改良注射的制作方法【專利摘要】一種包含可壓縮多孔基體的注射器，所述可壓縮多孔基體內(nèi)有處于可溶性玻璃中的藥物。還提供了制備和使用所述注射器和用于插入注射器針筒的可壓縮多孔基體的方法?！緦＠f明】改良注射【
技術領域：
】[0001]本發(fā)明涉及藥物的非腸道注射方法。具體而言，涉及一種一般用于給藥的皮下注射器，其中該注射器的針筒內(nèi)有含穩(wěn)定化藥物或疫苗的多孔基體?！?br>背景技術：
】[0002]注射器歷史悠久。羅馬時代曾用過一種帶針筒和柱塞的注射器。但是，僅在約160年前，皮下注射針頭和注射器發(fā)明后，藥物注射才成為一種常規(guī)方法。令人吃驚的是，從那時起的超過一個半世紀的時間中，注射器的外觀和基本設計幾乎沒有改變。一系列細微改良形成了如今使用的高效標準一次性注射器，其工作原理與其原始裝置仍然相同。注射器每年的使用量為160億支，其經(jīng)久不衰的流行表明了其出色的適用性。但是，仍存在嚴重的缺陷，目前仍容忍這些缺陷的原因僅在于尚無有效解決方案。[0003]注射器的首要缺點在于，現(xiàn)供應的標準注射器在注射時必須手動填充，精確吸入藥物劑量。這通常從單獨供應的含有藥物溶液的小瓶中吸取。除了提供該小瓶形成的成本和不便外，該過程有時還導致吸入錯誤劑量或甚至從錯誤的小瓶吸入錯誤藥物來注射。[0004]提供含有正確劑量的預裝注射器，可能是一種較便宜且較安全的替代方式。已有各方努力，想開發(fā)并推行所述預裝注射器（W096/40077、WQ99/27983)，但預裝注射器也存在嚴重缺陷。首先，雖然空注射器可以無限期地室溫儲藏，當預裝了較不穩(wěn)定的藥物時，就需要冷凍儲藏。由于標準塑料注射器可略微滲透水蒸氣，因此不能用于儲藏溶于水的藥物，除非僅是短時間儲藏。否則，該藥物就可能因過度濃縮而受損，且其劑量的正確性也變得不確定?？蛇x地，可以使用不透水蒸汽的玻璃注射器，但這會增加注射成本，且構成銳器危險。破碎的玻璃注射器可能令患者和保健工作人員受傷。[0005]其次，雖然可以通過干燥藥物(通常與穩(wěn)定劑聯(lián)用）來改善大多數(shù)不穩(wěn)定藥物的冷凍需求，但結果并不完美。冷凍干燥于安瓶中的藥物在長期儲藏時仍需冷藏，且仍需要先復水再吸入注射器中。作為一種替代方式，可以在注射器本身中干燥藥物溶液。為了有效使用，所述干燥藥物必須處于細微粉末的形式，以便能夠在復水時立即溶解。該干燥形式可通過冷凍干燥（W099/27893)或真空泡沫干燥（W096/40077)來達成，但這些過程困難而昂貴。以此方法冷凍干燥的藥物，為了達到最佳穩(wěn)定性，通常冷凍保存。但是，通過精心配制和操作的真空泡沫干燥，則可以提供一種室溫穩(wěn)定、安全并方便的產(chǎn)品。但是，泡沫形成度的差異性大，有許多注射器完全不產(chǎn)生泡沫。在含有液體形式藥物的注射器內(nèi)進行成功干燥面臨艱巨的生產(chǎn)困難，且成本高昂，使該工藝難以被接受。其另一技術缺點在于，此類型的干燥產(chǎn)品仍需要數(shù)分鐘才能完全重新溶解，不適用于即用型可注射制劑。[0006]該問題在疫苗工業(yè)中尤為尖銳，因為事實上所有疫苗都具有某種程度的不穩(wěn)定性，且需要冷藏保存。這一"冷藏鏈"必須從工廠一路延伸至地方倉庫，可靠性低且故障頻出。2008年，全世界用于給藥的疫苗價值170億美元。2006-2015年間，在全球范圍內(nèi)擴大疫苗覆蓋率和運送新疫苗的成本預計提升至760億美元（WHO，UNICEF，WorldBanLStateoftheworld'svaccinesandimmunization,3rded.Geneva,WorldHealthOrganization,(2009))。世界衛(wèi)生組織（WHO)指出，這無法通過使用標準疫苗形式來達成(''RevolutionizingImmunizations."JodarL,AguadoT,LloydJandLambertP-H.GeneticEngineeringNewsFeb15(1998))。疫苗工業(yè)的冷藏鏈和非政府衛(wèi)生組織的免疫接種運動的成本巨大。據(jù)WHO估計，僅該冷藏鏈的維護費用每年就超過2億美元。此外，免疫接種運動僅能惠及那些住地靠近冷藏鏈最后環(huán)節(jié)的人。由于正確溫度儲藏方面的故障，所有疫苗中有50-70%受損（PATH.PreventingAccidentalFreezingintheColdChain:AnIntroductiontoColdChainFreezingandSomeOptionsforReducingIt(2003))。全球范圍的疫苗接種工作的巨大成本，對任何用于穩(wěn)定化和運輸疫苗的新工藝均形成一項非常重要的要求。上述昂貴技術在大多數(shù)地區(qū)都不實用。[0007]免疫接種運動要求受過醫(yī)療訓練的工作人員確保注射劑量正確及無任何變質(zhì)跡象。該領域中，某些瓶裝疫苗需要復溶，也是個嚴重隱患，例如麻疹疫苗、黃熱疫苗和卡介苗(BCG)。這些疫苗一旦復水，就再次變得不穩(wěn)定，不能被儲藏，必須在復溶后迅速注射，而這在大規(guī)模疫苗接種運動中常常是不可能的。復溶必須精確進行，以保證劑量正確，且其可能引入潛在污染源從而引發(fā)醫(yī)療事故。[0008]通常，一個階段需要注射多種疫苗，而若多價疫苗因某些成分的化學不穩(wěn)定性而短缺，則可能需要2次或以上的注射。WHO對這些問題非常重視，積極鼓勵對能夠單次注射且無需冷藏的下一代穩(wěn)定多價疫苗的研究（J.Lloyd.Technologiesforvaccinedeliveryinthe21stcentury.WorldHealthOrganizationGeneva(2000)incollaborationwithDepartmentOfVaccinesAndBioiogicalsUNICEF.,LloydJ.andAguadoMT.Pre-FilledmonodoseInjectionDevices:Asafetystandardfornewvaccines,orarevolutioninthedeliveryofimmunizations?WHOpublicationMay(1998).AguadoMT.,JodarL,LloydJ.,LambertP.H.GeneralPolicyissues:injectablesolidvaccines:aroleinfutureimmunization?"WHOpublicationNoA59781)〇【
