用于治療糖尿病和其相關(guān)病狀以及用于治療通過(guò)增加血液glp-1水平而改善的病狀的組 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療糖尿病和其相關(guān)病狀以及用于治療通過(guò)增加血液GLP-1水平而改善的病狀的組合療法。具體地，本發(fā)明涉及一定量GPR119促效劑與一定量二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制劑的組合，以使得所述組合提供降低個(gè)體血糖水平或增加個(gè)體血液GLP-1水平的作用，其優(yōu)于單獨(dú)由所述量的GPR119促效劑或所述量的DPP-IV抑制劑所提供的作用；以及所述組合用于治療或預(yù)防糖尿病和其相關(guān)病狀或通過(guò)增加血液GLP-1水平而改善的病狀的用途。本發(fā)明也涉及G蛋白偶合受體用以篩檢GLP-1促分泌素的用途。
【專利說(shuō)明】用于治療糖尿病和其相關(guān)病狀以及用于治療通過(guò)增加血液GLP-1水平而改善的病狀的組合療法[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2006年I月9日、申請(qǐng)?zhí)枮?00680006416.8 (PCT申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/US2006/000510)、題目為“用于治療糖尿病和其相關(guān)病狀以及用于治療通過(guò)增加血液GLP-1水平而改善的病狀的組合療法”的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防糖尿病和其相關(guān)病狀的組合物以及方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于增加哺乳動(dòng)物中血液GLP-1水平的組合物以及方法。本發(fā)明也涉及使用G蛋白偶合受體來(lái)篩檢GLP-1促分泌素的方法。
【背景技術(shù)】
[0003]以下論述旨在促進(jìn)對(duì)本發(fā)明的理解，但并不意味或承認(rèn)其為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
[0004]A.糖尿病
[0005]2型糖尿病為最常見(jiàn)慢性疾病中的一種。2型糖尿病的特征在于空腹和餐后高血糖以及相對(duì)胰島素不足。高血糖可造成長(zhǎng)期微血管和大血管并發(fā)癥，諸如腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病以及周圍血管病。另外，2型糖尿病為通常伴有高脂血、動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓的并存疾病。歸因于動(dòng)脈粥樣硬化，高脂血為心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素。肥胖癥為發(fā)展動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、高血壓以及2型糖尿病的眾所周知的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素。2型糖尿病在嚴(yán)重危害患者、其家庭以及社會(huì)的情況下造成顯著發(fā)病率和死亡率。在美國(guó)2型糖尿病的發(fā)病率約為7%且花費(fèi)占全部衛(wèi)生保健費(fèi)用多達(dá)10%的金錢。此外，全世界范圍內(nèi)2型糖尿病的發(fā)病率不斷增加，使得如今2型糖尿病被視作全世界范圍內(nèi)的流行病。
[0006]B.胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)
[0007]胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)為來(lái)源于胰高血糖素原的翻譯后修飾且由腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的腸促胰島素激素。GLP-1通過(guò)特異性G蛋白偶合受體(GPCR)(即GLP-1R)來(lái)介導(dǎo)其作用。GLP-1的最佳特征在于調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)的激素。已顯示GLP-1刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌且增大胰腺β細(xì)胞質(zhì)量。同樣已顯示GLP-1降低胃排空速率且促進(jìn)飽食。如其降低體重的功效[Zander等人，Lancet (2002) 359:824-830] —樣，在若干臨床研究中已證實(shí)GLP-1肽促效劑在控制2型糖尿病患者的血糖中的功效[例如參看Nauck等人，DrugNews Perspect(2003)16:413-422]。
