具有改良取回特征的可植入泌尿器械的制作方法
【專利摘要】提供了一種具有取回繩的泌尿醫(yī)療器械。所述取回繩具有連接所述器械的近端和相對的遠端。在第一實施方案中，所述取回繩被構(gòu)造成初始限制形式，在部署于患者的膀胱中一段時間后，所述限制形式變化為非限制形式，其中所述取回繩的遠端可延伸到所述尿道中以允許通過牽拉所述取回繩從膀胱取出所述器械。所述器械可以包括生物可腐蝕組件，其容許所述取回繩在所述生物可腐蝕組件于體內(nèi)降解后呈現(xiàn)所述非限制形式。在另一個實施方案中，所述取回繩包括鐵磁性材料，其可通過磁力捕捉以促進從所述膀胱移除所述器械。所述鐵磁性取回繩可以漂浮于尿液中。
【專利說明】具有改良取回特征的可植入泌尿器械
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本專利申請要求2012年5月19日提交的美國臨時專利申請第61/649，253號的權(quán)益，將該申請以引用其全文的方式并入本文。
[0003]發(fā)明背景
[0004]Cima等人在美國專利申請公開第2011/0152839號中描述的輸尿管支架和其它醫(yī)療器械(如膀胱內(nèi)藥物遞送器械)可以具有取回繩以促進從患者移除器械。取回繩可以稱為拴繩、吊環(huán)、吊環(huán)繩、取回結(jié)、撤回繩、拉繩、拉繩縫合線或拉出縫合線。理想上，取回繩允許患者或內(nèi)科醫(yī)師通過膀胱和尿道將器械從患者輸尿管移除，而不需要膀胱鏡檢查步驟。
[0005]在器械部署在患者中的整個時期，取回繩基本上必須延伸穿過且超出患者的尿道以使患者或醫(yī)療專家能夠抓住該繩。然而，這可能導(dǎo)致其它問題。例如，患者在(例如)排尿期間或之后會不經(jīng)意拽到繩子，如果支架在輸尿管中移位，將可能導(dǎo)致疼痛。這還可以導(dǎo)致器械被過早地拉出或排出。此外，取回繩可能會造成患者不適，可以干擾排尿期間尿液的流動引導(dǎo)，且/或由于提供細菌遷移路徑而可能增加感染的風(fēng)險。
[0006]Taylor等人的美國專利6，258，098公開了用于盲性取回輸尿管支架的磁性系統(tǒng)。用弛緩繩將鐵磁珠拴系到輸尿管支架的近端。當(dāng)導(dǎo)入支架時，珠從膀胱中的支架懸掛。通過將尖端具有稀土磁體(具有極強磁場)的導(dǎo)管導(dǎo)入膀胱實施取回。磁體吸引珠，且當(dāng)撤回導(dǎo)管時將充足的力施加于珠上以經(jīng)由輸尿管和尿道將支架拉出。Kuntz的美國專利4，790，809還公開其中將鐵磁元件并入輸尿管支架的尖端的系統(tǒng)。這些系統(tǒng)均被連到被約束在其部署位置的取回支架。相對地，自由浮動的膀胱內(nèi)器械不可能或輕易適應(yīng)與那些磁性系統(tǒng)配合使用。例如，自由浮動器械可以位于膀胱內(nèi)的任何地方且可能呈現(xiàn)任何取向，導(dǎo)致在盲目探索鐵磁性尖端時比采用基本上在已知位置和取向的器械(如支架)要困難得多，即使不實施膀胱鏡檢查可視化。此外，增加如那些專利所公開的大型鐵磁性元件可能導(dǎo)致器械不固定而下沉到膀胱頸并增加鐵磁性元件過早吸入尿道和器械不經(jīng)意從膀胱排出的風(fēng)險。
[0007]因此希望提供促進將部署的泌尿器械從患者選擇性取回，同時避免常規(guī)取回繩和設(shè)計所帶來的缺點中的一個或多個的器械和方法。
發(fā)明概要