發(fā)明內(nèi)容】[0009]為了解決上述問題，本發(fā)明提供一種包含在涂布于可壓縮多孔基體孔洞表面的可溶性干燥玻璃中的穩(wěn)定化藥物材料，所述多孔基體位于所述注射器針筒中、柱塞和針頭之間。[0010]在該注射器吸入水后，該可溶性玻璃迅速溶解，將該藥物材料釋放入注射用水中。將該多孔基體壓縮至注射行程的盡頭，可保障輸送全部劑量的疫苗。[0011]相應地，本發(fā)明的注射器適用于液載藥物對患者的給藥。所述注射器包含穩(wěn)定于玻璃中的藥物，所述玻璃可溶于載液(例如，水、鹽水）且位于注射器針筒中的可壓縮多孔基體內(nèi)，由此該玻璃可溶解于載液中從而將該藥物釋放入載液中，以對患者用藥。[0012]許多不同的生物活性分子均可以通過在可溶性玻璃中干燥來穩(wěn)定化，尤其是在糖玻璃中（例如，參見US4891319，GB2187191，US5955448)。這些干燥、穩(wěn)定化的活性物不受高溫和低溫影響。這種以某種糖類令分子顯著穩(wěn)定化的原理在于，干燥溶液能夠發(fā)生玻璃化而非結晶。二糖海藻糖能夠容易地形成穩(wěn)定的玻璃（GreenJL.&AngelCA.PhaserelationsandvitrificationinsaccharidewatersolutionsandthetrehaloseanomalyJPhys.Chem.932880-2882(1989))并具有出色的穩(wěn)定化性質(zhì)。[0013]本發(fā)明的優(yōu)點之一在于，包含內(nèi)有藥物的玻璃的所述可壓縮多孔基體可以在注射器之外干燥，然后在生產(chǎn)步驟中，將其以容易生產(chǎn)、低成本且能環(huán)境溫度儲藏不變質(zhì)的形式插入注射器中，在使用時無需任何裝配就可立即使用。所述干燥可以通過空氣干燥完成，空氣干燥法是一種方便而低成本地干燥含藥物玻璃的方法。[0014]本發(fā)明所提供的穩(wěn)定的即用型注射劑量制劑相對低成本，且由于包裝在注射器自身內(nèi)，省去了儲藏、運輸其他設備的額外成本，因此大大降低了成本。這對于含有多種活性成分的多組分制劑(例如多價疫苗)來說尤為有利。由于儲藏在干燥、穩(wěn)定的形式中，降低了多種成分的化學不穩(wěn)定性帶來的困難。此外，避免了需要提供多個小瓶來裝盛各種活性成分的需要。[0015]本發(fā)明的附屬發(fā)明聲明和權利要求中對本發(fā)明做出了進一步限定。[0016]本發(fā)明的第一方面中，提供了一種包含位于可溶性玻璃中的藥物的注射器，其中該可溶性玻璃位于可壓縮多孔基體中。本發(fā)明的第二方面中，本發(fā)明提供一種包含位于可溶性玻璃中的藥物的可壓縮多孔基體插入件，所述插入件適用于插入注射器針筒中。[0017]本發(fā)明的第一方面中，提供了一種藥物注射器，包括注射器針筒，且該注射器針筒中有可壓縮多孔基體，其中該可壓縮多孔基體內(nèi)有包含在可溶性玻璃中的藥物。[0018]本發(fā)明的第二方面中，提供一種可壓縮多孔基體插入件，其為一種內(nèi)有包含在可溶性玻璃中的藥物的可壓縮多孔基體主體，該插入件適用于插入注射器針筒中，以將該藥物輸送至對象。[0019]下面將陳述本發(fā)明的優(yōu)選或可選特征。除非另有說明，否則這些特征可單獨實施或與本發(fā)明此述的任意方面或其改進形式以任意組合實施。[0020]術語"注射器"指的是藥物注射器，該注射器適用于將藥物輸送給對象，尤其是以非腸道方式將藥物輸送給對象(此處的對象也可稱作患者)。本文所稱的術語"注射器"涵蓋任何藥物注射裝置，例如用于大規(guī)模接種的裝置。注射器一般包括：針筒，即用于容納或接收注射液的隔室；以及，柱塞，用于驅(qū)使該液體從針筒排出，以將該液體輸送給對象。該柱塞可以裝入針筒的一端，而針筒的另一端則設有連接至或可連接至針頭(例如，皮下注射針頭)、導管或其他醫(yī)用器械的出口。注射器柱塞的一端一般具有密封件，能緊密地裝入注射器針筒，以形成防水密封。本文中還將該密封件稱為"密封"。在使用中，將柱塞推壓入針筒中，可驅(qū)使流體(空氣和/或液體）從注射器針頭端的出口排出針筒；而向外抽拉柱塞，可通過注射器的針頭端將流體抽入針筒中。將流體抽入注射器可以稱為"吸入"。將流體推出注射器可稱為"驅(qū)出"或"排出"或在將流體輸送給患者時稱為"注射"。[0021]本發(fā)明的注射器用于將藥物輸送給對象之前，處于儲藏狀態(tài)。儲藏狀態(tài)下的該注射器，其柱塞可以部分位于針筒中，或該柱塞可以在針筒外。該柱塞可以與針筒分開包裝。在其儲藏狀態(tài)下，該注射器的針頭端可以連接或附著針頭，或在該注射器的針頭端沒有連接或附著針頭的情況下，可單獨提供針頭。儲藏狀態(tài)下，該注射器可以在針筒內(nèi)包含所述可壓縮多孔基體，和/或該基體可附著在柱塞的密封上。儲藏狀態(tài)下，該注射器一般儲藏在空氣中，且其針筒中有空氣。儲藏狀態(tài)下，該注射器的針筒中沒有載液。儲藏狀態(tài)下，該注射器可以以無菌和/或真空包裝的形式提供。[0022]孔隙度是一種材料中孔洞的比例。若一種材料的孔隙度為Φ，則其密度P與φ的關系為：（pC1-PVp，其中P0為無孔密度?？紫抖瓤梢员磉_為0-1之間的值，或0-100%之間的百分數(shù)，其中該百分數(shù)表示該材料中的孔洞比例。本發(fā)明適用的多孔基體的孔隙度可聞達約70%、聞達約80%、聞達約85%、聞達約90%、聞達約95%或聞達約98%。本發(fā)明適用的多孔基體的孔隙度可以是至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%或至少約95%。本發(fā)明適用的多孔基體的孔隙度可以是約40-95%、約50-95%、約60-95%、約70-95%或約80-95%。[0023]本發(fā)明的多孔基體的孔徑優(yōu)選為在約1微米至約2毫米之間、約10微米至約1毫米之間，或在約10微米和約100微米之間。所述孔徑指的是孔隙平均直徑。[0024]多孔基體(例如泡沫）的比表面積指的是：指定體積或質(zhì)量的泡沫的表面積大小。本發(fā)明使用的多孔基體提供的表面積大，其上可供玻璃形成材料的溶液干燥，從而提供內(nèi)有玻璃的基體。本發(fā)明的多孔基體優(yōu)選為具有高比表面積。本發(fā)明的多孔基體的比表面積優(yōu)選為約〇·1_1〇〇m2/g、約1-100m2/g、約5-100m2/g、約10-100m2/g、約0·1-20m2/g、約1-20m2/g、約5-20m2/g、約10-20m2/g、約10-50m2/g、約10-500m2/g、約50-500m2/g、至少約0·Im2/g、至少約Im2/g、至少約10m2/g，或約10m2/g，或約20m2/g。[0025]可壓縮材料可在受到壓力時體積減小，形成緊湊壓縮形態(tài)。可壓縮材料或產(chǎn)品也可稱為順應性材料或產(chǎn)品。本發(fā)明中所稱的"壓縮性"可測定和/或表達為初始未壓縮體積與壓縮后的緊湊壓縮體積的比例。本發(fā)明中使用的可壓縮基體的壓縮性可以為約5:1或以上，意味著其未壓縮態(tài)體積是其壓縮態(tài)體積的5倍或以上。