一種降血壓用藥物組合物及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種降血壓用藥物組合物及制備方法，所述組合物由薄荷醇和藥學上可以接受的載體組成；其中薄荷醇占該藥物組合物的重量百分比為30～50％。本發(fā)明采用純天然植物提取物薄荷醇，能有效、平穩(wěn)地降低高血壓前期(120-139/80-89mmHg)及輕度高血壓患者的血壓，改善其血管舒張功能，且無明顯的不良反應。該藥物組合物特別適合高血壓前期患者，亦可用于已經確診的一級高血壓患者。
【專利說明】一種降血壓用藥物組合物及制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種降血壓用藥物組合物及制備方法，更具體的說，涉及一種降血壓用藥物組合物由薄荷醇和藥物上可接受的載體組成，其藥物用于高血壓前期的治療和診斷以及高血壓的輔助治療。
【背景技術】
[0002]高血壓是全球重大可控性慢性疾病，已成為腦卒中、冠心病和心腎功能衰竭等的主要原因，也是心腦血管病最主要的危險因素，其腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等主要并發(fā)癥，不僅致殘、致死率高，而且嚴重消耗醫(yī)療和社會資源，給家庭和國家造成沉重負擔。目前，我國血壓正常人群(<120/80mmHg)所占比例不到1/2，高血壓患者約有2億，每10個成年人中就有2個患有高血壓，約占全球高血壓總人數的1/5。在我國高血壓人群中，絕大多數是輕、中度高血壓(占90% )，輕度高血壓占60%以上。國內外的實踐證明，高血壓是可以預防和控制的疾病，降低高血壓患者的血壓水平，可明顯減少腦卒中及心血管事件的發(fā)生，顯著 改善患者的生存質量，有效降低高血壓帶來的社會及經濟負擔。
[0003]高血壓的發(fā)生發(fā)展是一個慢性隱匿的過程，血壓從理想水平(<120/80mmHg)發(fā)展為高血壓有一個關鍵的過渡期，此階段血壓水平為120-139/80-89mmHg，國內外高血壓指南將其定義為“血壓正常高值”或“高血壓前期”(Prehypertension)。已有研究表明，在高血壓前期時炎癥因子、血管內皮功能、心腎功能等已經開始出現異常，如能在高血壓前期及時干預將能有效的阻遏血壓從正常高值向高血壓發(fā)展，保護心腦腎及血管等靶器官，顯著降低心腦血管事件的發(fā)生，而血壓一旦進入高血壓狀態(tài)，即使采取藥物降壓等措施，療效也有限。我國流行病學研究表明，中國的高血壓前期人群的患病率已達44% -60%，且以中青年為主；其中約45%將在十年后發(fā)展為高血壓，是我國高血壓患病人數劇增的“后備軍”。我國既往對高血壓的治療和研究主要集中在高血壓的降壓治療和靶器官損害的治療及干預對策，亦取得了明顯的療效，但多數高血壓降壓藥的毒副作用較大，且目前尚無針對高血壓前期的治療性藥物。
[0004]抗高血壓治療包括非藥物治療和藥物治療兩種方法。非藥物治療主要指生活方式干預，主要措施包括:減少鈉鹽攝入、增加鉀鹽攝入；控制體重；不吸煙；不過量飲酒；體育運動；減輕精神壓力，保持心理平衡。但日常生活中要做到這些常常很難堅持，大多數患者的依從性較差。臨床上常用的降壓藥物包括:鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、利尿劑和β受體阻滯劑五類。此外，α-受體阻滯劑或其他種類的降壓藥物有時亦可應用于某些高血壓人群。這些降壓藥物均有明顯的不良反應和毒副作用。如:ACEI降壓藥的療效有限，總體有效性僅為60%，與其它降壓藥物相t匕，其靶器官保護作用并無明顯優(yōu)勢，無明顯改善高血壓患者的預后療效；ARB是臨床上最常用的降壓藥物之一，能有效的降低血壓，但亦存在降壓療效有限，對靶器官的保護作用弱等不足。頭痛、潮紅、房室傳導阻滯、心功能抑制、血鉀血鈉異常、咳嗽、血管性水腫、體位性低血壓、支氣管哮喘等均是臨床常用降血壓藥物的主要不良反應；多數降壓藥物還存在不良反應發(fā)生率高的缺點和不足，耐受性差，因此降低了患者的服藥的依從性。(中國高血壓防治指南起草委員會.中國高血壓防治指南.高血壓雜志，2011:19(8) =701-743) 0此外，確診高血壓之后，大多數患者需堅持長期服藥、甚至終身用藥。
[0005]上述的抗高血壓的降壓藥物均是針對高血壓患者的，而目前對于高血壓前期患者的治療性降壓藥物尚沒有文獻報道。
