(s)-4-氨基-n-(1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-1-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了(S)-4-氨基-N-(1-(4-氯苯基)-3-羥丙基)-1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺的某些新固態(tài)形式、用于制備這種固態(tài)形式的方法、包含這種固體形式的藥物組合物、和這種形式在治療中的用途。
【專利說明】⑶-4-氨基-N- (1 - (4-氯苯基）-3-羥丙基）-1 - (7H-吡咯 并[2, 3-D]卩密陡基）脈陡甲酰胺的晶型

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明公開了（5)-4-氨基tV-(1_(4-氯苯基）-3-羥丙基）-1-(7"_吡咯并 [2, 3-?/]嘧啶-4-基）哌啶-4-甲酰胺的某些新固態(tài)形式、用于制備此類形式的方法、包含 它們的藥物組合物、和此類形式在治療中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 在藥物組合物的配制中，重要的是藥物物質(zhì)采用可以方便地處理和加工的形式。 不僅從獲得工業(yè)上可行的制造方法的觀點(diǎn)來看，而且從包含活性化合物的藥物制劑（例如 口服劑型，如片劑）的后繼制造的觀點(diǎn)來看，這都是重要的。
[0003] 各結(jié)晶形式之間和結(jié)晶形式相對于非結(jié)晶形式的不同物理性質(zhì)，會顯著地影響化 合物的化學(xué)加工和藥學(xué)加工，尤其是在以工業(yè)規(guī)模制備或使用該化合物時。
[0004] 此外，在口服藥物組合物的制造中，重要的是在向患者給藥后提供可靠的且可重 現(xiàn)的血漿藥物濃度曲線。藥物在胃、腸道或血流內(nèi)的吸收特性的患者間差異會對藥物的安 全性和療效造成影響。
[0005] 活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性、固體狀態(tài)穩(wěn)定性和"有效期"也是非常重要的因素。藥物 物質(zhì)和含有其的組合物應(yīng)能夠有效地貯存達(dá)相當(dāng)長的時間段，并且不顯示活性成分的物理 化學(xué)特性（例如，其化學(xué)組成、密度、吸濕性和溶解性）的顯著變化。
[0006] 此外，也重要的是能夠以盡可能化學(xué)上純的形式來提供藥物。
[0007] 非晶態(tài)材料會存在此方面的問題。例如，這種物質(zhì)通常難以處理和調(diào)配，提供不可 靠的溶解性，經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)是不穩(wěn)定且化學(xué)上不純的。
[0008] 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解的是，如果可以容易地以也是穩(wěn)定的結(jié)晶形式來獲得藥 物，則可解決以上問題中的一個或多個問題。
[0009] 因此，在工業(yè)上可行且藥學(xué)上可接受的藥物組合物的制造中，重要的是如果有可 能提供采用結(jié)晶和穩(wěn)定形式的藥物。
[0010] 然而，應(yīng)當(dāng)指出的是，此目的并非始終可以實現(xiàn)。實際上，通常不能單獨(dú)地基于分 子結(jié)構(gòu)來預(yù)測化合物（單獨(dú)或者采用鹽的形式）將具有怎樣的結(jié)晶行為。這只能通過實驗 來判斷。
[0011] W0 2009/047563公開了一組新的雙環(huán)雜環(huán)類化合物，該類化合物可用于蛋白激酶 Β(ΡΚΒ，也稱為ΑΚΤ)介導(dǎo)的疾病或病況的治療或預(yù)防。
[0012] W0 2009/047563還公開了特定的雙環(huán)雜環(huán)，其被確定為⑶-4-氨基tV-(1-(4-氯 苯基）-3-羥丙基）-1- (7"_吡咯并[2, 3-?/]嘧啶-4-基）哌啶-4-甲酰胺（實施例9)。本 文中將此化合物稱為"化合物（I) "并且可替代地稱之為"AZD5363" 化合物（I)

【權(quán)利要求】
1. 結(jié)晶形式的⑶-4-氨基-Λ/-(1-(4-氯苯基）-3-羥丙基）-1-(7//-吡咯并 [2, 3-?/]-嘧啶-4-基）哌啶-4-甲酰胺（即化合物（I))。
2. 如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶形式的化合物（I)，所述化合物（I)采用晶型Β的形式。
3. 如權(quán)利要求2所述的結(jié)晶形式的化合物（I)，其采用晶型Β，其中所述晶型Β具有在 大約2-Θ =12. 3°、15.0°和19.2°處的至少三個特征峰的X射線粉末衍射圖。
4. 如權(quán)利要求2所述的結(jié)晶形式的化合物（I)，其采用晶型Β，其中所述晶型Β具有在 大約2- Θ =10. 〇、12. 3、15. 0、17. 1、19. 2和24. 4°處的特征峰的X射線粉末衍射圖。
5. 如權(quán)利要求2所述的結(jié)晶形式的化合物（I)，其采用晶型Β，其中所述晶型Β具有與 圖3. 1中所示的基本上相同的X射線粉末衍射圖。
6. 如權(quán)利要求2所述的結(jié)晶形式的化合物（I)，其采用晶型Β，其中所述晶型Β具有與 圖3. 2中所示的基本上相同的X射線粉末衍射圖。
7. -種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至6中任一項所述的結(jié)晶形式的化合物（I)， 連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
8. 如權(quán)利要求1至6中任一項所述的結(jié)晶形式的化合物（I)，其用作藥物。
9. 如權(quán)利要求1至6中任一項所述的結(jié)晶形式的化合物（I)用于制備治療癌癥的藥物 的用途。
10. 治療乳腺癌、前列腺癌或胃癌的方法，其包括向需要治療的人給予治療有效量的如 權(quán)利要求1至6中任一項所述的結(jié)晶形式的化合物（I)的步驟。
11. 藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至6中任一項所述的結(jié)晶形式的化合物（I)，連 同微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。
12. 藥用片劑，其包含50至500 mg的如權(quán)利要求1至6中任一項所述的結(jié)晶形式的化 合物（I)，連同一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
13. 藥用片劑，其包含0. 5至2重量％的硬脂酸鎂、2至5重量％的交聯(lián)羧甲基纖維素 鈉、15至60重量％的如權(quán)利要求1至6中任一項所述的結(jié)晶形式的化合物（I)、微晶纖維 素和甘露醇，其中在片劑內(nèi)微晶纖維素與甘露醇的相對重量為3:1至1:1的比率，并且其中 在片劑內(nèi)結(jié)晶形式的化合物（I)的量為50至500 mg。
【文檔編號】A61P35/00GK104203953SQ201380020297
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年4月16日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月17日
【發(fā)明者】G.P.湯金森 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司