般制備成兩相脈沖頓釋制劑或者三相脈沖頓釋制劑。多相脈沖頓釋制劑因其中一部分有效成分在服用后迅速釋放，迅速起到誘導(dǎo)睡眠、解決了難以入眠的問(wèn)題；其中一部分有效成分包覆有延遲釋放外衣，服用后可以在設(shè)計(jì)時(shí)間點(diǎn)迅速釋放，使得藥效在最易受干擾而醒來(lái)的時(shí)間段強(qiáng)效發(fā)揮，改善或解決睡眠不深或多夢(mèng)或早醒或醒后不易再睡的問(wèn)題。[0063]本發(fā)明的組合物可以和其它頓釋或緩釋或控釋的抗抑郁活性組分、安眠組分、鎮(zhèn)靜組分、增效組分的一種或多種復(fù)方組合使用。[0064]【專利附圖】【附圖說(shuō)明】`[0065]圖1是美國(guó)專利5498423披露的控釋制劑在體內(nèi)的褪黑素水平圖；圖2褪黑素?zé)崛蹟D出形成固體分散體前后的溶解釋放曲線；圖3褪黑素普通片、褪黑素緩釋片和本發(fā)明實(shí)施例1的兩相脈沖褪黑素微丸片的體外釋放曲線圖4比格犬體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線。[0066]【具體實(shí)施方式】[0067]以下為本發(fā)明實(shí)施例作進(jìn)一步詳細(xì)描述。[0068]以下為實(shí)施例中會(huì)應(yīng)用到的各種組合物的制備方法:1、褪黑素?zé)崛蹟D出制備固體分散體的方法一:稱取褪黑素200g、HPCELF400g，混合均勻，設(shè)置擠出溫度為150°C，預(yù)熱平衡后，加入混粉，以60rpm螺桿速度擠出成條狀物，室溫放置3小時(shí)，粉碎，過(guò)80目篩即得褪黑素與HPC的固體分散體。[0069]2、褪黑素?zé)崛蹟D出制備固體分散體的方法二:稱取褪黑素200g、EudragitEPO500g，混合均勻，設(shè)置擠出溫度為125°C，預(yù)熱15min，加入混粉，以70rpm螺桿速度擠出成條狀物，室溫放置3小時(shí)，粉碎，過(guò)80目篩即得褪黑素與EudragitEPO的固體分散體。[0070]3、提取香芹提取物的方法:取香芹500g,粉碎過(guò)20目篩，置于超臨界二氧化碳萃取儀中，萃取溶劑為體積比為95:5的二氧化碳和乙醇，選擇萃取溫度40°C和萃取壓力180bar作為提取條件，萃取即得香芹提取物。[0071]4、提取貫葉連翹提取物的方法:取貫葉連翹全草100g，粉碎過(guò)20目篩，加乙醇500ml浸泡24小時(shí)，采用減壓回流提取I小時(shí)，過(guò)濾得提取液，將提取液減壓回收溶劑至無(wú)醇味，過(guò)濾得濾液，將濾液上大孔吸附樹脂柱，用7-8倍柱體積90%乙醇洗脫，洗脫液減壓干燥即得。[0072]5、褪黑素與香芹提取物的頓釋微丸的制備方法:取按1、褪黑素?zé)崛蹟D出制備固體分散體的方法一制備的固體分散體300g、按3、提取香芹提取物的方法制備的香芹提取物100g、微晶纖維素400g、HPMCE520g、交聯(lián)聚維酮30g，混合均勻，加適量水制成軟材，使用0.4毫米擠出孔板的擠出滾圓制丸機(jī)將軟材擠出滾圓制備微丸，將微丸干燥、過(guò)篩收集35-60目微丸，即得褪黑素與香芹提取物的頓釋微丸。[0073]6、褪黑素與貫葉連翹提取物的頓釋微丸制備方法:取HPMCE560g，溶于1940g水中，將褪黑素100g、按4、提取貫葉連翹提取物的方法提取的貫葉連翹提取200g加入HPMC溶液中，攪拌分散均勻得混懸液，采用流化床以底噴方式將混懸液包在500g蔗糖空白糖丸上，干燥即得褪黑素與貫葉連翹提取物的頓釋微丸。[0074]7、阿戈美拉汀與香芹提取物的頓釋微丸制備方法:取阿戈美拉汀200g、泊洛沙姆188300g,混合均勻，設(shè)置擠出溫度為120°C，預(yù)熱20min，加入混粉，以SOrpm螺桿速度擠出成條狀物，室溫放置2小時(shí)，粉碎，過(guò)80目篩即得阿戈美拉汀與泊洛沙姆的固體分散體。[0075]取上述固體分散體250g、按3、提取香芹提取物的方法制備的香芹提取物100g、微晶纖維素200g、聚維酮K3010g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g，混合均勻。[0076]加適量水制成軟材，使用0.5毫米擠出孔板的擠出滾圓制丸機(jī)將軟材擠出滾圓制備微丸，將微丸干燥、過(guò)篩收集30-50目微丸，即得阿戈美拉汀與香芹提取物的頓釋微丸。