[0006]因此，積極有效的治療高血壓前期是防控高血壓的關鍵環(huán)節(jié)，我們亟須尋找新的針對高血壓前期人群的治療性藥物，積極控制我國高血壓前期人群，減少我國高血壓的“后
備軍”有重要的意義。
【發(fā)明內容】
[0007]針對上述不足，本發(fā)明提供一種高血壓前期的降壓藥物組合物及制備方法，該組合物用于高血壓前期的治療和診斷及高血壓患者的輔助治療，該藥物能有效、平穩(wěn)地降低高血壓前期及輕度高血壓患者的血壓，重要的是該藥物能顯著改善高血壓前期及輕度高血壓患者的血管舒張功能，且經臨床應用顯示無明顯的不良反應及毒副作用，是一種安全的降壓治療藥物。該藥物組合物特別適用于高血壓前期患者，亦可用于已經確診的高血壓患者的輔助治療。
[0008]本發(fā)明的技術方案如下:
[0009]一種降血壓用的藥物組合物，包含薄荷醇和藥物上可接受的載體,所述薄荷醇CltlH2tlO，其結構式為:
[0010]
[0011]所述薄荷醇占該藥物組合物的重量百分比為30~50%。
[0012]所述藥物上可以接受的載體包含聚維酮K30，微粉硅膠或硬脂酸鎂。
[0013]所述藥物上可以接受的載體包含填充劑。
[0014]所述填充劑包含微晶纖維素、淀粉、乳糖、糊精、羧甲淀粉鈉中的一種或幾種。
[0015]上述藥物組合物的重量份為:
[0016]薄荷醇30~50;
聚維酮K302~5;
微晶纖維素15~35;
羧甲淀粉鈉I~5
淀粉15~45;
硬脂酸鎂O~I。
[0017]降血壓用的藥物組合物片劑的制備方法，有以下步驟:
[0018]I)按上述的劑量取薄荷醇和藥物上可接受的載體，將藥物上可以接受的載體分別過篩、混勻后，加入薄荷醇，等量遞增法混合均勻；
[0019]2)加入聚維酮K30制軟材，20目篩制粒，24目篩整粒，40-45°C干燥；
[0020]3)干顆粒加入硬酯酸鎂，混勻，壓片，得到降血壓用藥物組合物。
[0021]降血壓用藥物組合物膠囊的制備方法，有以下步驟:
[0022]I)按上述的劑量取薄荷醇混勻備用；
[0023]2)按是述的劑量取乳糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉于100°C左右分別干燥2小時，過100目篩；
`[0024]3)將上述輔料與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻，整粒機整粒，顆粒水分>5%,30 g篩整粒，膠囊灌裝，得到降血壓用藥物組合物。
[0025]降血壓用藥物組合物在制備治療高血壓藥物中的應用。
[0026]本發(fā)明所述薄荷醇的分子結構式為:
[0027]
t H
Λ
丫 OH
人
CH; CH,
[0028]本發(fā)明所述藥物組合物中含有藥劑學可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠囊、顆粒劑等。制成片劑時所述藥學上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔藥如羧甲基淀粉鈉、淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、檸檬酸等得一種或幾種物質的組合物等。
[0029]本發(fā)明藥物組合物口服按薄荷醇1.125-3.75mg/kg/d給藥，每日分為三次服用。
[0030]薄荷又名蕃荷菜、菝藺、吳菝藺、南薄荷、貓兒薄苛、野薄荷等，為唇形科植物薄荷。薄荷的主要功效為疏風，散熱，解毒。常用于治療外感風熱，頭痛，目赤，咽喉腫痛，食滯氣脹，口瘡，牙痛等。新鮮的薄荷葉含揮發(fā)油0.8~1%，干莖葉含1.3~2%。薄荷油中的主成分為薄荷醇，含量約77~78%，其次為薄荷酮，含量為8~12%,還含乙酸薄荷酯、莰烯、檸檬烯、異薄荷酮、菔烯、薄荷烯酮、樹脂及少量鞣質、迷迭香酸。
[0031]本發(fā)明具有以下有益效果:
[0032]所述藥物組合物能有效降低高血壓前期患者的收縮壓和舒張壓，且降壓作用溫和，無明顯不良反應發(fā)生；同時能改善高血壓前期患者的血管舒張功能，緩解由于長期血壓升高導致的重要臟器血液灌流不足，保護心腦腎靶器官的損害。也可用于已確診的高血壓患者的輔助治療藥物。
[0033]所用藥物組合物的有效成分——薄荷醇為植物來源的天然化合物，非人工合成，無明顯毒副作用、安全有效。該藥物組合物特別適用于高血壓前期患者，亦可用于已經確診的高血壓I級患者，也可作為高血壓患者的輔助治療藥物。
