含有吡羅昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽和透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的穩(wěn)定液體藥學(xué)...的制作方法【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種含有吡羅昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽(非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥)和透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽(用于治療退行性關(guān)節(jié)炎)的新型液體組合物。更具體地，本發(fā)明提供一種含有吡羅昔康和透明質(zhì)酸作為活性成分以及β-環(huán)糊精或其衍生物和聚乙二醇類(lèi)作為添加劑以增強(qiáng)物理化學(xué)穩(wěn)定性的高物理化學(xué)穩(wěn)定的液體注射劑及其制造方法。因此，利用本發(fā)明提供的新型組合物及其制造方法可以用于提供吡羅昔康和透明質(zhì)酸的液體注射劑組合物。【專(zhuān)利說(shuō)明】含有吡羅昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽和透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的穩(wěn)定液體藥學(xué)組合物及其制造方法【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明涉及在物理化學(xué)上使難溶于水的吡羅昔康（Piroxicam)或其藥學(xué)上可接受的鹽和氧化還原不穩(wěn)定的透明質(zhì)酸（hyaluronicacid)或其藥學(xué)上可接受的鹽穩(wěn)定的新型藥學(xué)液體組合物及其制造方法?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]采用高分子透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)退行性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等進(jìn)行治療。通常將透明質(zhì)酸或其鹽制造成液體注射劑而直接注入患處關(guān)節(jié)如膝蓋、肩膀等。據(jù)報(bào)道，將粘彈性的高分子物質(zhì)直接注入關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)腔內(nèi)，以緩和關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)時(shí)由于軟骨組織的損傷而造成的沖擊感，并輔助潤(rùn)滑作用，這樣不僅減輕了關(guān)節(jié)痛癥，恢復(fù)機(jī)能，還能改善關(guān)節(jié)炎造成的機(jī)能障礙及抑制痛癥（JeungTakSuh,Clinicalimportanceandapplicationofhyaluronicacid(透明質(zhì)酸的臨床重要性和應(yīng)用）.KoreanJournalofFamilyMedicine(韓國(guó)家庭醫(yī)學(xué)會(huì)期刊）2002;23(9):1071-1079;DongChulLee,SeungHeeBack,WookJinSohnetal.Effectofthehyaluronicacidonosteoarthritisoftheknee(透明質(zhì)酸在退行性膝關(guān)節(jié)炎中的效果）?JournalofKoreanKneeSociety(韓國(guó)膝關(guān)節(jié)學(xué)會(huì)期刊）2002;14(2):213-221;YeongWookSong.Pharmacologicaltherapyinosteoarthritis(退行性關(guān)節(jié)炎的藥物治療）?JournalofKoreanMedicalAssociation(韓國(guó)醫(yī)生協(xié)會(huì)期刊）2003;46(11):958-964;SeungSookNo,JaeJunLee，SungMiHwangetal.Efficacyofintra-articuIarsodiumhyaluronateinpatientswithosteoarthritisoftheknee(透明質(zhì)酸鈉對(duì)退行性膝關(guān)節(jié)炎的治療效果）.TheKoreanJournalofPain(韓國(guó)痛癥學(xué)會(huì)期刊）2004;17(2):170-174