[0077]8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法:取按5、褪黑素與香芹提取物的頓釋微丸的制備方法制備的頓釋微丸500g，以EC和檸檬酸三乙酯重量比42:1溶解于適量水中，采用流化床包衣，包衣增重至50%，干燥，再以EudragitaL30D-55及適宜的增塑劑、抗粘劑采用流化床包一層腸溶衣，包衣增重10%，干燥即得可用于二相脈沖頓釋制劑的第二相脈沖頓釋微丸。[0078]9、三相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法:取按6、褪黑素與貫葉連翹提取物的頓釋微丸制備方法制備的頓釋微丸500g，以巴西棕櫚蠟和蜂蠟和十二烷基硫酸鈉重量比為1:4:0.1為包衣材料，采用流化床包衣，包衣增重至45%，干燥，再采用流化床包上一層5%增重的殼聚糖，干燥即得可用于三相脈沖頓釋制劑的第三相脈沖頓釋微丸。[0079]10、二相脈沖的微丸片制備方法:取按8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備的第二相脈沖頓釋微丸70.5g、按2、褪黑素?zé)崛蹟D出制備固體分散體的方法二制備的褪黑素與EudragitEPO的固體分散體17.5g、微晶纖維素100g、聚乙二醇40g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g、微粉硅膠1.2g、硬脂酸富馬酸鈉1.2g，混合均勻，壓制成1000片微丸片。[0080]11、二相脈沖的微丸片的制備方法:取按7、阿戈美拉汀與香芹提取物的頓釋微丸制備方法制備的頓釋微丸58.1g,按8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備的第二相脈沖頓釋微丸70.4g、微晶纖維素177.5g、交聯(lián)聚維酮10g、微粉硅膠2g、硬脂酸鎂2g，混合均勻，壓制成1000片微丸片。[0081]12、二相脈沖膠囊的制備方法:取按5、褪黑素與香芹提取物的頓釋微丸的制備方法制備的頓釋微丸42.4g、按8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備制備的第二相脈沖頓釋微丸42.3g，混合均勻，灌裝成1000粒膠囊。[0082]13、三相脈沖微丸片的制備方法:取按1、褪黑素?zé)崛蹟D出制備固體分散體的方法一制備的褪黑素與HPC的固體分散體15g、按8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備的第二相脈沖頓釋微丸42.3g、按9、三相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備的第三相脈沖頓釋微丸26.3g、微晶纖維素155.5g、乳糖80g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉17g、微粉硅膠2g、硬脂酸富馬酸鈉2g，混合均勻，壓制成1000片。[0083]14、三相脈沖微丸片的制備方法:取按5、褪黑素與香芹提取物的頓釋微丸的制備方法制備的頓釋微丸33.9g、按8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備的第二相脈沖頓釋微丸56.3g、按9、三相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備的第三相脈沖頓釋微丸26.3g、甘露醇90g、聚乙二醇37g、低取代羥丙甲基纖維素13g、滑石粉2.5g、硬脂酸鎂1.3g，混合均勻，壓制成1000片。[0084]15、三相脈沖膠囊的制備方法:取按6、褪黑素與貫葉連翹提取物的頓釋微丸制備方法制備的頓釋微丸25.9g、按8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備的第二相脈沖頓釋微丸56.3g、按9、三相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備的第二相脈沖頓釋微丸39.5g，混合均勻，灌裝成1000粒膠囊。