[0034]本發(fā)明藥物組合物用于預防、治療及延緩高血壓前期及高血壓所致的相關心血管疾病。經實驗驗證，本發(fā)明所述藥物組合物用于治療高血壓前期，安全、有效，能平穩(wěn)地降低高血壓前期(120-139/80-89mmHg)及輕度高血壓患者的血壓，改善其血管舒張功能，保護心腦腎及血管等靶器官，且無明顯的不良反應。
[0035]下面結合【具體實施方式】對本發(fā)明做進一步說明，并非對本發(fā)明的限定，凡依照本
【發(fā)明內容】
進行的任何本領域的同等替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0036]圖1為薄荷醇藥物組合物干預動物血壓的結果示意圖；其中，圖1A為薄荷醇干預野生型小鼠(C57BL/6J)血壓收縮壓(SBP)示意圖；圖1B為薄荷醇干預C57BL/6J背景的TRPM8敲除小鼠血壓收縮壓(SBP)示意圖；圖1C為薄荷醇干預野生型小鼠(C57BL/6J)血壓舒張壓(DBP)示意圖；圖1D為為薄荷醇干預C57BL/6J背景的TRPM8敲除小鼠血壓舒張壓(DBP)示意圖；圖1E為薄荷醇干預C57BL/6J背景的TRPM8敲除小鼠血壓收縮壓(SBP)示意圖；圖1F為薄荷醇干預C57BL/6J背景的TRPM8敲除小鼠血壓舒張壓(DBP)示意圖；
[0037]圖2為薄荷醇藥物組合物用于治療高血壓的臨床試驗結果示意圖；其中，圖2A為8周后服用薄荷醇膠囊的高血壓前期患者收縮壓(SBP)的結果；圖2B為8周后服用薄荷醇膠囊的高血壓前期患者舒張壓(DBP)的結果；圖2(:為8周后服用薄荷醇膠囊的高血壓前期患者24小時收縮壓(SBP)和24小時舒張壓(DBP)與治療前基線比較的結果；圖2D為8周后服用薄荷醇膠囊的高血壓前期患者血管舒張功能(FMD)與治療前基線比較結果。
【具體實施方式】
[0038]1.儀器和試劑
[0039](I)動物:
[0040]野生型(WT)小鼠(C57BL/BJ)購自美國杰克遜實驗室JRPM8+小鼠購自Patapoutian博士實驗室；自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)購自查爾斯河實驗室。
[0041]2.試劑
[0042]薄荷醇選用市售的符合藥用質量標準,含量> 99.99%的產品；
[0043]硬脂酸鎂、5%聚維酮K-30、微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉均選用市售的藥用級產品;
[0044]實施例1:本發(fā)明所述降血壓用藥物組合物(片劑)1000片，總重117.59325g。
[0045]
薄荷醇35.28g
微晶纖維素35g
淀粉45g
竣甲淀粉納5g
5%聚維酮 K-302.3g
硬脂酸鎂0.29325g。
[0046]取配方量的薄荷醇混勻備用；
[0047](I)輔料分別過100目篩后75°C干燥2小時；
[0048](2)按配方量的淀粉、微晶纖維素、羥甲淀粉鈉混勻后再與混好的原料藥薄荷醇用等量遞增法混合均勻；
[0049](3)加入5%聚維酮K-302.3g制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40-45°C干燥；
[0050](4)干顆粒加`入硬酯酸鎂0.29325g混勻，含量測定后壓片。
[0051]實施例2:本發(fā)明所述降血壓用藥物組合物(片劑)1000片，總重141g。
[0052]
薄荷醇50g
微晶纖維素35g
淀粉45g
竣甲淀粉納5g
5%聚維酮K-30 Sg
硬脂酸鎊Ig。
[0053]制備工藝:
[0054](I)取配方量的薄荷醇混勻備用；
[0055](2)敷料分別過100目篩后75°C干燥2小時；
[0056](3)按配方量的淀粉、微晶纖維素、羥甲淀粉鈉混勻后再與混好的原料藥等量遞增法混合均勻；
[0057](4)加入5%聚維酮K-306.75g制軟材，24目篩制粒、20目篩整粒，40-45°C干燥；
[0058](5)干燥顆粒加入硬酯酸鎂1.4175g混勻，含量測定后壓片。
[0059]實施例3:本發(fā)明所述降血壓用藥物組合物(膠囊)1000粒,總重90g。[0060]
薄荷醇30g
微晶纖維素15g
淀粉20g
[0061]
竣甲淀粉納5g