)〇[0003]根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，表明將透明質(zhì)酸與一些非留體抗炎藥（Nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAID)-起直接注入關(guān)節(jié)腔時(shí)，可以改善透明質(zhì)酸的效果（SCLee，DWRha.WHChang.Rapidanalgesiconsetofintra-articuIarhyaluronicacidwithketorolacinosteoarthritisoftheknee(透明質(zhì)酸與酮咯酸一起關(guān)節(jié)腔給藥對(duì)膝骨關(guān)節(jié)炎的快速鎮(zhèn)痛作用）.JBackMuscuskeletalRehabilitation2011;24:31-38)。[0004]吡羅昔康，作為苯并噻嗪衍生物類(lèi)的非留體抗炎藥，通過(guò)抑制前列腺素的合成來(lái)產(chǎn)生抗炎作用，并且由于其具有顯著的鎮(zhèn)痛和消炎作用以及血漿半衰期長(zhǎng)，目前還用于治療退行性關(guān)節(jié)炎。并已證實(shí)吡羅昔康具有優(yōu)秀的局部抗炎和鎮(zhèn)痛作用，進(jìn)一步地，據(jù)報(bào)道該藥物通過(guò)直接關(guān)節(jié)腔注射能夠有效地消除炎癥(IzdesS，OrhunS，TuranliS，ErkilicE，Kanbak0.Theeffectsofpreoperativeinflammationontheanalgesicefficacyofintraarticularpiroxicamforoutpatientkneearthroscopy(對(duì)門(mén)診病人膝蓋關(guān)節(jié)鏡檢查使用關(guān)節(jié)腔吡羅昔康對(duì)術(shù)前炎癥的鎮(zhèn)痛效果）.AnesthAnalg2003；97(4):1016-1019)。[0005]目前市銷(xiāo)的卩比羅昔康注射劑（例如：FelaxicamInjection，DreamPharmaCO.，Ltd.，用于肌肉注射）或其鹽的注射劑（例如：RheomaInjection,SamSungPharmaceuticalInd.Co.，Ltd.，用于肌肉注射）是pH為8.5以上的堿性水溶液，從而存在在堿性水溶液以外的pH范圍容易析出結(jié)晶或混濁的問(wèn)題（由于它們?cè)谶@樣的環(huán)境中并不穩(wěn)定）。而且，將含有吡羅昔康或其鹽的PH8.5以上的堿性水溶液直接注入包括關(guān)節(jié)、肩膀的患部時(shí)，可能會(huì)引起如痛癥、炎癥、及浮腫等的組織內(nèi)刺激。[0006]另外，據(jù)報(bào)道，由于透明質(zhì)酸在氧化還原反應(yīng)及鏈水解反應(yīng)下會(huì)使得其的分子尺寸和粘度下降，因此需要遮光冷藏保存。尤其在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿水溶液中透明質(zhì)酸可能加速分解。而且粘度將直接影響透明質(zhì)酸或其鹽的治療作用，因此報(bào)道稱(chēng)粘度的減小將引起其藥理作用的快速降低。[0007]基于這些原因，簡(jiǎn)單地將透明質(zhì)酸或其鹽加入到含有吡羅昔康或其鹽的注射劑中然后將該產(chǎn)品直接給藥存在許多藥學(xué)上的問(wèn)題。因此，為了制造吡羅昔康或其鹽和透明質(zhì)酸或其鹽的組合的水溶液，需要一種對(duì)透明質(zhì)酸和吡羅昔康兩種成分都具有高度的兼容性(compatibility)的藥學(xué)組合物，并且該組合物能改善透明質(zhì)酸和批羅昔康的物理化學(xué)穩(wěn)定性。[0008]韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?992-12790公開(kāi)了一種可注射藥學(xué)組合物，其含有吡羅昔康鉀、利多卡因、三甘醇及無(wú)菌注射用水。根據(jù)所述專(zhuān)利申請(qǐng)的記載（實(shí)施例2)，經(jīng)過(guò)溶劑中含有40重量％的組合物，該藥物僅在pH8.5以上的堿性條件下溶解，而且在pH7.4以下將引起吡羅昔康鉀形成沉淀的問(wèn)題。尤其是，還指出混合透明質(zhì)酸鈉將降低透明質(zhì)酸的穩(wěn)定性。[0009]韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?986-4782公開(kāi)了制造注射劑的方法，該方法通過(guò)將吡羅昔康堿金屬鹽溶解在水中，并添加每主藥30-80重量％的丙二醇、聚乙二醇和二甲基乙酰胺。然而，上述專(zhuān)利申請(qǐng)中包含的二甲基乙酰胺一種高毒性溶劑，每日暴露限值僅為10.9mg，現(xiàn)在已限制使用，對(duì)患部的給藥視為存在隱患。