[0085]值得注意的是，褪黑素、褪黑素類似物和對(duì)應(yīng)的鹽、褪黑素受體激動(dòng)劑、5-羥基色胺2C、受體拮抗劑、5-HTP中的一種或幾種在促進(jìn)睡眠的作用經(jīng)過(guò)國(guó)際各類醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)千百次的驗(yàn)證，效果毋庸置疑，香芹提取物、香蜂草提取物、夜交藤提取物、洋甘菊提取物、西番蓮提取物、白芍提取物、刺五加提取物、遠(yuǎn)志提取物、貫葉連翹提取物、合歡花提取物、百合提取物、夏枯草提取物也均具有安神功效，稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、粘合劑、增塑劑、延遲釋放包衣材料、粘附材料種類繁多，但是功能和效果相去不遠(yuǎn)，在各實(shí)施例中，我們選取其中幾個(gè)較有代表性的組分進(jìn)行說(shuō)明，未進(jìn)行說(shuō)明的組分也應(yīng)視為進(jìn)行了相似的累述。[0086]實(shí)施例1、一種抗失眠組合物，由褪黑素及阿戈美拉汀和香芹提取物混合制備，褪黑素為褪黑素固體分散體，褪黑素固體分散體為褪黑素組分與分散體聚合物共同熱熔擠出形成；該香芹提取物采用3、提取香芹提取物的方法制備，褪黑素固體分散體采用1、褪黑素?zé)崛蹟D出制備固體分散體的方法一制備。[0087]使用上述抗失眠組合物的二相脈沖頓釋制劑，包括第二相脈沖頓釋微丸和頓釋微丸；本實(shí)施例的頓釋微丸采用7、阿戈美拉汀與香芹提取物的頓釋微丸制備方法制備，第二相脈沖頓釋微丸采用8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備。[0088]本二相脈沖頓釋制劑制作成微丸片；本實(shí)施例的微丸片采用11、二相脈沖的微丸片的制備方法制備。[0089]實(shí)施例2、一種抗失眠組合物，由褪黑素和香芹提取物混合制備，褪黑素為褪黑素固體分散體，褪黑素固體分散體為褪黑素組分與分散體聚合物共同熱熔擠出形成；該香芹提取物采用3、提取香芹提取物的方法制備，褪黑素固體分散體采用2、褪黑素?zé)崛蹟D出制備固體分散體的方法二制備。[0090]使用上述抗失眠組合物的二相脈沖頓釋制劑，包括第二相脈沖頓釋微丸和本實(shí)施例的抗失眠組合物；第二相脈沖頓釋微丸采用8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備。[0091]本二相脈沖頓釋制劑制作成微丸片；本實(shí)施例的微丸片采用10、二相脈沖的微丸片制備方法制備。[0092]實(shí)施例3、一種抗失眠組合物，由褪黑素和香芹提取物及貫葉連翹提取物混合制備，褪黑素為褪黑素固體分散體，褪黑素固體分散體為褪黑素組分與分散體聚合物共同熱熔擠出形成；該香芹提取物采用3、提取香芹提取物的方法制備，貫葉連翹提取物采用4、提取貫葉連翹提取物的方法制備，褪黑素固體分散體采用1、褪黑素?zé)崛蹟D出制備固體分散體的方法一制備。[0093]使用上述抗失眠組合物的三相脈沖頓釋制劑，包括第三相脈沖頓釋微丸、第二相脈沖頓釋微丸和本實(shí)施例的褪黑素固體分散體；第三相脈沖頓釋微丸采用9、三相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備，第二相脈沖頓釋微丸采用8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備。[0094]本三相脈沖頓釋制劑制作成微丸片；本實(shí)施例的微丸片采用13、三相脈沖微丸片的制備方法制備。[0095]實(shí)施例4、一種抗失眠組合物，由褪黑素和香芹提取物及貫葉連翹提取物混合制備，褪黑素為褪黑素固體分散體，褪黑素固體分散體為褪黑素組分與分散體聚合物共同熱熔擠出形成；該香芹提取物采用3、提取香芹提取物的方法制備，貫葉連翹提取物采用4、提取貫葉連翹提取物的方法制備，褪黑素固體分散體采用1、褪黑素?zé)崛蹟D出制備固體分散體的方法一制備。[0096]使用上述抗失眠組合物的三相脈沖頓釋制劑，包括第三相脈沖頓釋微丸、第二相脈沖頓釋微丸和頓釋微丸；第三相脈沖頓釋微丸采用9、三相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備，第二相脈沖頓釋微丸采用8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備，頓釋微丸采用5、褪黑素與香芹提取物的頓釋微丸的制備方法制備。[0097]本三相脈沖頓釋制劑制作成微丸片；本實(shí)施例的微丸片采用14、三相脈沖微丸片的制備方法制備。