[0008]GLP-1受體促效劑另外可用于防御心肌梗塞以及認(rèn)知及神經(jīng)退化性病癥。在心肌梗塞大鼠模型中已顯示GLP-1具心臟保護(hù)性[Bose等人，Diabetes (2005) 54:146-151]，且在嚙齒動(dòng)物模型中已顯示在學(xué)習(xí)訓(xùn)練及神經(jīng)保護(hù)中涉及GLP-lR[During等人，NatMed (2003) 9:1173-1179 ;以及 Greig 等人，Ann N Y Acad Sci (2004) 1035:290-315]。
[0009]諸如2型糖尿病的某些病癥的特征在于GLP-1不足[例如參看Nauck等人，Diabetes (2004) 53，增刊 3: S190-196]。
[0010]目前的GLP-1肽促效劑遭受缺乏口服生物可用性、負(fù)面影響患者順應(yīng)性的缺點(diǎn)。到目前為止開(kāi)發(fā)GLP-1R的經(jīng)口生物可用性非肽能、小分子促效劑的努力仍未獲成功[MentIein, Expert Opin Investig Drugs (2005) 14:57-64]。一種具有吸引力的替代性方法為開(kāi)發(fā)用于增加血液中GLP-1的內(nèi)源水平的經(jīng)口活性組合物。
[0011]C.GPRl 19
[0012]GPR119G蛋白偶合受體(GPR119 ;例如，人類GPRl 19，GenBank"入藏登記號(hào)AAP72125以及其等位基因；例如，小鼠GPR119，GenBank*入藏登記號(hào)AY288423以及其等位基因)選擇性地表達(dá)于胰腺β細(xì)胞上。GPRl 19活化使得胞內(nèi)cAMP水平升高，其與與Gs偶合的GPR119 —致。GPR119的促效劑在活體外刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌且在活體內(nèi)降低升高的血糖水平。例如參看國(guó)際申請(qǐng)案W004/065380、W004/076413以及EP1338651，其各自的公開(kāi)內(nèi)容是以引用的方式全部并入本文中。在專利文獻(xiàn)中，GPR119已被稱作RUP3(例如參看國(guó)際申請(qǐng)案W000/31258)。
[0013]D.二肽基肽酶 IV (DPP-1V)
[0014]二肽基肽酶IV (DPP_IV，EC3.4.14.5)展示對(duì)包括肽激素、神經(jīng)肽和趨化因子的多種肽底物的催化活性。刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌且另外促進(jìn)血糖穩(wěn)態(tài)的腸促胰島素胰高血糖素樣肽I (GLP-1)以及葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)在2位丙氨酸處由DPP-1V迅速裂解，導(dǎo)致其生物活性失活。DPP-1V活性的藥理學(xué)和遺傳衰減與活體內(nèi)腸促胰島素作用增強(qiáng)、胰島素增加以及血糖降低相關(guān)。已顯示DPP-1V活性的遺傳衰減提供對(duì)肥胖癥的抵抗且改良胰島素敏感性。第二代DPP-1V抑制劑LAF237 (Ahren等人，J Clin EndocrinolMetab (2004) 89:2078-2084 ;以及 Vi I Ihauer 等人，J Med Chem (2003) 46:2774-2789 ;其各自的公開(kāi)內(nèi)容是以引用的方式全部并入本文中)目前處于對(duì)2型糖尿病的第3階段臨床試驗(yàn)中且其它DPP -1V抑制劑處于臨床開(kāi)發(fā)中，其包括MK-0431、BMS-477118、PSN-9301以及SYR-322。
[0015]因?yàn)槟c促胰島素激素不是唯一的DPP-1V底物，所以存在對(duì)其它內(nèi)源性DPP-1V底物的裂解的抑制作用可能產(chǎn)生不合需要的副作用的關(guān)注[例如參看Chen等人，J BiolRegul Homeost Agents (2004) 18:47-54，其公開(kāi)內(nèi)容是以引用的方式全部并入本文中]。因此鑒別與實(shí)質(zhì)上較低濃度的DPP-1V抑制劑的相關(guān)的促進(jìn)血糖穩(wěn)態(tài)的活性應(yīng)為有利的。
[0016]E.G蛋白偶合受體
[0017]GPCR共享具有形成七個(gè)α螺旋的介于22至24個(gè)疏水氨基酸的七個(gè)序列的通用結(jié)構(gòu)基元，所述螺旋的每一者跨越膜(每一跨越由數(shù)字識(shí)別，即，跨膜-1 (ΤΜ-1)、跨膜-2(ΤΜ-2)等)?？缒ぢ菪怯杉?xì)胞膜外部或“胞外”側(cè)上的跨膜-2與跨膜-3、跨膜-4與跨膜-5以及跨膜-6與跨膜-7之間的氨基酸鏈連接(這些分別被稱作“胞外”區(qū)1、2和3 (EC-1、EC-2和EC-3))。跨膜螺旋也是由細(xì)胞膜內(nèi)部或“胞內(nèi)”側(cè)上的跨膜-1與跨膜_2、跨膜-3與跨膜-4以及跨膜-5與跨膜-6之間的氨基酸鏈連接(這些分別被稱作“胞內(nèi)”區(qū)1、2和3 (IC-1、IC-2和IC-3))。受體的“羧基”(“C”)末端位于細(xì)胞內(nèi)部的胞內(nèi)空間中，且受體的“氨基”(“N”)末端位于細(xì)胞外部的胞外空間中。
