可用作單胺再攝取抑制劑的n,n-取代的3-氨基吡咯烷化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了通式(1)的吡咯烷化合物：或它們的鹽，其中R101和R102各自獨立地是苯基或吡啶基，該苯基或吡啶基可以具有一個或多個取代基，所述取代基選自鹵素原子和任選被一個或多個鹵素原子取代的低級烷基等。本發(fā)明的吡咯烷化合物或它們的鹽可用于制備具有更寬治療范圍并且在短期給藥后能夠顯示出充分的治療效果的藥物制劑。
【專利說明】可用作單胺再攝取抑制劑的N，N-取代的3-氨基吡咯烷化合物
[0001]本申請是申請日為2006年05月12日和發(fā)明名稱為“可用作單胺再攝取抑制劑的N，N-取代的3-氨基吡咯烷化合物”的200680016402.4號發(fā)明專利申請的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及吡咯烷化合物。
【背景技術(shù)】
[0003]三類單胺，分別稱之為5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺，在生物體中起神經(jīng)遞質(zhì)的作用。因此，具有單胺再攝取抑制效應(yīng)的藥物廣泛用作中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療藥物。
[0004]目前用于治療抑郁癥的許多藥物選擇地抑制去甲腎上腺素或5-羥色胺再攝取。這些藥物的實例包括丙咪嗪(第一代抗抑郁藥)，麥普替林(第二代抗抑郁藥)，選擇性5-羥色胺攝取抑制劑比如氟苯氧丙胺(SSRI，第三代抗抑郁藥)，5-羥色胺和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑比如文拉法辛(SNRI,第四代抗抑郁藥)等等(參見Sadanori Miura,Rinshoseishinyakuri (日本臨床精神藥理學(xué)雜志)，2000, 3:311-318)。
[0005]然而，這些藥物需要至少三周才顯示出它們的治療效果，此外，這些藥物在約30%的抑郁癥病人中未能顯示出足夠的效果(參見Phil Skolnick，歐洲藥理學(xué)雜志，2001，375:31-40)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的一個目的是提供比已知的抗抑郁藥具有更廣的治療譜、并且能夠在短期給藥之后顯示出充分的治療效果的藥物制劑。
[0007]為了實現(xiàn)上述目的本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛研究，發(fā)現(xiàn)用下式(I)表示的吡咯烷化合物可用于生產(chǎn)這種需要的藥物制劑?；谠摪l(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。
[0008]本發(fā)明提供了如在下列項I到項14中所述的吡咯烷化合物，包含所述化合物的組合物，包含所述化合物的藥劑，所述化合物的用途，治療疾病的方法以及生產(chǎn)所述化合物的方法。
[0009]項1.通式⑴的吡咯烷化合物:
【權(quán)利要求】
1.通式(I)的吡咯烷化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1 所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它們的鹽，其中:
R101 是: (I)苯基， 且基團(tuán)(I)在苯環(huán)上可以具有1-3個選自如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)(1-1)到(1-32)、(1-34)和(1-35)中的取代基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它們的鹽，其中:
R101 是: (1)苯基， 且基團(tuán)(I)可以在苯環(huán)上具有1-3個選自(1-1)鹵素原子和(1-3)任選被1-3個鹵素原子取代的Cu烷基中的取代基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它們的鹽，其中:
R102 是: (2)吡啶基， (9)噻唑基， (10)嘧啶基， (11)吡嗪基， (14)噻吩基， (48)吲唑基， 基團(tuán)(2)、(9)、(10)、(11)、(14)和(48)各自可以在雜環(huán)上具有1-3個選自如權(quán)利要求I所定義的基團(tuán)(1-1)到(1-37)中的取代基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它們的鹽，其中:
R101 是: 單鹵代苯基，二鹵代苯基，或被I個鹵素原子和一個Cm烷基取代的苯基，