[0008]提供了用于將醫(yī)療器械從膀胱取回的改良系統(tǒng)和方法。在一個方面，所述系統(tǒng)包括泌尿器械，其被構(gòu)造以使附接到所述泌尿器械的一個或多個取回繩受控露頭。在一個實施方案中，所述取回繩具有連接所述泌尿器械的近端和相對的遠端且被構(gòu)造成初始限制形式，在所述醫(yī)療器械在患者的膀胱中部署一段時間后，所述限制形式變化為非限制形式，其中所述至少一個取回繩的遠端可延伸到膀胱的尿道中以允許通過牽拉所述至少一個取回繩將所述醫(yī)療器械從膀胱取出。在一個特定實施方案中，所述器械還包括生物可腐蝕組件，其可操作以(i)將所述至少一個取回繩維持在其初始限制形式，且(ii)容許所述至少一個取回繩在所述生物可腐蝕組件在體內(nèi)降解后呈現(xiàn)非限制形式。而且在特定實施方案中，所述系統(tǒng)包括在所述取回繩的遠端上的水力蓋以促進進入并穿過尿道，以促進所述取回繩的遠立而從膀胱I露頭。
[0009]在另一方面，所述系統(tǒng)包括具有取回繩的泌尿器械，所述取回繩包括有效促進磁性捕捉所述取回繩的鐵磁性材料，如通過與經(jīng)由患者的尿道插入的尖端含磁體的插管磁力耦合。在特定實施方案中，所述鐵磁性取回繩漂浮在膀胱內(nèi)的尿液中。所述鐵磁性取回繩可以或可以不被構(gòu)造成具有初始限制形式，在所述醫(yī)療器械部署在患者的膀胱中一段時間后，所述形式變化為如上所述的非限制形式。
[0010]在實施方案中，并入這些系統(tǒng)之一或組合的泌尿器械是藥物遞送器械。在一個特定實施方案中，所述泌尿器械包括(i)具有至少一個藥物蓄存內(nèi)腔的器械主體，和(ii)定位在所述至少一個藥物蓄存內(nèi)腔中的藥物制劑，其中所述器械可在用于將所述泌尿器械保持在膀胱中的保留形狀與用于將所述泌尿器械部署穿過患者尿道的低形態(tài)形狀之間彈性變形。在一個實施方案中，所述泌尿器械被構(gòu)造以容許當(dāng)所述器械處于其保留形狀時呈現(xiàn)其非限制形式的所述取回繩的遠端從膀胱的尿道伸出且從而允許患者或內(nèi)科醫(yī)師牽拉所述取回繩的遠端并導(dǎo)致所述器械呈現(xiàn)其低形態(tài)形狀，從而容許經(jīng)由患者的尿道取出所述器械。
[0011]附圖簡述
[0012]圖1是先前技術(shù)泌尿器械的平面視圖，該器械可以經(jīng)過修改以包括本文描述的取回系統(tǒng)的實施方案。
[0013]圖2是附接有取回繩的膀胱內(nèi)藥物遞送器械的一個實施方案的平面視圖。
[0014]圖3A至圖3D是示出用于將取回繩附接到一類膀胱內(nèi)藥物遞送器械的端件的各個實施方案的透視圖。
[0015]圖3E示出端件的橫截面視圖，取回繩安裝在膀胱內(nèi)藥物遞送器械的一個實施方案的管形主體的內(nèi)腔中。
[0016]圖4示出藥物遞送器械的一個實施方案，短取回繩附接到處于保留形狀和處于低形態(tài)形狀的藥物遞送器械的末端用于經(jīng)由患者的尿道牽拉所述器械。
[0017]圖5是泌尿器械的一個實施方案的平面視圖，所述泌尿器械具有用取回繩(和水力蓋)纏繞的棒形生物可腐蝕組件，用于提供所述取回繩的受控露頭。
[0018]圖6A是泌尿器械的一個實施方案的平面視圖，所述泌尿器械具有被生物可腐蝕蓋覆蓋的盤繞取回繩(和水力蓋)，用于提供所述取回繩的受控露頭。
[0019]圖6B是盤繞取回繩的一個實施方案的平面視圖，所述盤繞取回繩通過施用到線圈上的多個生物可腐蝕粘性材料區(qū)域束縛成盤繞構(gòu)造。
[0020]圖7是泌尿器械的一個實施方案的平面視圖，所述泌尿器械具有生物可腐蝕組件，其具有包埋的取回繩和水力蓋，用于提供所述取回繩的受控露頭。
[0021]圖8是泌尿器械的一個實施方案的平面視圖，所述泌尿器械具有生物可腐蝕膠囊，其含取回繩和水力蓋，用于提供所述取回繩的受控露頭。
[0022]圖9示出泌尿器械的一個實施方案的平面視圖，所述泌尿器械具有帶水力蓋的取回繩，其通過多個環(huán)形生物可腐蝕組件沿器械主體的外表面限制在折疊位置，用于提供所述取回繩的受控露頭。
[0023]圖10示出使用取回系統(tǒng)的一個實施方案從膀胱取回泌尿器械的一系列步驟，所述取回系統(tǒng)包括鐵磁性取回繩和尖端含磁體的導(dǎo)管器械。
[0024]圖11示出本文描述的取回繩的兩種可能結(jié)構(gòu)。