[0018]通常，當(dāng)促效劑與G蛋白偶合受體結(jié)合時(shí)(通常被稱作受體的“活化”)，受體構(gòu)形存在變化，其有助于胞內(nèi)區(qū)與胞內(nèi)“G蛋白”之間的偶合。據(jù)報(bào)導(dǎo)，GPCR關(guān)于G蛋白為“雜交的”，即，GPCR可與一種以上G蛋白相互作用。參看Kenakin，T.，43LifeSciencesl095 (1988)。盡管可存在其它G蛋白，但目前Gq、Gs、G1、Gz以及Go為已經(jīng)鑒別的G蛋白。與G蛋白偶合的經(jīng)配體活化的GPCR引發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)過(guò)程(被稱作“信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)”)。在正常條件下，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)最終造成細(xì)胞活化或細(xì)胞抑制。
[0019]Gs刺激酶腺苷?；h(huán)化酶。另一方面，Gi (以及Gz和Go)抑制腺苷?；h(huán)化酶。腺苷?；h(huán)化酶催化將ATP轉(zhuǎn)化為cAMP ;因此，與Gs蛋白偶合的經(jīng)活化GPCR與細(xì)胞cAMP水平的增加相關(guān)。另一方面，與Gi (或Gz、Go)蛋白偶合的經(jīng)活化GPCR與細(xì)胞cAMP水平的降低相關(guān)。通常，參看〃Indirect Mechanisms of Synaptic Transmission, 〃第 8 章，F(xiàn)romNeuron To Brain (第 3 版)Nichols,.L G.等人編，Sinauer Associates, Inc.(1992)。因此，檢測(cè)cAMP的檢定可用于測(cè)定候選化合物是否為(例如)受體的促效劑(即，所述化合物會(huì)提高cAMP水平)。Gq和Go與酶磷脂酶C的活化相關(guān)，其轉(zhuǎn)而水解磷脂PIP2,釋放出兩種胞內(nèi)信使:二?；视?DAG)以及1，4，5_三磷酸肌醇(IP3)。增加的IP3積聚與Gq相關(guān)受體以及Go相關(guān)受體的活化有關(guān)。通常，參看“Indirect Mechanisms of Synaptic Transmission,”第 8 章，F(xiàn)rom Neuron To Brain (第 3 版)Nichols, J.G.等人編,Sinauer Associates, Inc.(1992)。檢測(cè)IP3積聚的檢定可用于測(cè)定候選化合物是否為(例如)Gq相關(guān)受體或Go相關(guān)受體的促效劑(即，所述化合物會(huì)提高IP3水平)。檢測(cè)胞內(nèi)游離鈣水平的檢定也可用于測(cè)定候選化合物是否為(例如)Gq相關(guān)受體或Go相關(guān)受體的促效劑(即，所述化合物會(huì)提高胞內(nèi)游離鈣水平)。例如參看表A ^/^”:“不適用”)。
[0020]表A
【權(quán)利要求】
1.一種包含GPR119促效劑和DPP-1V抑制劑的組合物，其中所述的DPP-1V抑制劑不同于1-[2-[5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙氨基]乙?；?2-氰基-(S)-吡咯烷(NVP-DPP728)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的GPR119促效劑是選擇性的GPR119促效劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述的GPR119促效劑具有比促腎上腺皮質(zhì)激素-釋放因子-1 (CRF-1)受體強(qiáng)至少100倍的對(duì)GPR119的選擇性。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的GPR119促效劑的EC50小于10μ Μ。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的GPR119促效劑的EC50小于Iμ Μ。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的GPR119促效劑的EC50小于ΙΟΟηΜ。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的GPR119促效劑是小分子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的GPR119促效劑具有口服活性。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的GPR119促效劑為人類GPR119的促效劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 所述的組合物，其中所述的DPP-1V抑制劑選自由MK-0431，LAF237,和BMS-477118所組成的組。
【文檔編號(hào)】A61K45/06GK103611161SQ201310606771
【公開(kāi)日】2014年3月5日 申請(qǐng)日期:2006年1月9日 優(yōu)先權(quán)日:2005年1月10日
【發(fā)明者】楚志良, 詹姆斯.N.倫納德, 侯賽因.A.阿爾-沙馬, 羅伯特.M.瓊斯 申請(qǐng)人:艾尼納制藥公司