藥物涂層球囊導(dǎo)管的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及的藥物涂層球囊導(dǎo)管包括球囊和覆蓋在球囊表面的藥物涂層。所述藥物涂層包括活性藥物和載體；所述活性藥物為紫杉醇、雷帕霉素、紫杉醇衍生物或雷帕霉素衍生物；所述載體包括有機酸鹽和多元醇，所述藥物涂層中的活性藥物與載體的質(zhì)量比為0.2～100，所述有機酸與多元醇的質(zhì)量比為（0.2～5）∶1。藥物涂層中的有機酸鹽和多元醇共同發(fā)揮作用，防止在球囊導(dǎo)管被置入到靶位點前藥物過早釋放，促進藥物從球囊表面快速釋放并被靶組織吸收，既能減少輸送過程中藥物損失又具有較好藥物轉(zhuǎn)載效果。
【專利說明】藥物涂層球囊導(dǎo)管
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于介入型醫(yī)療器械領(lǐng)域，具體涉及藥物涂層球囊導(dǎo)管。
【背景技術(shù)】
[0002]心血管介入治療領(lǐng)域從上個世紀70年代到現(xiàn)在，經(jīng)歷了三個里程碑式的飛躍。1977年人類第一次使用球囊擴張冠狀動脈狹窄病變，此為第一個里程碑。雖然球囊擴張可以消除冠脈狹窄，但由于血管管壁的彈性回縮、內(nèi)膜過度增生及管壁內(nèi)膜撕裂等可促發(fā)血管再狹窄，靶血管術(shù)后3~6個月再狹窄率高達30~50%。1986年裸金屬支架(簡稱:BMS)問世，它不僅可以消除即刻血管狹窄，同時大大降低了急性再閉塞的發(fā)生率，它成為介入治療的第二個里程碑，但靶血管再狹窄的發(fā)生率仍高達30%。2001年藥物洗脫支架(簡稱DES)問世，使靶血管再狹窄率降至3%以下，稱為第三個里程碑。
[0003]支架的發(fā)明對于解決動脈粥樣硬化和血管內(nèi)狹窄提供了比較好的解決方案，使治療效率大為提高，但同時出現(xiàn)了血管內(nèi)和支架內(nèi)再狹窄，對于小血管，分叉血管及原位病變等的治療效果并不理想等缺點，由于接受PCI治療的患者數(shù)量逐年上升，發(fā)生支架再狹窄的患者的絕對數(shù)量相當(dāng)可觀。目前針對再狹窄而采用的方法包括:單純球囊的再次擴張、定向斑塊旋切術(shù)、旋磨術(shù)、血管內(nèi)放射治療及重復(fù)支架植入等，現(xiàn)有的裸球囊和藥物支架都存在一定的局限性，裸球囊的再狹窄率偏高，而藥物支架對于小血管和分叉血管的治療效果也不佳，二者均未能顯示其理想的有效性或安全性。
[0004]藥物洗脫球囊(簡稱DEB)的出現(xiàn)為解決再狹窄帶來了新的希望。藥物洗脫球囊與DES類似，本質(zhì)上源于以導(dǎo)管為基礎(chǔ)的局部藥物輸送裝置理念，通過球囊攜帶的藥物抑制內(nèi)膜增生，只是攜帶藥物的方式以及局部藥物作用時間不同。
[0005]自德國B.Braun公司推出第一代藥物球囊自今，已有多個藥物球囊在歐洲上市?，F(xiàn)有技術(shù)也從藥物和球囊結(jié)構(gòu)等諸多方面進行了改進設(shè)計。
[0006]申請?zhí)枮镃N200910084768.0的專利涉及一種攜載藥物的球囊擴張導(dǎo)管，包括球囊和涂覆在球囊上的多種藥物，其中一種為普羅布考。普羅布考不僅可以大大增加藥物被血管內(nèi)細胞的吸收率，還能夠同時降低其它治療藥物在血液輸送過程中的損失。
[0007]申請?zhí)枮镃N200710150413.8的專利涉及一種緩解血管再狹窄而涂覆在球囊導(dǎo)管氣囊表面的藥物涂層。該藥物涂層是由1~99%的藥物和1~99%的藥物載體組成，所述藥物可選擇自抗氧化藥物或抗血管再狹窄類藥物，采用混合或分層涂敷方法將藥物均勻的涂敷在氣囊的表面上，通過局部用藥，可有效地緩解和降低因心肌缺血再灌注后自由基對人體細胞和組織的損傷而最終實現(xiàn)治療心功能障礙。
[0008]申請?zhí)枮镃N200920268650.9的專利，涉及一種攜帶藥物微囊的球囊導(dǎo)管。該球囊
導(dǎo)管由近端管，遠端管，球囊，藥物微囊和靈活尖端組成，球囊是一個記憶性折疊球囊，并運用特殊的浸潤技術(shù)將藥物包裹于折疊式球囊的皺褶內(nèi)表面。