本發(fā)明中所用的可壓縮基體的壓縮性可以是約2:1或以上、約3:1或以上、約4:1或以上、約5:1或以上、約10:1或以上、約20:1或以上或約50:1或以上。[0026]可壓縮多孔基體可以是固體泡沫體，即將氣泡或氣室包含在固體中的主體。所述泡沫優(yōu)選為開孔式泡沫，即泡沫中的部分或大部分氣泡或氣室彼此相連且與泡沫主體外部連通。多孔基體的氣泡或氣室還可以稱為孔洞。優(yōu)選的泡沫為纖維素泡沫、三聚氰胺泡沫和親水網(wǎng)狀聚醚泡沫。多孔基體可以由纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚醚型聚氨酯、聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、三聚氰胺甲醛樹脂或天然海綿。[0027]該可壓縮多孔基體優(yōu)選為不可溶。亦即，該可壓縮多孔基體不可溶于載液(例如水、鹽水)，具體而言，其在用于將藥物輸送給對象的載液中不可溶。優(yōu)選地，該可壓縮多孔基體在水中不可溶解。[0028]可壓縮多孔基體的形式可以是塊體、圓柱體或棱柱體，可選地，為伸長的塊體、圓柱體或棱柱體；其可以具有圓形或非圓形(例如，矩形）橫截面。伸長塊體形式的基體可以插入或容納于注射器針筒中，由此該伸長塊體可沿注射器針筒的縱軸呈縱向?？蓧嚎s多孔基體也可以稱為可壓縮多孔支承結構。[0029]玻璃是非晶固體。具體而言，玻璃是堅硬、易碎的非晶固體。玻璃是無定形體，意思是它們的結構缺乏晶狀固體的規(guī)則性。玻璃可定義為：隨溫度發(fā)生性能變化(玻璃轉化）的非晶固體。本文中的術語"玻璃"指的是任何玻璃質(zhì)材料或玻璃質(zhì)物質(zhì)，即任何非晶或無定形固體。具體而言，本文所稱的術語"玻璃"涉及有機玻璃，且指由有機玻璃形成材料形成的任何固體。適合本發(fā)明使用的玻璃為可溶性玻璃。[0030]此述的玻璃形成材料包括氨基酸、糖類、糖醇、碳水化合物、碳水化合物衍生物和多元醇(包括碳水化合物和非碳水化合物多元醇)。該玻璃形成材料可以是任何無反應活性的玻璃形成糖類，例如海藻糖、棉籽糖或蔗糖，或糖類混合物，或任何其他可形成玻璃的碳水化合物。本文中的玻璃形成材料還可稱為穩(wěn)定劑、穩(wěn)定化賦形劑或保存劑，因為藥物可以儲藏在由該玻璃形成材料形成的玻璃中，從而不因變性、聚集或其他機制遭受實質(zhì)性的活性損失。[0031]可以將玻璃形成材料溶于溶劑中制備成溶液，來制備玻璃，該溶液可稱為保存液或穩(wěn)定液。例如，含有約5-50%w/v、約10-30%w/v或約10-50%w/v玻璃形成材料的溶液，或含有約5%、約7.5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%w/v玻璃形成材料的溶液。該玻璃形成材料可以是海藻糖。本發(fā)明中所用的玻璃通過令玻璃形成材料溶液干燥來制備，例如空氣干燥。該玻璃形成溶液中的玻璃形成材料在干燥中玻璃化。特別地，本發(fā)明的玻璃可以通過制備10-30%w/v的海藻糖溶液并將其干燥來制備，優(yōu)選為空氣干燥。在制備用于本發(fā)明實施例中的玻璃時，還在玻璃形成溶液中包含了藥物。當玻璃形成溶液干燥時，該藥物即穩(wěn)定在玻璃中。所述玻璃可稱為含藥物玻璃。[0032]可壓縮多孔基體中可內(nèi)有包含藥物的玻璃。多孔基體具有大表面積，可供玻璃形成溶液在其上干燥。該基體的表面包括基體外表面和由該基體的成孔氣泡、氣室或孔洞形成的內(nèi)表面。干燥時，該玻璃形成溶液在該多孔基體中形成玻璃；就此而言，該多孔基體中的玻璃是位于基體至少部分內(nèi)表面（即由該基體的成孔氣泡、氣室或孔洞形成的表面）上的玻璃。因此，該基體的內(nèi)表面涂布有玻璃。該基體可以稱為涂布有玻璃的基體，或飽含玻璃的基體。[0033]該玻璃中的藥物優(yōu)選為穩(wěn)定于玻璃中。所述藥物在此可稱為玻璃穩(wěn)定化藥物、穩(wěn)定化藥物或玻璃中的穩(wěn)定藥物。術語"穩(wěn)定"或"穩(wěn)定化"指的是一種物質(zhì)(例如藥物)在儲藏后保持其物理和化學的穩(wěn)定性和完整性。具體而言，穩(wěn)定或穩(wěn)定化物質(zhì)是在儲藏后保持其活性(例如其生物或治療活性)的藥物(例如治療性蛋白或疫苗)。用于測量蛋白穩(wěn)定性的各種分析技術是已知的，且綜述于Jones,A.Adv.DrugDeliveryRev.10:29-90(1993)?？稍谶x定溫度下儲藏選定時間后測定穩(wěn)定性和/或活性。生物或治療活性可以用例如酶活性、結合活性(例如抗體與抗原結合）或在體外或活體引起特定結果或應答的能力來測定。[0034]本發(fā)明的穩(wěn)定或穩(wěn)定化藥物可以是：在10-60°C、10-50°C、10-40°C、20-50°C、20-40°C之間，或約18°C、20°C、25°C、37°C、45°C、50°C、60°C或70°C的溫度下儲藏多至1、2、3、4、5、6或7天，或多至2、4、8或12周，或多至1、2、3、4、6、8、12、24或36個月時間之后，仍保持至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%活性的藥物。例如，本發(fā)明的穩(wěn)定或穩(wěn)定化藥物可以是在37°C下儲藏了2、4、8或12周后保持至少約80%活性的藥物，或可以是在45°C下儲藏了2、4、8或12周后保持至少約80%活性的藥物?；钚园俜直戎傅氖莾Σ睾蟮乃幬锘钚韵鄬τ谛迈r(非儲藏）形式的相同藥物的活性百分比。[0035]術語"可溶性"指的是物質(zhì)能夠在流體中或如在流體中般溶解。本文的術語"可溶性"可以指可溶于溶劑(例如水）和/或水性溶劑(例如生理鹽水）的物質(zhì)(例如玻璃)。在本發(fā)明的范圍中，所述溶劑可以稱為載液。術語"可溶性"可指可溶于油和/或有機溶劑的物質(zhì)(例如玻璃)。在本發(fā)明的范圍中，可溶性玻璃優(yōu)選為可溶于水。[0036]相反地，術語"不溶性"指的是物質(zhì)無法溶解在流體中。本文的術語"不溶性"可以指不溶于溶劑(例如水）和/或水性溶劑(例如生理鹽水）的可壓縮多孔基體。在本發(fā)明的范圍中，所述溶劑可以稱為載液。術語"不溶性"可指不溶于油和/或有機溶劑的可壓縮多孔基體。在本發(fā)明的范圍中，可壓縮多孔基體優(yōu)選為不溶于水。[0037]優(yōu)選地，可溶性玻璃為干燥可溶性玻璃。術語"干燥"指的是殘余水分為約0.1-10%w/w、0.1-5%w/w、約0·1-2.5%w/w、約0·1-1%w/w、約0·05-1%w/w、約0·1%w/w、約0·5%w/w、約1%w/w、約2.5%w/w、約5%w/w或約10%w/w的玻璃。[0038]術語"藥物"指的是任何藥物材料、藥劑或藥物產(chǎn)品，包括治療劑、藥品和預防藥(例如疫苗)。該藥物可以是任何生物活性物質(zhì)。