乳糖20g。
[0062]制備工藝:
[0063](I)取配方量的薄荷醇混勻備用；
[0064](2)取配方量的乳糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉于100°C左右分別干燥2小時，過100目篩；
[0065](3)將上述輔料與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻，置于整粒機整粒，顆粒水分>5%，30目篩整粒，膠囊灌 裝。
[0066]實施例4:本發(fā)明所述降血壓用藥物組合物(膠囊)1000粒，總重110g。
[0067]
薄荷醇50g
微晶纖維素15g
淀粉20g
竣甲淀粉納5g
乳糖20g。
[0068]制備工藝:
[0069]取配方量的薄荷醇混勻備用；
[0070]取配方量的乳糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉于100°C左右分別干燥2小時，過100目篩；
[0071]將上述輔料與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻，置于整粒機整粒，顆粒水分>5%,30目篩整粒，膠囊灌裝。
[0072]實施例5動物實驗
[0073]野生型(WT)小鼠(C57BL/BJ)購自美國杰克遜實驗室，TRPM8+小鼠購自Patapoutian博士實驗室。自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)購自查爾斯河實驗室。大小鼠分別隨機分為普食組和薄荷組(薄荷醇含量為0.5%，w/w)，連續(xù)干預28周后，大鼠麻醉后腹腔內植入血壓植入子監(jiān)測血壓變化情況，大鼠手術后恢復10天，然后開始測量24小時動態(tài)血壓，每隔30分鐘采集記錄10秒鐘血壓數據，連續(xù)監(jiān)測3天，取其每小時平均血壓值，做統計學處理。[0074]鼠尾動脈血壓測定方法:采用大鼠尾血壓測定儀(Powerlab，澳大利亞)按照儀器的要求進行測量。測量前先讓大鼠在35°C的溫箱溫熱5min，測量過程中大鼠保持清醒狀態(tài)，活動受到限制。每只動物測3次，取其平均值。在測鼠尾血壓的同時，可監(jiān)測心率的變化。
[0075]頸動脈血壓的測定:在大鼠處死前，烏拉坦腹腔注射麻醉，頸動脈插管，靜息30min后，采用八道生理記錄儀記錄血壓和心率。生化指標血胰島素的測定:采用放射免疫分析法，具體按照試劑盒說明進行。血糖的測定:禁食12小時，第二日清晨斷尾取血，用微量血糖儀測量血糖。血脂的測定:TC、TG、HDL和LDL測量采用全自動生化分析儀測定，按照試劑盒說明進行。游離脂肪酸的測定嚴格按試劑盒說明進行。結果見圖1。
[0076]野生型小鼠(C57BL/6J)隨機分為對照組和薄荷醇組(實施例1_2所述的組合物片劑，下同)，連續(xù)干預28周后，麻醉后腹腔內植入血壓植入子，術后恢復10天，然后測量24小時動態(tài)血壓，每間隔30分鐘采集記錄10秒鐘血壓數據，連續(xù)監(jiān)測3天，取其每小時平均血壓值，做統計學處理。24h動態(tài)血壓結果顯示薄荷醇組小鼠的收縮壓(SBP)明顯低于對照組，結果具有統計學意義，參見圖1A。
[0077]C57BL/6J背景的TRPM8敲除小鼠隨機分為對照組和薄荷醇組，連續(xù)干預28周后，麻醉后腹腔內植入血壓植入子，術后恢復10天，然后測量24小時動態(tài)血壓，每間隔30分鐘采集記錄10秒鐘血壓數據，連續(xù)監(jiān)測3天，取其每小時平均血壓值，做統計學處理。24h動態(tài)血壓結果顯示薄荷醇組小鼠收縮壓(SBP)與對照組血壓相比沒有統計學意義。結果參見圖1B0
[0078]野生型小鼠(C57BL/6J)隨機分為對照組和薄荷醇組，連續(xù)干預28周后，麻醉后腹腔內植入血壓植入子，術后恢復10天，然后測量24小時動態(tài)血壓，每間隔30分鐘采集記錄10秒鐘血壓數據，連續(xù)監(jiān)測3天，取其每小時平均血壓值，做統計學處理。24h動態(tài)血壓結果顯示薄荷醇組小鼠的舒張壓(DBP)明顯低于對照組，結果具有統計學意義，參見圖1C。
