治療痤瘡的方法
【專利摘要】描述了一種改進的治療痤瘡的方法。該方法包括每日一次口服給藥含有約40mg多西環(huán)素的藥物組合物16周，所述藥物組合物包含約30mg的速釋部分的多西環(huán)素和約10mg的延釋部分的多西環(huán)素。驚奇地發(fā)現(xiàn)每日一次口服給藥約40mg多西環(huán)素16周達到與100mg多西環(huán)素相同或更好的療效，且不良事件顯著減少。
【專利說明】治療痤瘡的方法
[0001] 早期申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2012年4月19日提交的美國臨時申請61/635, 606的權(quán)益，該申請 以其整體通過引用并入本文。

【背景技術(shù)】
[0003] 痤瘡是常見的皮膚病，特征是皮膚區(qū)域具有皮脂溢（鱗狀紅皮膚）、粉刺（黑頭和 白頭）、丘疫（針頭）、膿皰（痘痘）、結(jié)節(jié)（大丘疫）及可能的瘢痕形成（scarring) oAdityan et al·，Indian J Dermatol Venereol Leprol 75(3) :323-6(2009)。多因素促成出現(xiàn)痤 瘡，如毛囊被異常粘附的脫落細(xì)胞堵塞，細(xì)菌（例如瘡皰丙酸桿菌（Propionibacterium acnes))增殖和定殖，局部炎癥，以及毛囊角質(zhì)化和皮脂生成異常?？股兀缂t霉素 (erythromycin)、克林霉素（clindamycin)和四環(huán)素（tetracyclines)已通過局部或口服 給藥用于治療痤瘡，常為重癥痤瘡。
[0004] 多西環(huán)素（doxycycline)是四環(huán)素類型的廣譜抗菌素，其用于治療多種感染和病 癥，包括前列腺炎、鼻竇炎、梅毒、衣原體（chlamydia)和盆腔炎性疾病。多西環(huán)素可作為預(yù) 防性抗生素，用于抗瘧疾和炭疽，以及用于治療疾病如萊姆?。↙yme disease)。四環(huán)素通過 阻止氨酰RNA結(jié)合核糖體而干擾革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的蛋白質(zhì)合成。其作用為抑 菌（防止細(xì)菌生長）而不是殺死細(xì)菌（殺菌）。達到抗生素作用的多西環(huán)素的常用劑量為 IOOmg和50mg。在相對高的劑量下，多西環(huán)素同時具有抗炎和抗微生物作用。
[0005] 多西環(huán)素以及其它四環(huán)素類，除其抗生素性質(zhì)外，還具有其它治療用途。例如，已 知多西環(huán)素抑制膠原蛋白破壞酶如膠原酶、明膠酶和彈性蛋白酶的活性。其膠原酶抑制活 性已被用于治療牙周病。再例如，多西環(huán)素可以抑制細(xì)菌痤瘡丙酸桿菌（P. acnes)產(chǎn)生的 脂肪酶，從而降低參與炎癥的游離脂肪酸的利用率。多西環(huán)素還可通過減少細(xì)胞因子水平 減輕炎癥從而維持囊壁的完整性。因此，在較低劑量下，多西環(huán)素也可利用其抗炎作用來治 療皮膚病癥，如酒糟鼻和慢性痤瘡。
[0006] 延釋或緩釋技術(shù)常用于片劑和膠囊劑以便其緩慢溶解并隨時間釋放藥物。該技術(shù) 是有優(yōu)勢的，因為這樣的緩釋型片劑或膠囊的服用頻率比速釋型制劑更少并且在血流中保 持穩(wěn)定的藥物水平。在延釋型片劑或膠囊中，活性藥物成分（API)可包埋在不溶性物質(zhì)的 基質(zhì)中，以使溶解藥物必須通過基質(zhì)中的孔出來。其它藥物被裝入基于聚合物的片劑中，該 片劑一面有激光鉆孔而另一面具有多孔膜。胃酸穿過多孔膜，從而推動藥物通過激光鉆孔 出來。適時，整個藥物劑量釋放到系統(tǒng)中，而聚合物容器仍保持完整，隨后通過正常消化被 排泄出來。在一些緩釋型制劑中，藥物溶解到基質(zhì)中，基質(zhì)物理溶脹成凝膠，使藥物通過凝 膠的外表面釋出。
[0007] 每日一次或兩次以50-100毫克的劑量口服給藥多西環(huán)素，已被用于減少與痤瘡 有關(guān)的炎性病變（infla_atory lesions)。但是，這些抗微生物劑量常伴隨著出現(xiàn)細(xì)菌耐 受性和副作用（如惡心、頭痛、嘔吐等）的頻率以及嚴(yán)重程度增加。
[0008] 據(jù)報道每日兩次口服亞抗微生物劑量（subantimicrobial dosage, SD) (20毫克） 的多西環(huán)素6個月顯著減少具有中度面部痤瘡的患者的炎性和非炎性病變的數(shù)量，且不引 起對皮膚菌群的可檢測的抗微生物作用和耐受生物體的數(shù)量或嚴(yán)重程度的增加。但是， 對于少于6個月的治療，效果不顯著。例如，在治療4個月時，多西環(huán)素組的總炎性病變 的臨床相關(guān)平均減少率為36%，而安慰劑的平均減少率為29%。Skidmore et al. ,Arch Dermatol. 139:459-464(2003)〇
[0009] 痤瘡治療方案的依從性，特別在青少年患者群體中，一般較低。治療方案的設(shè)計， 例如，治療的頻率和持續(xù)時間、治療的療效、副作用的頻率和嚴(yán)重程度均影響患者的依從 性。對安全、有效和易依從的改進的痤瘡治療方法的需求尚未得到滿足。
[0010] 發(fā)明簡述
[0011] 已發(fā)現(xiàn)每日一次口服給藥含有約40mg多西環(huán)素的藥物組合物16周有效地治療痤 瘡，該藥物組合物含有約30mg的速釋部分的多西環(huán)素和約IOmg的延釋部分的多西環(huán)素。驚 奇地是，每日一次口服給藥約40mg多西環(huán)素16周達到與IOOmg多西環(huán)素相同或更好的療 效，且不良事件顯著減少。
[0012] 在一方面，本發(fā)明的實施方案涉及在需要治療的受試者中治療痤瘡的方法，該方 法包含每日一次口服給予受試者包含約40mg多西環(huán)素或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合 物，其中對受試者治療約16周；并且其中藥物組合物包含約30mg的速釋部分的多西環(huán)素和 約IOmg的延釋部分的多西環(huán)素。
[0013] 根據(jù)以下公開內(nèi)容，包括發(fā)明詳述及其優(yōu)選的實施方案以及隨附的權(quán)利要求，本 發(fā)明的其它方面、特征和優(yōu)點將是顯然的。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0014] 當(dāng)結(jié)合附圖一起閱讀時，將更好地理解前面的概述以及下面的發(fā)明詳述。但是應(yīng) 當(dāng)理解，本發(fā)明不限于所示的圖。
[0015] 在圖中：
[0016] 圖1顯示臨床研究中非炎性病變計數(shù)（ITT人群）的平均變化。