藥物包括疫苗，抗炎藥，鎮(zhèn)痛藥，抗關節(jié)炎藥，鎮(zhèn)痙劑，抗抑郁藥，抗精神病藥，鎮(zhèn)靜劑，抗焦慮藥，抗麻醉性藥，抗帕金森癥藥，膽堿能激動劑，化療藥，免疫抑制劑，抗病毒劑，抗微生物劑，食欲抑制劑，抗膽堿能藥，止吐劑，抗組胺劑，抗偏頭痛藥，冠狀動脈、大腦或周圍血管擴張藥，激素劑，避孕藥，抗血栓形成藥，利尿藥，抗高血壓藥，心血管藥，阿片類等。[0039]藥物可以是任何類型的物質(zhì)。所述物質(zhì)包括但不限于，亞細胞組合物、細胞、細菌、病毒和分子(包括但不限于，脂類、有機物、蛋白質(zhì)和肽(合成的和天然的)、肽模擬物、激素(肽、留類和糖皮質(zhì)激素)、右旋和左旋氨基酸聚合物、低聚糖、多糖、核苷酸、寡核苷酸和核酸(包括DNA和RNA)、蛋白質(zhì)核酸雜交體、小分子及其生理活性類似物)。此外，改性劑可以是天然來源衍生物或由重組或合成手段制成，包括類似物、激動劑和同系物。[0040]藥物可以是具有預防活性的物質(zhì)。具體而言，所述物質(zhì)包括免疫原，例如疫苗。適用的疫苗包括但不限于，活病毒和減弱病毒、編碼核苷酸載體的抗原、活細菌和減弱細菌、抗原、抗原加佐劑，以及連接在載體上的半抗原。尤其優(yōu)選的是抗白喉，破傷風，百日咳，肉毒桿菌，霍亂，登革熱，甲型、乙型、丙型或戊型肝炎，乙型流感嗜血桿菌，皰疹病毒，幽門螺旋桿菌，流感，流行性乙型腦炎，甲型、乙型和丙型腦膜炎球菌，麻疹，腮腺炎，乳頭狀瘤病毒，肺炎雙球菌，脊髓灰質(zhì)炎，風疹，輪狀病毒，呼吸道合胞病毒，志賀氏菌，結核，黃熱病及其組合的疫苗。疫苗的抗原成分的制備還可以是：利用分子生物學技術，生成含有來自病原體的蛋白的一個或多個部分的重組多肽或融合蛋白。例如，已證實，含有霍亂毒素的抗原和B亞基的融合蛋白可引起對該抗原的免疫應答（Sanchezetal.(1989)Proc.Nat/.AcadSci.USA86:481-.485)。疫苗尤為適合并入所述單劑量組合物。它們在環(huán)境條件下無限期地穩(wěn)定，且能夠在接種前立即再溶解于無菌稀釋液中。優(yōu)選地，該免疫原性組合物包括足以增強對該免疫原的免疫應答的一定量佐劑。適用的佐劑包括但不限于，鋁鹽，磷酸鈣，角鯊烯混合物（SAF-I)，胞壁肽，皂苷衍生物，分枝桿菌細胞壁制劑，單磷酰脂質(zhì)A，分枝菌酸衍生物，非離子型嵌段共聚物表面活性劑，QuilA，霍亂毒素B亞基，聚磷腈及其衍生物，以及如Takahashietal.(1990)Nature344:873-875中所述的免疫刺激復合物(ISC0MS)。對于獸藥用途和動物中的抗體生產(chǎn)，可以使用弗氏佐劑抗原成分。與所有的免疫原組合物一樣，該免疫原的免疫有效劑量必須以經(jīng)驗確定。需考慮的因素包括免疫原性、免疫原是否與佐劑或載體蛋白或其他載體復合或共價連接，給藥途徑和免疫劑量的給藥數(shù)量。所述因素在疫苗領域中是已知的，且免疫學領域技術人員能夠在無需過多實驗的前提下做出此類決定?？梢栽诒景l(fā)明的注射器或插入件中包含多種藥物。因此，該注射器或插入件可包含2種或以上的不同疫苗，例如2、3、4或5種不同疫苗。[0041]本發(fā)明的可壓縮多孔基體插入件，是內(nèi)有包含藥物的玻璃的可壓縮多孔基體主體，適合于插入注射器針筒中。本發(fā)明的注射器針筒中含有預先插入的所述可壓縮多孔基體。該可壓縮多孔基體的形式可以是塊體、圓柱體或棱柱體，可選地，可以是伸長的塊體、圓柱體或棱柱體，其橫截面可以是圓形或非圓形(例如，矩形）的。[0042]所述可壓縮多孔基體可包括有色物質(zhì)。該有色物質(zhì)可以是存在于該基體上的除所述藥物以外的一種惰性、無毒、可注射物質(zhì)。可選地，所述藥物本身可以是有色物質(zhì)。該有色物質(zhì)可以存在于該基體的外表面上，或者附加地或替代地，存在于該基體的內(nèi)表面上。在注射器針筒含有載液時，該有色物質(zhì)令該基體著色；在推壓注射劑針筒中的柱塞以將載液從注射器排出后，該顏色消退。使用注射器期間，當將含有藥物的載液推出注射器針筒針頭端的出口時，所述有色物質(zhì)至少部分流出該基體，從而使得該基體的顏色變淺。該基體的顏色變淺由此可與成功輸送藥物聯(lián)系起來。使用所述含有基體的注射器的人員能夠確定所述藥物是否已輸送至對象。[0043]本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明的注射器和插入件的方法，以及用所述注射器和插入件將藥物輸送給對象的使用方法和用途。[0044]本發(fā)明提供一種制備藥物注射器或可壓縮多孔基體插入件的方法。該方法包括：用可壓縮多孔基體與含藥物的玻璃形成材料溶液相接觸。該含藥物的玻璃形成材料溶液可以通過毛細作用進入該基體的小室，冰由此涂布在該基體的內(nèi)表面（由小室形成的表面）上。該基體與該玻璃形成溶液的接觸可以包括：將該基體部分或全部浸漬在溶液中，或?qū)⒃摬Ａ纬扇芤簢娫谠摶w上。然后，干燥該基體，優(yōu)選為空氣干燥，使該基體中的玻璃形成溶液干燥形成含藥物的玻璃。該方法可進一步包括：在該基體與玻璃形成溶液接觸前，以封堵劑處理該基體。替代地或附加地，該方法可進一步包括以表面活性劑處理該基體的步驟。[0045]本發(fā)明還提供一種向注射器預裝藥物的方法，包括：將本發(fā)明所述的可壓縮多孔基體插入件，插入注射器針筒中?？梢允褂萌魏蝹鹘y(tǒng)注射器來預裝藥物。所述可壓縮多孔基體插入件的玻璃中的含藥量可與該藥物的固定或預定劑量一致。[0046]本發(fā)明還提供一種制備用于向?qū)ο筝斔?例如注射)或給予的藥物的方法。在此方法中，如上所述，將本發(fā)明的可壓縮多孔基體插入件插入注射器針筒中，然后迫使載液經(jīng)過該可壓縮多孔基體，由此使得該藥物溶解或分散在載液中，然后輸送給患者。在此方法中，在將該插入件插入注射器針筒后，將載液(例如水、鹽水）抽入注射器。然后，該載液可以通過毛細管作用進入該基體，使基體上的玻璃溶解。由此，所述藥物溶解、懸浮或分散在載液中。然后，通過推壓柱塞將載液排出注射器，此時該基體被壓縮，由此迫使載液流出該基體，從而令溶解或懸浮其中的藥物排出注射器。[0047]本發(fā)明還提供一種使用本發(fā)明的注射器或插入件向?qū)ο螅椿颊撸┹斔突蚪o予藥物的方法。該方法可以包括制備上述用于向?qū)ο螅椿颊撸┹斔突蚪o予的藥物，然后通過正常注射過程將該藥物輸送給患者的方法，所述正常注射過程包括：推壓注射器柱塞，壓縮多孔基體以將該藥物排入注射液中，并由此注入患者。[0048]本發(fā)明還提供一種組件試劑盒，包括本發(fā)明的可壓縮多孔基體插入件、注射器針筒和注射器柱塞。該插入件適用于插入該注射器針筒。該組件盒還可以包括載液，該載液為水性溶劑或有機溶劑。在使用中，該載液充當溶解該玻璃的溶劑，由此令該玻璃中的藥物溶解、懸浮或分散在載液中。該組件試劑盒可進一步包括針頭，用于連接至注射器針筒的針頭立而。[0049]載液是用于裝載藥物以輸送給對象的液體。