[0098]實(shí)施例5、一種抗失眠組合物，由褪黑素和香芹提取物混合制備，褪黑素為褪黑素固體分散體，褪黑素固體分散體為褪黑素組分與分散體聚合物共同熱熔擠出形成；該香芹提取物采用3、提取香芹提取物的方法制備，褪黑素固體分散體采用1、褪黑素?zé)崛蹟D出制備固體分散體的方法一制備。[0099]使用上述抗失眠組合物的二相脈沖頓釋制劑，包括第二相脈沖頓釋微丸和頓釋微丸；本實(shí)施例的頓釋微丸采用5、褪黑素與香芹提取物的頓釋微丸的制備方法制備，第二相脈沖頓釋微丸采用8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備。[0100]本二相脈沖頓釋制劑制作成微丸膠囊；本實(shí)施例的微丸膠囊采用12、二相脈沖膠囊的制備方法制備。[0101]實(shí)施例6、一種抗失眠組合物，由褪黑素和香芹提取物及貫葉連翹提取物混合制備；該香芹提取物采用3、提取香芹提取物的方法制備，貫葉連翹提取物采用4、提取貫葉連翹提取物的方法制備。[0102]使用上述抗失眠組合物的三相脈沖頓釋制劑，包括第三相脈沖頓釋微丸、第二相脈沖頓釋微丸和頓釋微丸；本實(shí)施例的第三相脈沖頓釋微丸采用9、三相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備，第二相脈沖頓釋微丸采用8、二相脈沖頓釋制劑的微丸的制備方法制備，頓釋微丸采用6、褪黑素與貫葉連翹提取物的頓釋微丸制備方法制備。[0103]本二相脈沖頓釋制劑制作成微丸膠囊；本實(shí)施例的微丸膠囊采用15、三相脈沖膠囊的制備方法制備。[0104]以下通過(guò)試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證本發(fā)明的有益效果:試驗(yàn)驗(yàn)證1:褪黑素?zé)崛蹟D出前后溶出速率比較稱取實(shí)施例1中制備的褪黑素固體分散體(含3mg褪黑素)，采用中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC第二法，以900mL370CpH值為6.8的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，槳速為50轉(zhuǎn)/分鐘，分別于O分鐘、2分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘取溶出液5ml過(guò)濾，HPLC法(檢測(cè)波長(zhǎng)225nm，進(jìn)樣體積20ul，柱溫箱25°C，流動(dòng)相0.245%磷酸二氫鉀溶液PH3.0:乙腈=70:30，色譜柱:XBridgeC8,150X4.6mm,3.5um)測(cè)定含量。溶出速率曲線如圖2所示。[0105]結(jié)果表明:未進(jìn)行熱熔擠出處理的褪黑素2分鐘僅溶出約35%，需約20分鐘才能接近完全溶出，而進(jìn)行熱熔擠出處理后的褪黑素2分鐘溶出可達(dá)約95%，5分鐘即可接近完全溶出，可見(jiàn)褪黑素制成固體分散體可顯著增加即溶速率。[0106]試驗(yàn)驗(yàn)證2:褪黑素普通片、褪黑素緩釋片和本發(fā)明實(shí)施例1的兩相脈沖褪黑素微丸片的體外釋放曲線參考美國(guó)藥典褪黑素緩釋片個(gè)論的方法，在下列溶出條件設(shè)置(槳法，50rpm,900mLpH6.8，37°C)下，考察Natrol10mg褪黑素普通片、Natrol10mgTR褪黑素緩釋片和含10mg褪黑素的本發(fā)明實(shí)施例1的兩相脈沖褪黑素微丸片的體外釋放行為。結(jié)果如圖3所示。[0107]結(jié)果表明:本發(fā)明的兩相脈沖褪黑素微丸片在前半小時(shí)的體外釋放量高于褪黑素緩釋片但低于褪黑素普通片，能快速起到誘導(dǎo)入眠的效果；本發(fā)明的兩相脈沖褪黑素微丸片在2-4小時(shí)頓釋剩余劑量，起到在最易受干擾而醒來(lái)的時(shí)間段強(qiáng)效發(fā)揮維持睡眠的效果O[0108]試驗(yàn)驗(yàn)證3:比格犬體內(nèi)血藥濃度研究為了比較褪黑素普通片、褪黑素緩釋片和本發(fā)明實(shí)施例1的兩相脈沖褪黑素微丸片之間的口服吸收情況和清除情況，三組成年健康比格犬、每組5只，后肢股靜脈插管用于取血。早餐喂標(biāo)準(zhǔn)狗糧，兩小時(shí)后按照下列方案口服飼藥。實(shí)驗(yàn)組一給予I片Natrol5mg褪黑素普通片，3.5小時(shí)后再給予I片。實(shí)驗(yàn)組二給予I片Natrol10mgTR褪黑素緩釋片。