`[0079]C57BL/6J背景的TRPM8敲除小鼠隨機分為對照組和薄荷醇組，連續(xù)干預28周后，麻醉后腹腔內植入血壓植入子，術后恢復10天，然后測量24小時動態(tài)血壓，每間隔30分鐘采集記錄10秒鐘血壓數據，連續(xù)監(jiān)測3天，取其每小時平均血壓值，做統計學處理。24h動態(tài)血壓結果顯示薄荷醇組小鼠舒張壓(DBP)與對照組血壓相比沒有統計學意義。結果參見圖1D0
[0080]SHR大鼠(自發(fā)性高血壓大鼠)隨機分為對照組和薄荷醇組，連續(xù)干預28周后，麻醉后腹腔內植入血壓植入子，術后恢復10天，然后測量24小時動態(tài)血壓，每間隔30分鐘采集記錄10秒鐘血壓數據，連續(xù)監(jiān)測3天，取其每小時平均血壓值，做統計學處理。24h動態(tài)血壓結果顯示薄荷醇組SHR大鼠的收縮壓(SBP)明顯低于對照組，結果具有統計學意義，見圖1E0
[0081]SHR大鼠(自發(fā)性高血壓大鼠)隨機分為對照組和薄荷醇組，連續(xù)干預28周后，麻醉后腹腔內植入血壓植入子，術后恢復10天，然后測量24小時動態(tài)血壓，每間隔30分鐘采集記錄10秒鐘血壓數據，連續(xù)監(jiān)測3天，取其每小時平均血壓值，做統計學處理。24h動態(tài)血壓結果顯示薄荷醇組SHR大鼠的舒張壓(DBP)明顯低于對照組，結果具有統計學意義，見圖1F0
[0082]綜上所述,如圖1A-1D所示,膳食薄荷醇(menthol)通過激活TRPM8冷通道降低了野生型小鼠的收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)，而對TRPM8敲除小鼠(TRPM8+)則無該效應。與對照組相比，SHR在進食薄荷醇28周后收縮壓和舒張壓也出現了顯著性下降(1E，1F;P< 0.01)。動物實驗結果表明薄荷醇干預能顯著降低野生型小鼠及自發(fā)性高血壓大鼠的血壓，而對TRPM8冷通道敲除小鼠無作用。因此，薄荷醇的降壓作用與激活TRPM8冷通道有關。
[0083]實施例6臨床試驗
[0084]招募高血壓前期志愿者，經檢測其基線特征如表1所示:
[0085]表1高血壓前期志愿者的基線特征
【權利要求】
1.一種降血壓用藥物組合物，其特征在于，包含薄荷醇和藥物上可接受的載體，所述薄荷醇的結構式如下:
2.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于:所述薄荷醇占該組合物的重量百分比為30~50%。
3.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于:所述藥物上可以接受的載體包含聚維酮K30，微粉硅膠或硬脂酸鎂。
4.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于:所述藥物上可以接受的載體包含填充劑。
5.根據權利要求4所述的組合物，其特征在于:所述填充劑包含微晶纖維素、淀粉、乳糖、糊精、羧甲淀粉鈉中的一種或幾種。
6.根據權利要求1所述的組合物，其特征在于，所述藥物組合物的重量份為:
7.降血壓用藥物組合物的制備方法，其特征在于，有以下步驟: 1)按權利要求6所述的劑量取薄荷醇和藥物上可接受的載體，將藥物上可以接受的載體分別過篩、混勻后，加入薄荷醇，等量遞增法混合均勻； 2)加入聚維酮K30制軟材，20目篩制粒，24目篩整粒，40-45°C干燥； 3)干顆粒加入硬酯酸鎂，混勻，壓片，得到降血壓用藥物組合物。
8.降血壓用藥物組合物的制備方法，其特征在于，有以下步驟: 1)按權利要求6所述的劑量取薄荷醇混勻備用； 2)按權利要求6所述的劑量取乳糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲淀粉鈉于100°C左右分別干燥2小時,過100目篩； 3)將上述輔料與混好的原料藥按等量遞增法混合均勻，整粒機整粒，顆粒水分>5%，30目篩整粒，膠囊灌裝，得到降血壓用藥物組合物。
9.權利要求1所述的降血 壓用藥物組合物在制備治療高血壓藥物中的應用。
【文檔編號】A61P9/12GK103800307SQ201310714374
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2013年12月20日 優(yōu)先權日:2013年12月20日
【發(fā)明者】祝之明, 劉道燕 申請人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學第三附屬醫(yī)院