該載液可充當內(nèi)含藥物的玻璃的溶齊?。該載液可以是水性溶劑(水性液體）或有機溶劑(有機液體)。優(yōu)選的載液為水(尤其是注射用無菌水或注射用抑菌水）和鹽水(尤其是生理鹽水)。[0050]本發(fā)明還提供此述的藥物注射器或可壓縮多孔基體插入件，其中該插入件固定在注射器柱塞的密封上。該密封件可以用任何方法固定在該密封上，例如通過膠水或緊固件。附帶該插入件的所述注射器柱塞適用于與注射器針筒聯(lián)用，以提供具有可操作性的注射器。[0051]下面將引用如下附圖，描述本發(fā)明的實施例和實驗結果：圖1展示了改良的注射器，其針筒中的多孔基體內(nèi)包含干燥藥物。[0052]圖2展示了再水化的多孔基體及其與針筒壁關系的橫剖面。[0053]圖3展示的是以無菌水或鹽水注入該注射器，復溶疫苗以用于注射。[0054]圖4展示了溶解后藥物的注射及其在壓縮下從所述多孔基體中排出。[0055]圖5展示了實驗實施例3的結果。[0056]圖6A和6B展示了實驗實施例5的結果。[0057]圖7A和7B展示了實驗實施例6的結果。[0058]【專利附圖】【附圖說明】[0059]圖la:含預裝多孔基體的注射器的軸向截面視圖。如圖所示的注射器為儲藏狀態(tài)。注射器針筒1具有開口端2,可通過開口端2插入附帶密封件4的柱塞3,以與針筒之間建立防水密封，所述針筒中有內(nèi)含玻璃-穩(wěn)定化產(chǎn)品的干燥多孔基體5。所述多孔基體位于針筒內(nèi)所述密封件和連接皮下注射針6的針頭端之間。虛線7顯示的是圖Ib中的橫截面位置。[0060]圖Ib:所述多孔基體在復水至原始尺寸后的形態(tài)的橫截面視圖。圖中展示了含有矩形截面9的多孔海綿的注射器8圓形針筒，所述海綿的矩形截面9僅在拐角處與針筒內(nèi)表面接觸，由此在每條邊上留下弓形空間，允許注射器排氣期間滯留的任何空氣自由通過。圖la、2、3和4的軸向截面沿虛線10處形成。[0061]圖2:含多孔基體9的注射器的軸向截面視圖，其中所述多孔基體9在將針頭6插入一瓶注射用無菌水11后復水；通過抽提柱塞12從而以吸入的水13使多孔基體9復水，并溶解玻璃穩(wěn)定化疫苗。[0062]圖3:含有所述多孔基體的注射器的倒轉軸向剖面視圖，其中空氣已從針頭排出，準備好用于注射。[0063]圖4:含有所述多孔基體的注射器在注射時的軸向剖面視圖，其中該針頭插入皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)位置14。通過將柱塞完全推壓至針頭端，被壓縮的多孔基體15將全部劑量推入注射位點16。[0064]圖5:將含氫氧化鋁的7.5%w/v、5%w/v和30%w/v海藻糖緩沖液干燥，并在55°C下儲藏多至30天后進行回收。回收率通過柱沉降測定。在海藻糖濃度15%w/v及以上時，該佐劑完整回收。[0065]圖6A:在以各種溫度儲藏6個月后再進行回收的乙肝疫苗展示了長期穩(wěn)定性。除70°C儲藏的疫苗外，大部分疫苗均完整回收。對照組采用的是新鮮(非儲藏）疫苗。[0066]圖6B:每5只一組的小鼠，以3種不同劑量接受新鮮疫苗或穩(wěn)定在海藻糖中并以55°C儲藏了2個月的疫苗后的抗體應答。所有應答均在測試的差異范圍內(nèi)等同于新鮮疫苗。[0067]圖7A:含佐劑的破傷風疫苗在海藻糖緩沖液中干燥并儲藏超過8個月后的回收率。非穩(wěn)定化疫苗在干燥后喪失部分活性，且在儲藏后喪失全部活性，而穩(wěn)定化疫苗則完整回收。完整疫苗回收率是通過免疫分析來測定的。[0068]圖7B:3組各10只小鼠，注射新鮮(非儲藏)疫苗或在37°下保存直至注射的2種不同海藻糖緩沖液干燥配方(海藻糖1和海藻糖2)。小鼠對兩種干燥制劑的免疫應答均在測試的差異性范圍內(nèi)等同于新鮮疫苗。[0069]顯然，可以在不脫離本發(fā)明實質(zhì)內(nèi)容的前提下，對所述形式進行改變。例如，該產(chǎn)品可以是疫苗藥物，或是任何儲藏于液體溶液或懸液時常易降解的生物材料。這包括的產(chǎn)品例如激素、蛋白和病毒疫苗，以及基因材料。所述玻璃形成材料可以是任何無反應活性的玻璃形成糖，例如海藻糖、棉籽糖或蔗糖或糖類混合物或任何可形成玻璃的其他碳水化合物；以及，可以使用可形成玻璃的氨基酸，例如谷氨酸一鈉（MSG)、天冬氨酸一鈉（MSA)或MSG/MSA混合物，或任何可溶性穩(wěn)定化玻璃，或上述材料的混合物；而且，該注射器可以是標準注射器，或自毀式注射器，或其他液體輸送裝置或用于大規(guī)模接種的裝置。在一個可選實施例中，載液可以是水包油或油包水類型的乳劑，由此在乳劑的水相溶解玻璃時，活性產(chǎn)品與乳劑的水相結合。在又一個可選實施例中，可以聯(lián)合使用油性溶劑和穩(wěn)定在油溶性玻璃中的疏水藥物?！揪唧w實施方式】[0070]本發(fā)明是針對一般用于藥劑非腸道注射的注射器的改進形式，其中包含了通過在穩(wěn)定化賦形劑溶液中干燥而穩(wěn)定化的藥物材料(例如海藻糖)，以在三維可壓縮多孔基體中形成玻璃，然后將該基體置于傳統(tǒng)塑料注射器的針筒中的柱塞和針頭之間。該注射器可在環(huán)境溫度下持久儲藏，且便于立即使用。在抽吸注射用水時，通過毛細管作用將溶劑液體吸入多孔基體中，令該基體中的可溶性玻璃迅速溶解，將藥物釋放至注射液中。本發(fā)明的一個顯著優(yōu)點在于，其無需額外儲放空間，且其設計對現(xiàn)行生產(chǎn)過程的改變很小。在使用中，其亦無需改變標準注射技術，也無需培訓。因此，其令成本最小化。[0071]本發(fā)明的一個優(yōu)選的實現(xiàn)方式中，將藥物材料干燥于眾多不同可能尺寸的可壓縮多孔基體中，然后放入適當大小的注射器針筒中，所述注射器的內(nèi)容積一般大于該基體大小。由此，即使很大體積的多孔基體，也可連同該基體中干燥的大量活性產(chǎn)品，容納在針筒中。[0072]例如，可以向2ml的注射器針筒(最大注出量為2ml的注射器）中，放入未壓縮狀態(tài)下為6_X6_X10mm的矩形塊體形式且內(nèi)有含藥物玻璃的可壓縮多孔基體。在此示例中，該可壓縮多孔基體在其未壓縮狀態(tài)下，占據(jù)注射器針筒(注射器標稱內(nèi)容積）的18%。該可壓縮多孔基體在未壓縮狀態(tài)下，可能占據(jù)其所插入待用的注射器針筒體積的至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、約10-90%、約20-90%、約30-90%、約40-90%、約50-90%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。本發(fā)明所使用的典型注射劑的溶劑在約I-IOml之間，因此，本發(fā)明中所使用的典型可壓縮多孔基體塊的體積可以在約0.l-9ml(100-9000mm3)之間，取決于在使用中需將其插入多大體積的注射器。