實(shí)驗(yàn)組三給予I片含褪黑素10mg的本發(fā)明實(shí)施例1制備的兩相脈沖褪黑素微丸片。分別在給藥前，和給藥后半小時(shí)、I小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、5小時(shí)、6小時(shí)、7小時(shí)、8小時(shí)和10小時(shí)時(shí)，用含抗凝血?jiǎng)┑尼樛渤槿?ml血漿，離心分離后，取上層血清，冷凍。以MS-HPLC法〔laganaA,MarinoA,FagoG,etal.Sensitiveassayformelatonininhumanserumbyliquidchromatography[J].AnalChimActa,1995,316:377-385〕測(cè)定血漿濃度。結(jié)果如圖4所示。[0109]結(jié)果表明:本發(fā)明的兩相脈沖褪黑素微丸片的體內(nèi)血藥行為與兩次給予褪黑素普通片的行為相近，但無(wú)需中途干擾后使用，能夠在最易受干擾而醒來(lái)的時(shí)間段強(qiáng)效發(fā)揮維持睡眠的效果。[0110]試驗(yàn)驗(yàn)證4:受試者試用效果統(tǒng)計(jì)以20例入眠困難且覺(jué)醒后難以入眠的患者(年齡22-70歲)為研究對(duì)象，按照平行對(duì)照組隨機(jī)雙盲研究方法，研究脈沖釋放褪黑素制劑對(duì)促進(jìn)入眠和改善覺(jué)醒后再入眠的作用。用安慰劑組試用一周確定基線特征，然后分安慰劑組和試驗(yàn)組(含褪黑素10mg的本發(fā)明實(shí)施例I兩相脈沖褪黑素制劑)試驗(yàn)2周。在試用第2天開始，詢問(wèn)受試者前一晚的睡眠情況，持續(xù)2周。結(jié)果如表1。結(jié)果表明，本發(fā)明的雙相脈沖褪黑素組合物對(duì)改善入眠困難的同時(shí)又易中途醒來(lái)的睡眠問(wèn)題有顯著作用。[0111]表1:平行對(duì)照組隨機(jī)雙盲試用結(jié)果【權(quán)利要求】1.一種抗失眠組合物，其特征是:由組分A和組分B組成，所述的組分A為褪黑素、褪黑素類似物和對(duì)應(yīng)的鹽、褪黑素受體激動(dòng)劑、5-羥基色胺2C、受體拮抗劑、5-HTP中的一種或幾種，所述的組分B為香芹提取物、香蜂草提取物、夜交藤提取物、洋甘菊提取物、西番蓮提取物、白芍提取物、刺五加提取物、遠(yuǎn)志提取物、貫葉連翹提取物、合歡花提取物、百合提取物、夏枯草提取物中的一種或幾種。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗失眠組合物，其特征是:所述的組分A為褪黑素、雷美爾通、阿戈美拉汀、特斯美爾通、5-HTP中的一種或幾種，所述的組分B為香芹提取物、香蜂草提取物、夜交藤提取物、洋甘菊提取物、西番蓮提取物、白芍提取物、刺五加提取物、遠(yuǎn)志提取物、貫葉連翹提取物、合歡花提取物、百合提取物、夏枯草提取物；所述的組分A用量為0.1mg至50mg,所述的組分B用量為5mg至lOOmg。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗失眠組合物，其特征是:所述的組分A為褪黑素，組分B為香芳:提取物。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的一種抗失眠組合物，其特征是:所述的組分A中的褪黑素為褪黑素固體分散體，所述的褪黑素固體分散體為褪黑素組分與分散體聚合物共同熱熔擠出形成，所述的分散體聚合物為聚丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、羥丙基纖維素、共聚維酮S630、聚乙二醇中的一種或幾種。5.一種使用抗失眠組合物的多相脈沖頓釋制劑，其特征是:包括有抗失眠組合物以及包覆有至少一層延遲釋放包衣材料的抗失眠組合物；使用時(shí)，抗失眠組合物以及包覆有至少一層延遲釋放包衣材料的抗失眠組合物均在設(shè)計(jì)的時(shí)間點(diǎn)迅速釋放。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種多相脈沖頓釋制劑，其特征是:該多相脈沖頓釋制劑為多單元制劑，所述的多單元制劑為微丸片或微丸膠囊。7.