[0009]現(xiàn)有的已上市藥物擴張球囊導(dǎo)管，利用造影劑碘普羅胺作為載體與紫杉醇一起作為藥物涂層涂覆在球囊導(dǎo)管上治療冠脈血管再狹窄，可以提高藥物轉(zhuǎn)載率，但該造影劑在診斷過程中，存在一定的并發(fā)癥發(fā)生率，且由于碘普羅胺是大的親水性分子，并不能有效地攜帶親脂性的紫杉醇穿過膜脂雙層進入細胞。
[0010]藥物球囊的關(guān)鍵技術(shù)點在于如何實現(xiàn)藥物涂層與球囊表面之間的粘結(jié)平衡。如果藥物涂層與球囊表面之間的粘結(jié)力較小，則藥物在球囊折疊過程中易脫落，或在置入病變處的輸送過程中損失，或在與靶組織接觸之前的膨脹過程中破裂脫落并被高速流動的血液沖走。如果藥物涂層與球囊表面之間的粘結(jié)力較大，則在球囊與靶病變組織接觸過程中，藥物不容易轉(zhuǎn)載到組織上。因此，藥物制劑首先要牢固附著在球囊導(dǎo)管表面直至到達靶位點，又要在隨后快速釋放并被組織吸收。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]針對上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，需要開發(fā)用于醫(yī)療器械的高針對性的涂層，可以在臨床過程中或之后將活性藥物快速直接輸送到局部組織區(qū)域，球囊導(dǎo)管應(yīng)當(dāng)在所需的靶位置以有效且高效 的方式快速地釋放活性藥物，使之可以快速地滲入靶組織以治療疾病，例如減輕血管內(nèi)腔狹窄以及預(yù)防身體內(nèi)腔的再狹窄或晚期管腔丟失。
[0012]本發(fā)明的目的在于提供具有快速藥物釋放涂層的球囊導(dǎo)管，用于將活性藥物輸送到血管或管腔的靶位點，藥物涂層覆蓋在球囊導(dǎo)管的外表面上，藥物涂層中含有活性藥物和載體，載體加快了活性藥物從球囊上的釋放速度，藥物在非常短的時期內(nèi)釋放并快速滲透進入患病部位處的組織，從而提高藥物在血管系統(tǒng)或其他身體管腔的患病組織中的吸收率，可以解決在臨床使用輸送過程中的藥物損失和球囊擴張之后藥物向靶病變部位的快速轉(zhuǎn)載。
[0013]為了達到上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案:
[0014]一種藥物涂層球囊導(dǎo)管，包括球囊和覆蓋在球囊外表面的藥物涂層，所述藥物涂層包括活性藥物和載體；所述活性藥物為紫杉醇、雷帕霉素、紫杉醇衍生物或雷帕霉素衍生物；所述載體包括有機酸鹽和多元醇，所述藥物涂層中的活性藥物與載體的質(zhì)量比為0.2~100，所述有機酸鹽與多元醇的質(zhì)量比為(0.2~5): 1。
[0015]所述有機酸鹽為乙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、天冬氨酸鹽、煙酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、香草酸鹽或乳糖酸鹽中的一種或兩種以上；所述多元醇為聚乙二醇、氨丁三醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇或氨基醇中的一種或兩種以上。
[0016]所述活性藥物在球囊導(dǎo)管外表面的含量為0.5~20 μ g/mm2。
[0017]所述球囊導(dǎo)管的材料為尼龍、尼龍彈性體、PET或聚乙烯。
[0018]所述球囊導(dǎo)管用于將活性藥物輸送到血管或管腔的靶位點，治療血管或管腔內(nèi)的狹窄、防止內(nèi)膜或上皮增生；所述血管為冠狀動脈血管、外周動脈血管或腦動脈血管；所述管腔為食道、氣道、腸道、膽道、泌尿道、前列腺或腦通道。
[0019]本發(fā)明的球囊導(dǎo)管表面的藥物涂層中，載體由親水性物質(zhì)和親水親脂性物質(zhì)組成，兩者產(chǎn)生協(xié)同作用加快藥物的釋放和吸收。載體的親水親脂物質(zhì)首先會與雷帕霉素或紫杉醇等親脂性藥物結(jié)合，防止疏水的藥物分子相互聚集或聚集到器械上，增加藥物在細胞間隙中的溶解度，加速藥物到達靶組織細胞膜的脂雙層；而在醫(yī)療器械與組織接觸之后，載體的親水物質(zhì)被快速地釋放，促進藥物在球囊導(dǎo)管置入靶位點的過程中更為快速地釋放，從而加速藥物向組織中的擴散并且增加藥物向組織中的穿透，藥物更易被組織吸收。