注射器的容積指的是注射器針筒的容積，即注射器上用于儲放注射液的圓柱室的內(nèi)容積（因此，例如，"2ml注射器"的針筒容積為2ml)。該可壓縮多孔基體可偏置向其非壓縮(擴張)狀態(tài)，這意味著，在使用中，需要推壓注射器柱塞以迫使多孔基體進入壓縮形式。[0073]除標準一次性塑料注射器外，還可以使用各種其他注射器，包括但不限于，玻璃注射器、自毀式注射器、伸縮針頭注射器和其他注射裝置。所述裝置可以具有儲放注射液的隔室，所述隔室中包含本發(fā)明的可壓縮多孔基體插入件。本發(fā)明的可壓縮多孔基體可適用于插入所述裝置的儲液隔室。因此，本發(fā)明提供一種儲放和/或運輸可溶于載液的玻璃中的穩(wěn)定化藥物的方法，其中所述藥物儲放在所述液體流動通道中的可壓縮多孔支承結構中，由此可以如下進行所述藥劑的給藥：將載液吸入該支承結構的空間或孔洞中，然后壓縮該多孔支承結構以將該液體排出該通道并由此進入患者。[0074]眾多藥物和高度多價疫苗可以在對預濃縮要求最低的前提下穩(wěn)定在該注射器中。采用正常注射流程，其中操作人員將針頭插入無菌水或鹽水瓶中，將所需液體量抽入注射器中，然后將活性產(chǎn)品注入患者。這是現(xiàn)行方法，且為醫(yī)療保健工作者所熟知，由此降低了額外培訓要求和犯錯可能。事實上，由于該注射器中已經(jīng)提供了適當?shù)膭┝浚后w抽取量的任何錯誤(前提是足以溶解藥物）均不會改變注入患者的劑量。[0075]本發(fā)明的又一種新穎實施方式中，含有藥物產(chǎn)品的所述多孔基體可在復水后易于壓縮。吸入水后，液體通過毛細管作用滲入多孔基體，含有藥物的可溶性玻璃開始溶解。進行注射時，推壓該注射器的柱塞，優(yōu)選為推壓至盡頭，引起多孔基體的壓縮，由此將其中所含的液體推出，優(yōu)選為將其中所含液體全部或?qū)嵸|(zhì)上全部推出，則該藥物的全部劑量被輸送給患者。該注射過程中還可以啟動自毀式注射器的自毀步驟，以使其無法二次使用。[0076]含有藥物的可壓縮多孔基體是可壓縮基體插入件，適用于插入注射器針筒，以用于投放該藥物。在使用中，以推壓注射器柱塞的動作，即朝注射器針筒的針頭端推動注射器柱塞的動作，來壓縮可壓縮多孔基體。在使用中，該注射器柱塞通過提拉柱塞的動作，即朝注射器針筒的開口(遠尚注射器針筒針頭拉動注射器柱塞的動作，來抽吸一定體積的溶劑或載液(例如無菌水、鹽水）至注射器針筒中。該溶劑令多孔基體復水。該溶劑被吸入多孔基體中，并溶解含有藥物的玻璃，使得該藥物溶解或懸浮在載液中。然后，推壓該柱塞，以將該藥物輸送至對象。對柱塞的推壓將多孔基體壓縮至壓縮狀態(tài)。[0077]該多孔基體的可壓縮性的有益效果在于，壓縮該多孔基體的動作將藥物擠出該多孔基體，否則由于多孔基體的毛細管作用，藥物傾向于停留在多孔基體中的載液中。壓縮該多孔基體的動作，將藥物推出注射器并輸送至對象。優(yōu)選地，在使用中，推壓該注射器柱塞的動作能將該藥物（即所述玻璃中的藥物）的至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%或?qū)嵸|(zhì)上100%推出該注射器（S卩，從該注射器針筒中排出或驅(qū)出）。[0078]我們發(fā)現(xiàn)，有些多孔基體雖然親水，吸水卻慢。要解決此問題并大幅提高吸水速度，可先向玻璃形成溶液中加入少量生物相容的惰性表面活性劑，然后再將該含有藥物的穩(wěn)定化溶液注入基體中并進行干燥。當所述注射器最終進行使用時，所述基體中的干燥表面活性劑促進溶劑的吸入以及該玻璃化產(chǎn)物的迅速再水化。以相同方法使用該表面活性齊IJ，甚至可以得到某種適于用作水溶性產(chǎn)品的基體的疏水泡沫。適用的表面活性劑的例子包括但不限于，聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨醇酯或其他監(jiān)管部門認可的可注射表面活性劑。[0079]但是，在一些情況下，該產(chǎn)品的回收率可能因為該物質(zhì)與多孔基體表面的物理化學連接而降低。要克服這一問題，可以用封堵劑對多孔基體進行預處理，可選地，洗滌除去過剩的封堵劑，然后進行再干燥。封堵劑的示例包括但不限于，蛋白（例如酪蛋白或血清白蛋白）、表面活性劑(例如聚山梨醇酯洗漆劑Tween20或Tween80)或聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇)。[0080]在本發(fā)明的生產(chǎn)中，所述藥物產(chǎn)品以溶劑或懸浮的形式與保存液混合，通過毛細管作用吸入多孔基體中，然后以任意簡單過程進行干燥，例如空氣干燥、真空干燥、冷凍干燥等等。優(yōu)選地，在注射器外進行干燥。優(yōu)選地，該保存液(玻璃形成溶液)通過空氣干燥而干燥形成玻璃（即非晶體固體)?？諝飧稍锓奖恪⒊杀镜?，且可進行于任何環(huán)境溫度(例如，室溫)、約15°C或以上溫度、約20°C或以上溫度、約25°C或以上溫度、約30°C或以上溫度、約40°C或以上溫度、約50°C或以上溫度、約60°C或以上溫度、約70°C或以上溫度、約10°C至約70°C、約10°C至約60°C、約10°C至約50°C、約20°C至約70°C、約20°C至約60°C、約20°C至約50°C、約20°C至約40°C、約15°C至約45°C、約20°C至約40°C或約18°C至25°C?？諝飧稍锟稍诖髿鈮合?約IOOkPa)進行。該保存液可空氣干燥過夜，或干燥1、2、4、8、16或24小時或以上。干燥期間可采用低相對濕度，例如約0-20%或2-10%?？蛇x地，可使用通過過濾和/或煮沸除去了任何溶解度較低固體的溶液，來促進玻璃形成。與在注射器針筒內(nèi)干燥保存液的方法相比，在注射器外干燥保存液方便且價廉。這至少部分是因為在注射器針筒外可以通過空氣干燥來干燥保存液，而無需真空干燥或冷凍干燥。[0081]本發(fā)明中，將藥物包含在玻璃形成溶液中然后干燥，由此該藥物穩(wěn)定化在所得玻璃中。用于穩(wěn)定化產(chǎn)品例如藥物(包括生物療法）的方法是已知的，例如在US4892319、GB2187191、US5955448、W096/40077和W02011/098837中有述。本發(fā)明中，含有穩(wěn)定化藥物的所述玻璃可在可壓縮多孔基體的孔洞或小室的表面形成一層。該層相對較薄，意味著該含藥物玻璃干燥非常迅速徹底，且隨后與可能吸入注射器針筒的注射溶劑(例如，無菌水或鹽水）接觸時溶解相對迅速。[0082]保存劑的例子包括但不限于，海藻糖、棉籽糖或蔗糖及其結構異構體或其混合物，或可使用任何其他碳水化合物玻璃形成體、玻璃形成氨基酸(例如谷氨酸一鈉（MSG)、天冬氨酸一鈉（MSA)或MSG/MSA混合物）或其他可溶穩(wěn)定化玻璃。該生產(chǎn)過程對現(xiàn)有設備以外的附加設備要求最少。