[0010]韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?989-8200公開(kāi)了一種可注射組合物，該組合物含有吡羅昔康以及相對(duì)于每1摩爾吡羅昔康還含有1.1-1.2摩爾的L-精氨酸或L-賴(lài)氨酸、丙二醇和聚維酮的溶解輔助劑。其實(shí)施例1-5僅在pH8.0以上的條件下才能溶解，并在pH7.4以下的條件下存在物理穩(wěn)定性降低的問(wèn)題。而且混合透明質(zhì)酸鈉時(shí)存在透明質(zhì)酸的穩(wěn)定性嚴(yán)重降低的問(wèn)題。[0011]美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4434163及歐洲專(zhuān)利號(hào)66458記載將吡羅昔康與L-精氨酸反應(yīng)制得吡羅昔康的精氨酸鹽后，與磷酸氫二鈉（Na2HPO4)混合以制得填充有粉針劑（injectablepowder)的藥瓶。然而，這種粉針劑一旦溶解到水溶液中后，在常溫下保管2天以上時(shí)析出結(jié)晶沉淀。這種現(xiàn)象使得該粉針劑無(wú)法在溶解狀態(tài)下長(zhǎng)時(shí)間保管，因此具有制造需要立即使用的缺陷。[0012]韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?985-1074揭示通過(guò)添加環(huán)糊精將成功地增加吡羅昔康的溶解度。然而，所述技術(shù)涉及噴霧干燥（spray-drying)或冷凍干燥（freeze-drying)過(guò)程，從而使得制造過(guò)程復(fù)雜化。而且，這些技術(shù)是用于吡羅昔康的口服給藥，包括片劑，并且存在水溶液中長(zhǎng)期保存將析出沉淀物的缺陷，而且穩(wěn)定性不足。[0013]美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5646131和美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?005-594740曾采用環(huán)糊精并結(jié)合羥基羧酸（hydroxy-carboxylicacid)或精氨酸成功地增加批羅昔康的溶解度。然而，所述技術(shù)是用于吡羅昔康的口服給藥包括片劑，而存在在水溶液中長(zhǎng)期保存將析出沉淀物的缺陷，且穩(wěn)定性不足。[0014]如上所示，本發(fā)明的發(fā)明人已確認(rèn)，通過(guò)已存的現(xiàn)有技術(shù)，無(wú)法制造以組合吡羅昔康和透明質(zhì)酸以作為活性成分的復(fù)合組合物。由此，為了開(kāi)發(fā)含有吡羅昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽和透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的穩(wěn)定液體組合物，發(fā)明人已試驗(yàn)了多種藥學(xué)上可接受的普通的助溶劑（solubilizingagents)、穩(wěn)定劑、溶劑等，最終完成了本發(fā)明?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0015]技術(shù)問(wèn)題[0016]本發(fā)明的目的是提供在物理化學(xué)上使難溶于水的吡羅昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽和氧化還原不穩(wěn)定的透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽穩(wěn)定的新型藥學(xué)液體組合物及其制造方法。[0017]技術(shù)方案[0018]為了完成所述目的，本發(fā)明提供一種新型的、物理化學(xué)穩(wěn)定的吡羅昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽和透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥學(xué)液體組合物及其制造方法。[0019]以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地說(shuō)明。[0020]本發(fā)明提供一種新型的、物理化學(xué)穩(wěn)定的吡羅昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽和透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥學(xué)液體組合物。