【具體實施方式】
[0017] 除非另行定義，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與如本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通 技術(shù)人員通常理解的相同的含義。另外，本文所用的某些術(shù)語具有如在說明書中規(guī)定的含 義。必須指出，除非上下文另有明確的規(guī)定，本文和所附的權(quán)利要求中所使用的單數(shù)形式 "一個"、"一種"和"所述"、"該"包括復(fù)數(shù)涵義。
[0018] 本發(fā)明的實施方案涉及在需要治療的受試者中治療痤瘡的方法，該方法包含每日 一次口服給予受試者約40mg多西環(huán)素或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中對受試者治療約16周； 并且其中40mg多西環(huán)素由約30mg的速釋部分和約IOmg的延釋部分組成。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，所述治療導(dǎo)致受試者的炎性病變計數(shù)減少。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，所述治療導(dǎo)致受試者的非炎性病變計數(shù)減少。
[0021] 在本發(fā)明的又一個實施方案中，所述治療導(dǎo)致受試者的成功率增加。
[0022] 本文所用的"成功率（success rate) "表示依據(jù)研究者整體評估（Investigator's Global Assessment，IGA)(炎癥）達到"清除（clear)"或"基本清除"分?jǐn)?shù)的受試者的百 分?jǐn)?shù)：
[0023]

【權(quán)利要求】
1. 在需要治療的受試者中治療痤瘡的方法，所述方法包含每日一次口服給予受試者含 有約40mg多西環(huán)素或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，其中對受試者治療約16周；而 且其中所述藥物組合物包含約30mg的速釋部分的多西環(huán)素和約10mg的延釋部分的多西環(huán) 素。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物組合物為片劑形式。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述藥物組合物為膠囊形式。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中用所述包含約40mg多西環(huán)素或其藥學(xué)上可接受的鹽的 藥物組合物治療達到與用l〇〇mg多西環(huán)素或其藥學(xué)上可接受的鹽治療相同或更好的療效。
5. 權(quán)利要求1的方法，其中所述治療減少受試者的炎性病變計數(shù)。
6. 權(quán)利要求1的方法，其中所述治療減少受試者的非炎性病變計數(shù)。
7. 權(quán)利要求1的方法，其中所述治療增加成功率。
【文檔編號】A61K9/24GK104271121SQ201380020778
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2013年3月19日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月19日
【發(fā)明者】瓦賽特·庫瑪爾·瑪那, 桑德蘭·塞居拉, 盧多維克·比薩爾, 讓-皮埃爾·埃切加賴, 菲利普·弗雷德里奇 申請人:高德美國際公司