所述的微丸片或微丸膠囊包括頓釋抗失眠組合物以及包覆有至少一層延遲釋放包衣材料的脈沖抗失眠組合物微丸；`所述的頓釋抗失眠組合物包括抗失眠組合物、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑，所述的稀釋劑為微晶纖維素、聚乙二醇、乳糖、磷酸氫鈣、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種，所述的粘合劑為聚維酮、羥丙甲基纖維素、淀粉、羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素中的一種或幾種，所述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、低取代羥丙甲基纖維素中的一種或幾種，所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸富馬酸鈉中的一種或幾種，所述助流劑為微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種；所述的頓釋抗失眠組合物制備成微丸即為頓釋微丸；所述的脈沖抗失眠組合物微丸包括抗失眠組合物、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、延遲釋放包衣材料、增塑劑，所述的稀釋劑為微晶纖維素、聚乙二醇、乳糖、磷酸氫鈣、蔗糖、糖粉、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種，所述的粘合劑為聚維酮、羥丙甲基纖維素、淀粉、羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素中的一種或幾種，所述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、低取代羥丙甲基纖維素中的一種或幾種，所述的延遲釋放包衣材料為蜂蠟、巴西棕櫚蠟、羥丙甲基纖維素、羥丙纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、蟲膠、尤特奇L、乙烯-醋酸乙烯、卡波姆中的一種或幾種，所述的增塑劑為檸檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇中的一種或幾種；根據(jù)權(quán)利要求6所述的多相脈沖頓釋制劑，其特征是:所述的頓釋微丸包覆一層延遲釋放包衣材料即為第二相脈沖頓釋微丸，所述的頓釋微丸包覆一層較第二相脈沖頓釋微丸包衣材料延遲釋放效果更佳的延遲釋放包衣材料或包覆兩層延遲釋放包衣材料即為第三相脈沖頓釋微丸；該多相脈沖頓釋制劑為二相脈沖頓釋制劑或三相脈沖頓釋制劑，所述的二相脈沖頓釋制劑由頓釋抗失眠組合物和第二相脈沖頓釋微丸組成；所述的三相脈沖頓釋制劑由頓釋抗失眠組合物、第二相脈沖頓釋微丸和第三相脈沖頓釋微丸組成。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的多相脈沖頓釋制劑，其特征是:所述的頓釋微丸和脈沖抗失眠組合物微丸占微丸片的重量比為20%-60%，所述的頓釋微丸和脈沖抗失眠組合物微丸粒徑為0.2mm至2.0mm。9.一種制備多相脈沖頓釋制劑的方法，其特征是包括以下步驟:步驟一、褪黑素組分與分散體聚合物熱熔擠出，粉碎，得到細(xì)粉；步驟二、將細(xì)粉和香芹提取物以及其他藥學(xué)上可接受的輔料混合，通過(guò)擠出滾圓制備頓釋微丸；步驟三、通過(guò)流化床在頓釋微丸外包覆一層或多層延遲釋放包衣材料，制成脈沖抗失眠組合物微丸；步驟四、將脈沖抗失眠組合物微丸與褪黑素、香芹提取物和其他藥學(xué)上可接受的輔料混合，壓制成片；或?qū)⒉襟E二得到的頓釋微丸與步驟三得到的脈沖抗失眠組合物微丸混合壓片；或步驟二得到的頓釋微丸與步驟三得到的脈沖抗失眠組合物微丸混合灌裝膠囊。10.抗失眠組合物的應(yīng)用，其特征是:應(yīng)用于治療和改善人或哺乳動(dòng)物的難以入眠同時(shí)治療和改善人或哺乳動(dòng)物的睡眠不深或多夢(mèng)或早醒或醒后不易再睡的藥物或保健食品或食品中。【文檔編號(hào)】A61K36/23GK103550775SQ201310487996【公開日】2014年2月5日申請(qǐng)日期:2013年10月18日優(yōu)先權(quán)日:2013年10月18日【發(fā)明者】黃芳,楊偉,楊麗雯申請(qǐng)人:廣州共禾醫(yī)藥科技有限公司,廣州市祥昆醫(yī)藥科技有限公司