[0020]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點和有益效果:[0021](I)本發(fā)明的藥物涂層中含有有機酸鹽和多元醇，二者在球囊導(dǎo)管的置入過程中共同發(fā)揮作用，促進藥物從球囊表面快速釋放并且被靶組織吸收，同時防止在藥物球囊導(dǎo)管被置入到靶位點之前過早釋放，因此藥物球囊導(dǎo)管可以產(chǎn)生比較好的藥物轉(zhuǎn)載效果，同時減少輸送過程中的藥物損失；
[0022](2)本發(fā)明的球囊導(dǎo)管使用的原材料均可用于靜脈注射，安全性和生物相容性較好。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0023]圖1為經(jīng)過本發(fā)明實施例3的球囊導(dǎo)管擴張后的血管組織病理切片。
[0024]圖2為經(jīng)過對比例I的球囊導(dǎo)管擴張后的血管組織病理切片。
【具體實施方式】
[0025]以下結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明的【具體實施方式】作進一步詳細說明，但是本發(fā)明要求保護的內(nèi)容并不局限于此。
[0026]實施例1
[0027]將120mg紫杉醇，1.0mg檸檬酸鹽,0.1mg氨基醇，IOml乙醇,4ml純化水混合配制涂層溶液，其中活性藥物和載體的質(zhì)量比為100 ^fPTCA球囊導(dǎo)管(直徑3mm，長20mm)在萬級潔凈環(huán)境中折翼三折后，在百級潔凈環(huán)境下將涂層溶液用精密注射器(精確到2μ I)滴涂到折翼后的聚酯球囊表面，然后使所述球囊干燥，重復(fù)滴涂直至所述球囊表面藥物濃度達到20 μ g/mm2,干燥24小時后,包裝,環(huán)氧乙燒滅菌。
[0028]實施例2
[0029]將20mg雷帕霉素，17mg乳酸鹽，83mg甘露醇,7ml乙醇,3ml純化水混合配制溶液，其中活性藥物和載體的質(zhì)量比為0.2 ;將PTCA球囊導(dǎo)管(直徑3mm，長20mm)在萬級潔凈環(huán)境中折翼三折后，在百級潔凈環(huán)境下，將涂層溶液用精密注射器(精確到2μ I)滴涂到聚酯球囊的表面上，然后使所述球囊干燥，重復(fù)滴涂直至所述球囊表面藥物濃度達到I μ g/mm2,干燥24小時后，包裝，環(huán)氧乙烷滅菌。
[0030]實施例3
[0031]將120mg紫杉醇，36mg苯甲酸鈉，36mg聚乙二醇2000, IOml乙醇,4ml純化水混合配制涂層溶液，其中活性藥物和載體的質(zhì)量比為1.67 ;將PTCA球囊導(dǎo)管(直徑3mm，長20mm)在萬級潔凈環(huán)境中折翼三折后，在百級潔凈環(huán)境下將涂層溶液用噴涂設(shè)備噴涂到折翼后的聚酯球囊表面上，使球囊表面藥物濃度達到3 μ g/mm2，干燥，包裝，環(huán)氧乙烷滅菌。
[0032]實施例4
[0033]將IOOmg紫杉醇，50mg苯甲酸鈉，50mg聚乙二醇2000, IOml乙醇，4ml純化水混合配制溶液，其中活性藥物和載體的質(zhì)量比為1.00 JfPTCA球囊導(dǎo)管(直徑3mm，長20mm)在萬級潔凈環(huán)境中折翼三折后，在百級潔凈環(huán)境下將涂層溶液用噴涂設(shè)備噴涂到折翼后的聚酯球囊表面上，使球囊表面藥物濃度達到3 μ g/mm2，干燥，包裝，環(huán)氧乙烷滅菌。
[0034]實施例5[0035]將120mg紫杉醇，20mg苯甲酸鈉，20mg聚乙二醇2000, IOml乙醇，4ml純化水混合配制溶液，其中活性藥物和載體的質(zhì)量比為3.00 JfPTCA球囊導(dǎo)管(直徑3mm，長20mm)在萬級潔凈環(huán)境中折翼三折后，在百級潔凈環(huán)境下將涂層溶液用噴涂設(shè)備噴涂到折翼后的聚酯球囊表面上，使球囊表面藥物濃度達到3 μ g/mm2，干燥，包裝，環(huán)氧乙烷滅菌。
[0036]實施例6