[0021]根據(jù)本發(fā)明的新型的藥學(xué)液體組合物含有具有消炎鎮(zhèn)痛的吡羅昔康和透明質(zhì)酸以作為活性成分，以及0-環(huán)糊精和聚乙二醇以作為穩(wěn)定劑。[0022]在本發(fā)明并無(wú)特別限定的情況下，吡羅昔康、透明質(zhì)酸、P_環(huán)糊精及聚乙二醇定義如下。[0023]在本發(fā)明，吡羅昔康是指吡羅昔康或吡羅昔康的藥學(xué)上可接受的鹽，吡羅昔康的藥學(xué)上可接受的鹽是指以對(duì)患者相對(duì)無(wú)毒、無(wú)害并具有有效作用的濃度的吡羅昔康有機(jī)或無(wú)機(jī)加成鹽，并且該加成鹽的副作用不會(huì)降低吡羅昔康鹽的有益效果。這些鹽可以使用無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸作為游離酸，可接受的無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、溴酸、硝酸、硫酸、高氯酸和磷酸；這樣的有機(jī)酸包括檸檬酸、乙酸、乳酸、馬來(lái)酸、富馬酸、葡萄糖酸、甘油酸（glyconicacid)、琥珀酸、酒石酸、半乳糖醛酸、帕莫酸（embonicacid)、谷氨酸、天冬氨酸、草酸、D-蘋(píng)果酸或L-蘋(píng)果酸、甲基磺酸、乙基磺酸、4-甲苯磺酸、水楊酸、檸檬酸、苯甲酸和丙二酸。這樣的鹽包括堿金屬鹽（如鈉鹽、鉀鹽等）及堿土金屬鹽（如鈣鹽、鎂鹽等）等。例如，酸加成鹽可以包括乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽（camsylate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙石黃酸鹽（esylate)、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二酸（naphthalate)、2_萘磺酸鹽、煙酸鹽（nicotinate)、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽（pamoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、蔗糖酸鹽（saccharate)、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、鋁、精氨酸、芐星（benzatine)、鈣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、賴(lài)氨酸、鎂、葡甲胺(meglumine)、乙醇胺、鉀、鈉、氨丁三醇、鋅的鹽以及它們的類(lèi)似物。優(yōu)選地，可以使用堿金屬鹽、胺類(lèi)以及氨基酸的鹽如精氨酸或賴(lài)氨酸。[0024]將由上述可接受的鹽所得的吡羅昔康的鹽用于開(kāi)始制造上述組合物?；蛘撸瑢⑸鲜隹山邮艿柠}在制造過(guò)程中加入，即在將吡羅昔康與3_環(huán)糊精和聚乙二醇一起溶解于溶劑中時(shí)加入，然后充分?jǐn)嚢瑁孕纬蛇亮_昔康的鹽。[0025]在本發(fā)明中，將"透明質(zhì)酸"定義為包括透明質(zhì)酸本身以及它的藥學(xué)上可接受的鹽。換句話(huà)說(shuō)，在本發(fā)明中所指的"透明質(zhì)酸"包括透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鹽以及透明質(zhì)酸和透明質(zhì)酸鹽的混合物。例如，透明質(zhì)酸鹽包括如透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸鎂、透明質(zhì)酸鋅、透明質(zhì)酸鈷的無(wú)機(jī)鹽，以及如四丁基銨的透明質(zhì)酸鹽（tetrabutylammoniumhyaluronate)的有機(jī)鹽。如果需要，可以使用上述化合物中的2種以上。雖然本發(fā)明中對(duì)透明質(zhì)酸分子量沒(méi)有特別限定，優(yōu)選為500000-10000000的范圍內(nèi)。[0026]本發(fā)明的注射劑的組合物中的穩(wěn)定劑，可以使用￠-環(huán)糊精或其衍生物和聚乙二醇，并且其用量可以根據(jù)活性成分的重量、注射劑的PH以及兩種稀釋劑（dilutingagents)的比率進(jìn)行調(diào)整。[0027]令人驚訝的是，除了P_環(huán)糊精或其衍生物和聚乙二醇以外，采用其他穩(wěn)定劑都不能獲得有益效果，無(wú)論是單獨(dú)使用或與3_環(huán)糊精或其衍生物混合使用。此外，在這種情況下，可能產(chǎn)生透明質(zhì)酸的相分離和吡羅昔康的穩(wěn)定性降低。經(jīng)過(guò)評(píng)價(jià)的稀釋劑包括丙二醇，聚山梨酯20、60或80,聚氧乙烯氫化蓖麻油類(lèi)@(Cremophor?，RH40、RH60、EL),節(jié)澤類(lèi)（Brij?