R102 是: (2)吡啶基， (9)噻唑基，(10)嘧啶基， (11)吡嗪基， (14)噻吩基， (48)吲唑基， 基團(tuán)(2)、(9)、(10)、(11)、(14)和(48)各自可以在雜環(huán)上具有I或2個選自(1-1)鹵素原子，(1-3)任選被一個或多個鹵素原子取代的Cm烷基和(1-9)氰基中的取代基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它們的鹽，選自下列化合物: (3-氯-4-氟苯基)_⑶-吡咯燒-3-基噻唑-2-基胺， (4-氟苯基)-(S)-吡咯烷-3-基噻唑-2-基胺， (3,4- 二氯苯基)-(S)-吡咯燒-3-基噻唑-2-基胺， (3,4- 二氯苯基)B密唳-5-基-(S)-吡咯燒-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)吡嗪-2-基-(S)-吡咯燒-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)-(5-氯吡啶-2-基)-(S)_批咯燒-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)吡唳-2-基-(S)-吡咯燒-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)吡唳-3-基-(S)-吡咯燒-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)-(6-氟吡啶-3-`基)-(S)_批咯燒-3-基胺， (3,4- 二氯苯基)吡唳-3-基-(S)-吡咯燒-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)_⑶-批咯燒-3-基噻吩-3-基胺， (3-氯-4-氟苯基)-(5-氟吡啶-3-基)-(S)_批咯燒-3-基胺， (4-氟-3-甲基苯基)-(5-氟吡唳-3-基)-(S)_吡咯燒-3-基胺，和 (3-氯-4-氟苯基)-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-⑶-吡咯烷-3-基胺。
7.藥物組合物，包括作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它們的鹽和可藥用載體。
8.用于由5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺的神經(jīng)傳遞減少所引起的疾病的預(yù)防和/或治療劑，包括作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它們的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的預(yù)防和/或治療劑，其中所述疾病選自高血壓；抑郁癥；焦慮癥；恐懼癥；外傷后應(yīng)激綜合癥；急性應(yīng)激綜合癥；回避性人格障礙；身體畸形病；早熟性射精；飲食障礙；肥胖；酒精、古柯堿、海洛因、苯巴比妥、煙堿和苯二氮蕈類的化學(xué)依賴性；群集性頭痛；偏頭痛；疼痛癥；阿爾茨海默氏?。粡?qiáng)迫-強(qiáng)制癥；恐慌癥；記憶障礙；帕金森氏?。粌?nèi)分泌疾??；血管痙攣；小腦性共濟(jì)失調(diào)；胃腸道疾?。痪穹至寻Y的陰性綜合癥；經(jīng)前期綜合征；纖維肌痛綜合癥；壓力性尿失禁；多發(fā)性抽動癥；拔毛發(fā)癖；盜癖；男性陽萎；注意力缺乏活動亢進(jìn)癥(抗利尿激素)；慢性發(fā)作性偏頭痛；慢性疲勞；猝倒；睡眠無呼吸綜合征和頭痛。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的預(yù)防和/或治療劑，其中所述疾病選自: 抑郁癥，包括:主要抑郁癥；雙向I型障礙；雙向2型障礙；混合性發(fā)作；心情惡劣癥；快速循環(huán)型精神障礙；非典型抑郁癥；季節(jié)性情感障礙；產(chǎn)后抑郁癥；未成年人抑郁癥；復(fù)發(fā)性短暫性抑郁癥；難治性抑郁/慢性抑郁癥；雙重抑郁；酒精誘發(fā)的情緒障礙；混合性焦慮與抑郁癥；由選自庫興氏病、甲狀腺功能減退、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)綜合癥、阿狄森氏病、停經(jīng)和泌乳綜合癥、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、腦內(nèi)出血、糖尿病、慢性疲勞綜合癥和癌癥中的各種身體疾病誘發(fā)的抑郁；中年抑郁癥；高齡抑郁癥；兒童和青春期抑郁癥；干擾素誘發(fā)的抑郁癥；調(diào)節(jié)性疾病誘發(fā)的抑郁癥；和焦慮癥，包括調(diào)節(jié)障礙誘發(fā)的焦慮癥，選自頭顱外傷、腦感染和內(nèi)耳損傷中的神經(jīng)病誘發(fā)的焦慮癥。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-6的任一項所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它們的鹽作為藥物的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-6的任一項所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它們的鹽作為5-羥色胺再攝取抑制劑和/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑和/或多巴胺再攝取抑制劑的用途。
13.治療或預(yù)防5-羥色胺、去甲腎上腺素或多巴胺神經(jīng)傳遞減少誘發(fā)的疾病的方法，包括將根據(jù)權(quán)利要求1-6的任一項所述的通式(I)的吡咯烷化合物或它們的鹽給藥于人或動物。
14.制備通式(I)的吡咯烷化合物或它們的鹽的方法:
【文檔編號】A61K31/506GK103613587SQ201310516239
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2006年5月12日 優(yōu)先權(quán)日:2005年5月13日
【發(fā)明者】栗村宗明, 平良伸一, 友安崇浩, 伊藤展明, 田井國憲, 武村憲昭, 松崎敬之, 校條康宏, 宮村伸, 櫻井庸二, 渡部昭仁, 坂田靖代, 桝本琢巳, 赤澤康平, 杉野春日子, 天田直樹, 大橋聰, 筱原友一, 佐佐木博文, 森田知佐子, 山下純子, 中島聰子 申請人:大塚制藥株式會社