[0037]將120mg紫杉醇，IOmg苯甲酸鈉，IOmg聚乙二醇2000, IOml乙醇，4ml純化水混合配制溶液，其中活性藥物和載體的質(zhì)量比為5.00 JfPTCA球囊導(dǎo)管(直徑3mm，長20mm)在萬級潔凈環(huán)境中折翼三折后，在百級潔凈環(huán)境下將涂層溶液用噴涂設(shè)備噴涂到折翼后的聚酯球囊表面上，使球囊表面藥物濃度達到3 μ g/mm2，干燥，包裝，環(huán)氧乙烷滅菌。
[0038]對比例I
[0039]將50mg紫杉醇，Iml乙醇混合配制溶液；將PTCA球囊導(dǎo)管(直徑3mm，長20mm)在萬級潔凈環(huán)境中折翼三折后，在百級潔凈環(huán)境下將涂層溶液用噴涂設(shè)備噴涂到折翼后的聚酯球囊表面上，使涂層中藥物濃度為3 μ g/mm2，自然晾干24小時，包裝，環(huán)氧乙烷滅菌。
[0040]輸送過程損失模擬測試
[0041]用豬冠脈血管模擬冠狀動脈系統(tǒng)的靶血管進行輸送過程損失模擬測試，測試在球囊充盈之前，即球囊導(dǎo)管插入并且移動到靶位點的過程中的藥量損失。
[0042]分別將實施例1~6和對比例I制備的球囊導(dǎo)管插入體外模擬血管模型中。在模擬血管系統(tǒng)中漂浮時間為90秒，然后取出導(dǎo)管。利用HPLC分析球囊導(dǎo)管上殘余的藥物，HPLC測試條件為:日本島津LC-20A高效液相色譜儀，色譜柱:Aglilent ZOBAX58-(:184.6\250臟，511111，流動相:甲醇:乙腈:水=230:360:410，柱溫:30°C，紫外檢測器，檢測波長227nm,流速:1.0ml/min。
[0043]HPLC測定結(jié)果如表1所示:
[0044]表1輸送過程損失模擬測試結(jié)果
【權(quán)利要求】
1.一種藥物涂層球囊導(dǎo)管，包括球囊和覆蓋在球囊外表面的藥物涂層，其特征在于，所述藥物涂層包括活性藥物和載體；所述活性藥物為紫杉醇、雷帕霉素、紫杉醇衍生物或雷帕霉素衍生物；所述載體包括有機酸鹽和多元醇，所述藥物涂層中的活性藥物與載體的質(zhì)量比為0.2~100，所述有機酸鹽與多元醇的質(zhì)量比為(0.2~5): I。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物涂層球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述有機酸鹽為乙酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、天冬氨酸鹽、煙酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、香草酸鹽、乳糖酸鹽中的至少一種；所述多元醇為聚乙二醇、氨丁三醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、氨基醇中的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物涂層球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述有機酸鹽為苯甲酸鹽；所述多元醇為聚乙二醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物涂層球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述活性藥物在球囊外表面的含量為0.5~20 μ g/mm2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1~4之任一項所述的藥物涂層球囊導(dǎo)管，其特征在于，所述球囊導(dǎo)管的材料為尼龍、尼龍彈性體、 PET或聚乙烯。
【文檔編號】A61L31/08GK103736154SQ201310732989
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2013年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月26日
【發(fā)明者】張永木, 謝琦宗, 盧金華, 宋精忠 申請人:先健科技(深圳)有限公司