，Brij_58、Brij_52、Brij-700、Brij-76),飽和聚乙二醇化甘油酯（saturatedpolyglycolyzedglyceride)(專(zhuān)利商標(biāo)名Gelucire?44/14、53/10、50/13、42/12或35/10)，聚氧乙烯-聚氧丙烯（polyoxyethylene-polyoxypropylene)共聚物或嵌段共聚物（商標(biāo)名稱(chēng)，普流尼克?(Pluronic?)或泊洛沙姆（Poloxamer)，泊洛沙姆188)，乙氧基膽固醇類(lèi)（ethoxylatedcholesterins)(Solulan?)(例如SolulanC24)，維生素衍生物（維生素E衍生物如生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS))，十二烷基硫酸鈉或月桂基硫酸鈉（sodiumlaurylsulfate),膽汁酸或膽鹽（bilesalts)(例如膽酸、乙醇酸或膽酸鈉），卵磷脂，甘油，三甘醇，四甘醇，醇類(lèi)（乙醇、丁醇），Transcutol?，Solutol?HS15,山梨糖醇，N-甲基吡咯烷酮，Kollidon?12/17PF。[0028]另外，將本發(fā)明中的"P-環(huán)糊精"定義作包括P-環(huán)糊精醚衍生物，這樣的例子正如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3459731和其他中所描述的。典型的，這種醚或混合的醚的衍生物包括3-環(huán)糊精的一個(gè)以上的羥基被Cp6-烷基、羥基-Cp6-烷基、羧基-CV6-烷基和/或Cp6烷氧基羰基取代的3-環(huán)糊精。優(yōu)選地，這種取代的3-環(huán)糊精可以包括一個(gè)以上的羥基且該羥基的氫被Q_3-烷基、羥基-C2_4-烷基、羧基-Cp2-烷基所取代，或是更優(yōu)選地，被甲基、乙基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羧甲基或羧乙基所取代。[0029]上述P-環(huán)糊精衍生物具有的DS值（取代度，或者指每葡萄糖單元上被取代的羥基官能團(tuán)的平均數(shù)）在0.125-3的范圍內(nèi)，優(yōu)選為0.3-2。另外，MS(摩爾取代度，或者指每葡萄糖單元上取代基的平均摩爾數(shù)）的范圍為0.125-10,優(yōu)選為0.3-3。另外，一個(gè)以上的輕基可能被糖類(lèi)基團(tuán)（sugargroups)所取代，例如麥芽糖基、葡萄糖基和麥芽三糖基基團(tuán)?？梢詫⒒峭榛鵆V4-醚取代物加入到所述￠-環(huán)糊精中。在這種情況下，無(wú)論是磺丙基醚-P-環(huán)糊精或磺丁基醚-P-環(huán)糊精都是合適的。[0030]適合于本發(fā)明的e-環(huán)糊精取代物的例子包括2,6-二甲基-環(huán)糊精、2-羥乙基-P-環(huán)糊精、2-羥丙基-P-環(huán)糊精、（2-羧基甲氧基）丙基-P-環(huán)糊精和磺丁基醚（7)3-環(huán)糊精，其中最為適合的是輕丙基-環(huán)糊精。[0031]上述聚乙二醇是指平均分子量在200-100000范圍內(nèi)的且其結(jié)構(gòu)包括在一個(gè)末端為羥基另一個(gè)末端為活化基團(tuán)（例如胺基、羧基、羥基和巰基）作為官能團(tuán)的這些聚乙二醇?？梢圆捎眠@些高分子的任何分子量，優(yōu)選使用平均分子量為400-10000的高分子?？梢允褂弥ф溞透叻肿樱˙ranchedpolymers),亦可以使用線(xiàn)性高分子（linerpolymer)。[0032]作為根據(jù)本發(fā)明的新藥學(xué)活性成分，吡羅昔康和透明質(zhì)酸分別構(gòu)成所述組合物的0.5?10.0重量％和0.5?5.0重量％。作為藥物添加劑，P-環(huán)糊精和聚乙二醇合適的總重量為所述注射劑溶液中的吡羅昔康的總重量的5-50倍。[0033]吡羅昔康或其鹽構(gòu)成整個(gè)注射劑液體的0.5?10.0重量％(作為吡羅昔康游離堿的濃度）。當(dāng)在〇.5重量％以下時(shí)其治療效果很微小；當(dāng)在10.0重量％以上時(shí)需要過(guò)量的助溶劑，這可能導(dǎo)致助溶劑的堆積或吡羅昔康的沉淀。此外，液體組合物中的透明質(zhì)酸或其鹽可以為整個(gè)水溶液的0.5?5.0重量％(作為透明質(zhì)酸的濃度）。當(dāng)在0.5重量％以下時(shí)透明質(zhì)酸的治療效果很微??；當(dāng)在5.0重量％以上時(shí)，將導(dǎo)致所述組合物的粘性急速增加，難于填充入預(yù)填充注射器（pre-filledsyringe)或安瓿瓶（ampoulecontainer)中，而且注入患者的患部時(shí)可能引起刺激。