因為與任何特定產(chǎn)品一起使用的各個多孔基體的體積相同，因此可通過毛細管作用均勻分配藥量，來向每個干燥基體插入件精確地進行配量，從而令其裝載正確的產(chǎn)品劑量。[0083]可選地，由于相同批次制作的每個多孔基體插入件的毛細作用實質(zhì)相同，自然地，每個插入件會從主體溶液中吸取相同體積的藥物。對于劑量并不極端重要的藥物，這可以提供一種簡單而價廉地向注射器配給藥物標準劑量的方法。制備該改進形式，僅需將干燥的多孔基體插入標準注射器中，例如一次性塑料注射器，由此對成本的影響甚微，使得這些改進后的穩(wěn)定產(chǎn)品價格與現(xiàn)有產(chǎn)品相比具有競爭力。[0084]用于注射器中的該多孔基體的性質(zhì)并無限制，且本領域技術人員可以顯而易見地發(fā)現(xiàn)其可選形式。據(jù)發(fā)現(xiàn)，理想的形式是多孔的開孔泡沫塑料或海綿，但也可以使用能令活性產(chǎn)物在其上干燥為玻璃且隨后可折疊或折皺放入注射器針筒的柔性織物或氈呢；事實上，任何可壓縮多孔基體均可適用，無論是發(fā)泡材料或織物或氈制纖維。該多孔基體應當是高品級、可消毒、適用于容納非腸道注射物質(zhì)，且其不會脫落顆?；蚶w維，也不會含有任何有毒的可提取化學物質(zhì)。該多孔基體應當不可溶?？捎芍橆^的開孔壓縮該基體，但不應當堵塞該開孔。在實踐中，具有良好開孔結構的適當基體在壓縮時仍是完全可滲透的，不會遇到這一問題。對于常用的水溶性藥物，一個優(yōu)選的特征是，該多孔基體具有親水性，以便于通過毛細管作用吸取該藥物溶液并令其再溶解以用于注射。該多孔基體生產(chǎn)中的材料示例包括但不限于，開孔泡沫材料(例如纖維素或三聚氰胺泡沫）；足夠軟而能被折疊、折皺或壓縮以插入注射器針筒的氈制材料(例如聚酯纖維針織毛氈）或織物(例如絲綢、棉花或合成親水織物)。優(yōu)選的基體為纖維素泡沫、聚氨酯泡沫和三聚氰胺泡沫。[0085]本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，對該多孔基體進行簡單改良可使得注射器更容易使用。在吸入水后，注射器中留有吸水之前就存在的一定體積空氣，必須在注射前通過排氣來去除。同樣重要的是，在注射前進行排氣時，避免將空氣推入多孔基體插入件導致其取代其中的液體。為了保持使用方式的簡便和熟悉，應當使用常用策略來排氣：垂直持握注射器，針尖朝上，并通過推壓柱塞直至注射器中僅含有液體來將空氣驅(qū)出。因此，優(yōu)選地，該可壓縮多孔基體的形狀和/或大小在該基體插入注射器針筒后，提供供空氣穿過或繞過該基體的間隙，以在注射器排氣時允許空氣通過該間隙。[0086]本發(fā)明的注射器可以具有在注射器排氣時供空氣流通的間隙，該間隙存在于該基體和注射器針筒內(nèi)壁之間。當該注射器含有載液且該注射器的針頭端堅直朝上時，該間隙允許氣泡移動至注射器針頭端的出氣口，并在注射前從注射器排出。為了在圓形截面的注射器針筒中提供所述間隙，可以提供一種非圓形橫截面的塊狀、圓柱形或棱柱形的可壓縮多孔插入件，例如立方體形或矩形塊或具有橢圓橫截面的圓柱體。還可以通過各種改進方式來促進所述注射器的排氣，包括將所述多孔基體插入件做成非圓形截面，例如方形截面，并使其無側面壓縮地位于圓形針筒中。例如，當該多孔基體插入件具有方形截面時，任何困在該多孔基體插入件和柱塞之間的空氣，均可容易地通過該插入件的扁平側邊和針筒的圓形內(nèi)表面之間的弓形間隙，從而繞過該插入件排出。該基體中的毛細力保證了液體在排氣期間駐留在該基體中。一種相似的改進也可以是，將該多孔基體制為外直徑小于針筒內(nèi)直徑的圓柱形，或制成可緊密地裝入針筒中的空心圓柱體。顯然還有其他便于排氣的多孔基體可能形式，且這些形式對本領域技術人員而言顯而易見。在又一種實施方式中，含有穩(wěn)定化藥物材料的該多孔基體插入件固定在注射器柱塞末端的密封上，由此在排氣操作中，攜入的空氣自然地位于該插入件上方。該多孔基體插入件可以通過例如膠水或緊固件固定在所述密封上。該插入件的幾何結構可以是居中圓柱體，占據(jù)整個注射器針筒全直徑的圓柱體，或便于快速釋放所含穩(wěn)定化藥物的替代形狀和大小。該多孔基體插入件的截面直徑或截面最大寬度(橫截面最寬點的寬度；所述橫截面是相對于插入注射器的縱軸而言的橫向）可以小于、近似等同于或大于注射器針筒的內(nèi)直徑。若該多孔基體插入件的橫截面直徑或最大寬度大于注射器針筒的內(nèi)直徑，則該插入件可以受到側面壓縮地插入該針筒。[0087]另一改進形式可以是，向活性產(chǎn)品添加惰性、無毒、可注射的有色物質(zhì)，由此令該多孔基體插入件的表觀顏色在吸收該產(chǎn)品并干燥后改變。該顏色可以具體對應于特定藥物，由此可識別注射器中存在的產(chǎn)品，保證注射正確產(chǎn)品。使用后，該顏色與活性產(chǎn)品一同從該多孔基體中排出，由此顯露出該基體的天然顏色。顏色完全改變可說明注射了活性產(chǎn)品的全部劑量。而且，該多孔基體的脫色還表明該注射器已被使用，降低意外二次使用的可能性。使用的有色物質(zhì)包括熒光素。[0088]顯然，可以通過定制該多孔基體插入件的大小使其適合任意大小的注射器，來在非常大的范圍內(nèi)改變以本發(fā)明所述方法儲藏和投放的藥物材料數(shù)量。由于該多孔基體選擇為具有非常高的吸水能力（每克50ml的數(shù)量級)，因此無需或幾乎無需增加注射器的大小或笨重來適應該多孔基體插入件。理論上來說，對注射器或其所含插入件的大小并無物理限制。[0089]下面將以7個實施例進一步對本發(fā)明進行說明，這些實施例用于說明性目的，而并不對本發(fā)明限制在其范圍內(nèi)。實施例[0090]在玻璃形成溶液的研究中，所用溶液含有濃度為10-20%w/v或10-30%w/v的溶解海藻糖。所述溶液在約50°C下空氣干燥，或在約45°C下噴霧干燥。[0091]實施例1:適合用作多孔基體的材料。在一項理想多孔基體的選擇程序中，篩選了36種泡沫、海綿和纖維氈，其中一些由于是不吸水的閉環(huán)泡沫或孔徑不合適而被淘汰。對剩下的開環(huán)基體進行分析，分辨出了符合大多數(shù)性質(zhì)要求的發(fā)泡材料、纖維素泡沫、三聚氰胺泡沫和親水網(wǎng)狀聚醚泡沫。比較這些材料發(fā)現(xiàn)，纖維素泡沫（FT-SPXFoamTechniques公司，北安普敦郡（Northants)，NN86GR，英國）優(yōu)于其他材料，因為其吸水性非常強，容易洗凈和消毒，不含增塑劑和其他有毒添加劑，干燥迅速均勻，且價格便宜。商用三聚氰胺泡沫（FT-1IMBasotect,密度為11kg/m3，F(xiàn)T-SPXFoamTechniques公司，北安普敦郡(Northants),NN86GR,英國）還能在再潤濕時立即復水，且不會裹入氣泡，柔軟且在注射時可壓縮性非常好，可釋放出幾乎所有吸入的液體。[0092]實施例2:模型產(chǎn)品的釋放測試。