[0034]另外，根據(jù)本發(fā)明的穩(wěn)定劑可以采用￠-環(huán)糊精和聚乙二醇的組合，其重量為吡羅昔康或其鹽的重量的5-50倍。若使用更小的量在冷藏保存時(shí)，可能產(chǎn)生吡羅昔康或其鹽的沉淀。若使用更大的量，可能使得上述稀釋劑很難溶于介質(zhì)中，而且因向人體用了過(guò)量的稀釋劑而出現(xiàn)副作用。優(yōu)選地，可以采用相對(duì)于吡羅昔康的重量10-45倍的￠-環(huán)糊精和聚乙二醇。在本發(fā)明中，￠-環(huán)糊精和聚乙二醇類(lèi)的比率可以為以30:1-1:20,優(yōu)選為15:1-1:10。通過(guò)前述比率，可以得到具有卓越的物理化學(xué)穩(wěn)定性且可使稀釋劑的用量最小化的上述組合物。[0035]另外，所述液體組合物的pH優(yōu)選是5.5-8.5。在pH為5以下進(jìn)行冷藏或室溫保存時(shí)，吡羅昔康的物理穩(wěn)定性可能會(huì)降低并析出沉淀物。在PH為8.5以上將使得透明質(zhì)酸不穩(wěn)定，而且在這種狀態(tài)下將所述液體組合物進(jìn)行關(guān)節(jié)內(nèi)注射，可能通過(guò)局部刺激引起痛癥、浮腫、炎癥和其他的副作用。[0036]根據(jù)本發(fā)明的液體組合物可以根據(jù)其給藥途徑或劑型的需要，含有適合的懸浮劑（suspendingagents)、助溶劑、穩(wěn)定劑、等滲劑（isotonizingagents)、防腐劑、吸附抑制劑（adhesion-preventingagents)、表面活性劑、稀釋劑、賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑、局部麻醉劑（localanesthetics)、緩沖劑、含硫還原劑、抗氧化劑以及這樣的添加劑的組合。例如，其可以含有無(wú)菌水、生理鹽水、常用的緩沖劑（如磷酸、檸檬酸、其他有機(jī)酸）、穩(wěn)定劑、鹽、抗氧化劑（如抗壞血酸）、表面活性劑、懸浮劑、等滲劑和防腐劑。所述組合物的可注射用水溶液可以含有，例如，生理鹽水、包含葡萄糖或其他佐藥的等滲溶液（例如D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-甘露糖醇和氯化鈉）以及緩沖劑（例如有磷酸鹽緩沖液、乙酸鈉緩沖液）、局部麻醉劑（例如普魯卡因鹽酸鹽）、穩(wěn)定劑（例如苯甲醇、苯酚、抗氧化劑）。適用于本發(fā)明的藥學(xué)上可接受載體和制劑將詳細(xì)地記載在以下文獻(xiàn)中：Remington'sPharmaceuticalSciences,19thed.，1995。[0037]另外，本發(fā)明提供一種新型的、物理化學(xué)穩(wěn)定的吡羅昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽和透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的新藥學(xué)液體組合物的制造方法。即，將吡羅昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽與3_環(huán)糊精和聚乙二醇一起溶解在溶劑中并充分?jǐn)嚢柚寥芙?，接著根?jù)常規(guī)的注射液體的制造方法來(lái)制造所述可注射液體組合物。對(duì)于制造本發(fā)明的液體組合物所采用的溶劑，所使用的溶劑優(yōu)選是生理鹽水或注射用無(wú)菌水。[0038]有益效果[0039]利用本發(fā)明提供的新型藥學(xué)液體組合物及其制造方法，可以制得含有吡羅昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽和透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽且物理化學(xué)穩(wěn)定的液體注射劑?！揪唧w實(shí)施方式】[0040]為了更深入的理解本發(fā)明，以下將結(jié)合實(shí)施例進(jìn)行更為詳細(xì)的說(shuō)明。然而，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例可以進(jìn)行多種修改和變換，而且本發(fā)明的范圍不應(yīng)解釋為受限于下述的實(shí)施例。本發(fā)明的實(shí)施例是為使本【
技術(shù)領(lǐng)域：
】中具有通常知識(shí)的技術(shù)人員更完整的理解本發(fā)明而提供的。[0041]實(shí)施例1-2、根據(jù)本發(fā)明的液體組合物（1)，其含有羥丙基-環(huán)糊精及聚乙二醇作為穩(wěn)定劑[0042]將11.15g批羅昔康鉀（IOg的批羅昔康）、100g輕丙基-環(huán)糊精和45g的聚乙二醇4000加入到約350ml的磷酸鹽緩沖生理鹽水（pH7.4)中。并在30°C下攪拌1個(gè)小時(shí)至該混合物溶解，以氫氧化鉀或IN鹽酸調(diào)節(jié)pH為8.0(實(shí)施例1)或pH為7.0(實(shí)施例2)，接著通過(guò)加入注射用無(wú)菌水使得總體積為500ml。將所得產(chǎn)品利用針頭式過(guò)濾器（syringefilter)除菌后，加入5.Og透明質(zhì)酸鈉。然后利用頂置式混合器（overheadmixer)在30-40°C的溫度攪拌12小時(shí)制得液體組合物。[0043]【表1】[0044]【權(quán)利要求】1.一種用于消炎鎮(zhèn)痛的藥學(xué)組合物，該組合物含有：（1)吡羅昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽和透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以作為活性成分；以及（2)3-環(huán)糊精或其衍生物和聚乙二醇以作為穩(wěn)定劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，吡羅昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽和透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度分別是〇.5?10.0重量％和0.5?5.0重量％。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中，吡羅昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽和透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度分別是1.〇?3.0重量％和1.0?3.0重量％。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，￠-環(huán)糊精或其衍生物選自由2,6-二甲基環(huán)糊精、2-輕乙基環(huán)糊精、2-輕丙基環(huán)糊精、（2-羧基甲氧基）丙基-0-環(huán)糊精和磺丁基醚-7-P-環(huán)糊精組成的組中。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中，￠-環(huán)糊精或其衍生物是2-羥丙基-0-環(huán)糊精。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，聚乙二醇的平均分子量是200-100000。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述穩(wěn)定劑的含量是吡羅昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽的重量的5-50倍。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中，所述穩(wěn)定劑的含量是吡羅昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽的重量的10-45倍。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，￠-環(huán)糊精和聚乙二醇的比率是30:1-1:20。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中，0-環(huán)糊精和聚乙二醇的比率是15:1-1:10。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物的pH是5.5-8.5。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，其中，所述組合物的pH是7.0-8.5。13.-種組合物的制造方法，該方法包括：a)將吡羅昔康或其藥學(xué)上可接受的鹽與￠-環(huán)糊精和聚乙二醇一起溶解在溶劑中以制得含有吡羅昔康的溶液；以及，b)向該含有吡羅昔康的溶液中加入透明質(zhì)酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述組合物為權(quán)利要求1所述的藥學(xué)組合物。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制造方法，其中，所述吡羅昔康的藥學(xué)上可接受的鹽由向吡羅昔康溶液中加入鹽而形成?！疚臋n編號(hào)】A61P25/00GK104349780SQ201380013228【公開(kāi)日】2015年2月11日申請(qǐng)日期:2013年3月7日優(yōu)先權(quán)日:2012年3月9日【發(fā)明者】金舜會(huì),孫美苑,張善瑀,姜明柱,馬炅完申請(qǐng)人:東亞St株式會(huì)社