采用了模型系統(tǒng)來測試多孔基體在注射器中的表現(xiàn)。取尺寸為6_X6_X10mm的纖維素泡沫矩形塊體，令其充滿含紅色酸性染料(Carmoisine)的10%w/v糖玻璃形成溶液至飽和，并放入40°C烘箱中。其在2小時內(nèi)完全干燥，帶有輕微但明顯的收縮。將其裝入2ml塑料注射器，然后以該注射器吸入0.8ml水。該干燥多孔基體立即通過毛細管作用充滿水，恢復其此前濕潤時的體積，且所述染料開始溶解于水中。以常見方法容易地從注射器中排出氣泡。然后，通過推壓柱塞將該多孔基體插入件完全壓縮，從而將該液體逐滴注射入玻璃容器中。所有或幾乎所有染料均出現(xiàn)在接收容器中。注射完成后，取出柱塞時，該多孔基體插入件局部再膨脹，展示Carmoisine已被排出，由此該多孔基體幾乎回復了其自然顏色，僅殘留了淡淡的粉色。[0093]實施例3:顆粒氫氧化鋁佐劑的回收率。為了測試該基體孔洞對膠體顆?；蚓奂w的可能截留，采用了被認可的疫苗佐劑氫氧化鋁。該材料的回收率對使用注射器中的疫苗而言是重要的，因為疫苗抗原中的大部分都通過物理化學方式連接在該佐劑上，若該佐劑發(fā)生顯著截留，則大部分疫苗抗原將會損失。將該膠體物質(zhì)的水性懸液與海藻糖溶液混合并干燥。測量裝載的佐劑數(shù)量和回收率數(shù)量，結果顯示，該佐劑的回收率為約90%。該實驗結果顯示在圖5中。本發(fā)明的實施例中，該膠體物質(zhì)的水性懸液可與海藻糖混合并在多孔纖維素多孔基體塊中干燥。該塊體可插入2ml注射器針筒中，并吸入0.6ml水，來測量氫氧化鋁佐劑的回收率?？膳懦隹諝?，并將注射器所含物質(zhì)注入瓶中。根據(jù)圖5所示結果，裝載入多孔基體中的佐劑數(shù)量測量預期顯示的該佐劑回收率約為90%。[0094]實施例4:模型蛋白藥物的回收率。使用堿性磷酸酶作為穩(wěn)定性和回收率實驗的模型蛋白。將其裝入多孔基體中并干燥。將其中一些基體用于穩(wěn)定性實驗。然后，測試基體中的蛋白回收率。根據(jù)酶活性測試，基本所有蛋白均得到回收，即使是在37°C或45°C下儲藏了3個月之后。數(shù)據(jù)結果的差異源于測試本身的差異。這些結果表明，對活性蛋白的回收率近似100%。該實驗結果如下表1所示。在本發(fā)明的實施例中，可以將感興趣的蛋白裝入多孔基體塊(例如，纖維素多孔基體塊)中并干燥。然后，可以將該塊體置入注射器中。隨后，將其中一些注射器用于穩(wěn)定性測試，以從基體中測定蛋白回收率。根據(jù)如下表1所示結果，根據(jù)酶活性測試可預期，在37°C或45°C下儲藏了3個月之后可基本回收所有蛋白?！緳嗬蟆?.一種藥物注射器，包括注射器針筒，所述注射器針筒中含有可壓縮多孔基體，其中所述可壓縮多孔基體中具有位于可溶性玻璃中的藥物。2.根據(jù)權利要求1所述的藥物注射器，其特征在于，處于未壓縮狀態(tài)的所述可壓縮多孔基體占據(jù)所述注射器針筒的至少約10%體積。3.-種可壓縮多孔基體插入件，該插入件為可壓縮多孔基體的主體，所述可壓縮多孔基體中具有位于可溶性玻璃中的藥物；所述插入件適于插入注射器針筒中，以將所述藥物輸送至對象。4.根據(jù)權利要求1或2所述的藥物注射器，或權利要求3所述的可壓縮多孔基體插入件，其特征在于，所述可壓縮多孔基體插入件的可壓縮性為約2:1或以上。5.根據(jù)前述任一項權利要求所述的藥物注射器，其特征在于，在所述注射器排氣期間，在所述基體和所述注射器針筒的內(nèi)壁之間存在作為空氣通道的間隙。6.根據(jù)前述任一項權利要求所述的藥物注射器或可壓縮多孔基體插入件，其特征在于，所述可壓縮多孔基體的形式為伸長的塊體。7.根據(jù)前述任一項權利要求所述的藥物注射器或可壓縮多孔基體插入件，其特征在于，所述可壓縮多孔基體的形式為具有非圓形橫截面的塊體。8.根據(jù)權利要求7所述的藥物注射器或可壓縮多孔基體插入件，其特征在于，所述塊體具有矩形橫截面。9.根據(jù)前述任一項權利要求所述的藥物注射器或可壓縮多孔基體插入件，其特征在于，所述可壓縮多孔基體是泡沫、海綿或纖維體。10.根據(jù)權利要求9所述的藥物注射器或可壓縮多孔基體插入件，其特征在于，所述可壓縮多孔基體是纖維素泡沫、聚氨酯泡沫或三聚氰胺泡沫。11.根據(jù)前述任一項權利要求所述的藥物注射器或可壓縮多孔基體插入件，其特征在于，所述可壓縮多孔基體的功能性孔徑為：a)1微米_2毫米之間；b)10微米-1毫米之間；或c)10微米-100微米之間。12.根據(jù)前述任一項權利要求所述的藥物注射器或可壓縮多孔基體插入件，其特征在于，所述多孔基體為親水性的，以應用于水溶性玻璃質(zhì)物質(zhì)。13.根據(jù)前述任一項權利要求所述的藥物注射器或可壓縮多孔基體插入件，其特征在于，所述多孔基體為疏水性的，以應用于油溶性玻璃質(zhì)物質(zhì)。14.根據(jù)前述任一項權利要求所述的藥物注射器或可壓縮多孔基體插入件，其特征在于，所述藥物穩(wěn)定存在于所述可壓縮多孔基體上的可溶性干燥玻璃中。15.根據(jù)前述任一項權利要求所述的藥物注射器或可壓縮多孔基體插入件，其特征在于，所述玻璃是氨基酸玻璃、糖玻璃、改性疏水糖玻璃、碳水化合物玻璃或其混合物。16.根據(jù)權利要求15所述的藥物注射器或可壓縮多孔基體插入件，其特征在于，所述玻璃為海藻糖玻璃。17.-種生產(chǎn)根據(jù)前述任一項權利要求所述的藥物注射器或可壓縮多孔基體插入件的方法，包括：將可壓縮多孔基體與玻璃形成材料溶液接觸，其中所述溶液中含有藥物；以及干燥所述溶液，以在所述可壓縮多孔基體中形成含有所述藥物的玻璃。18.根據(jù)權利要求17所述的方法，包括：在用所述可壓縮多孔基體與含有所述藥物的所述玻璃形成材料溶液接觸前，以封堵劑處理所述基體。19.根據(jù)權利要求17或18所述的方法，包括：以表面活性劑處理所述多孔基體。20.-種在注射器中預裝載藥物的方法，包括：將根據(jù)權利要求3-16中任一項所述的可壓縮多孔基體插入件插入注射器針筒中。21.用于施加至對象的藥物的制備方法，該方法包括：將根據(jù)權利要求3-16中任一項所述的可壓縮多孔基體插入件插入注射器針筒中，其中，在向患者給藥前，迫使載液通過所述可壓縮多孔基體，以使得所述藥物溶解或懸浮在所述載液中。22.-種組件試劑盒，包括根據(jù)權利要求3-16中任一項所述的可壓縮多孔基體插入件、注射器針筒和注射器柱塞。23.根據(jù)權利要求22所述的組件試劑盒，進一步包括載液，其中所述溶劑為：a)水性溶劑；或b)有機溶劑。24.根據(jù)前述任一項權利要求所述的藥物注射器或可壓縮多孔基體插入件，其特征在于，所述插入件固定至注射器柱塞的密封件?！疚臋n編號】A61M5/178GK104363889SQ201380016161【公開日】2015年2月18日申請日期:2013年1月28日優(yōu)先權日:2012年1月27日【發(fā)明者】布魯斯·羅塞申請人:斯特布爾藥業(yè)有限責任公司