[0025]圖12示出取回繩的幾種可能結(jié)構(gòu)，所述取回繩包括與本文描述的取回系統(tǒng)配合使用的鐵磁性材料。
[0026]圖13A至圖13B示出具有通過生物可腐蝕蓋束縛的盤繞取回繩的安慰劑藥物遞送器械。所述器械被建造并在簡單的體外排泄模型中加以測試，證實所述取回繩在生物可腐蝕蓋降解后受控露頭。
[0027]圖14至圖15圖示細長、盤繞或彎曲的膀胱內(nèi)藥物遞送器械的實施方案，其中取回繩附接在器械的中間部分或器械的末端。

【具體實施方式】
[0028]提供改良的泌尿器械和從患者取回器械的方法。所述器械和方法有利地包括一個或多個取回特征件，所述特征件允許從患者移除所述器械而不需要實施患者強烈希望避免的膀胱鏡檢查步驟。
[0029]在優(yōu)選實施方案中，所述器械提供取回繩從尿道受控露頭，以使患者在家或由醫(yī)療專家通過簡單的門診(辦公室)手術(shù)實施移除。在另一個實施方案中，所述器械包括漂浮的磁性取回繩，其可通過盲性手術(shù)磁力偶合到經(jīng)由尿道插入的導(dǎo)管的末端以牽拉取回繩進入并通過尿道，以使所述取回繩可用于將器械從患者移除，而且可由醫(yī)療專家通過簡單的門診(辦公室)手術(shù)實施移除而不需要膀胱鏡檢查。
[0030]所述泌尿器械可以實質(zhì)上是針對在患者的泌尿道和泌尿系統(tǒng)中進行暫時性治療或診斷使用而設(shè)計的任何器械。非限制性實例包括輸尿管支架、藥物遞送器械或其組合。在優(yōu)選實施方案中，所述泌尿器械是Cima等人的美國專利申請公開第2011/0152839號；Taris B1medical, Inc等的PCT申請公開WO 2012/019155 ;Lee等人的美國專利申請公開第 2012/0089122 號、Taris B1medical, Inc.等的 PCT 申請公開 WO 2012/018923 ；Lee等人的美國專利申請公開第2010/0331770號；和Lee等人的美國專利申請公開第2011/0060309號中描述的器械之一，這些文獻是以引用的方式并入本文。
[0031]所述取回繩可由任何合適材料制成，且可以包括天然或合成纖維。所述取回繩可具有單絲或復(fù)絲(例如，編織、紡織、絞合或類似)結(jié)構(gòu)。優(yōu)選是單絲繩，因為其表面光滑，所以可減少細菌生長。繩優(yōu)選是弛緩的且具有相對薄的直徑以盡可能減小患者不適，但具有足夠高的拉伸強度以防在被牽拉以從患者撤回附接的醫(yī)療器械時斷裂。在實施方案中，所述取回繩包括選自本領(lǐng)域中已知用于/用作不可吸收縫合線的那些材料。這種縫合線的這些制造材料的實例包括Nylon 6、聚丙烯、絲綢、棉、聚酯、聚酯/Dacron、316不銹鋼和聚合物摻合物，如尤其是聚(偏氟乙烯)與聚(偏氟乙烯-共聚-六氟聚丙烯)的聚合物摻合物。所述取回繩可以經(jīng)染色、透明或具有其天然顏色。所述取回繩可用本領(lǐng)域已知的抗微生物劑涂布和/或浸潰。所述取回繩可通過各種不同方式附接到所述泌尿器械，這些方式包括粘合、將繩子穿過或圍繞器械的一部分捆綁或類似方式。
[0032]所述取回繩可以是單繩或回環(huán)。如本文所使用，關(guān)于取回繩的一部分的術(shù)語“末端部分”或“遠端”可以是單股或回環(huán)。
[0033]本文公開的器械和方法可用于人類，不論男性或女性、成人或兒童或用于其它哺乳動物，如獸醫(yī)或牲畜應(yīng)用。因此，本文所使用的術(shù)語“患者”是指人類或其它哺乳動物。
[0034]可參照例示性且不加限制的圖1至圖15理解所述器械和方法。這些圖并非按比例繪制。
[0035]在第一類實施方案(類型I)中，所述器械包括長取回繩，以使在將所述泌尿器械插入患者后，所述取回繩的末端部分處于伸出患者尿道的位置。視乎器械類型和泌尿器械在患者中的部署位置，取回繩的另一個末端部分可以附接到所述泌尿器械的各個位置。所述繩可以是單股或回環(huán)款式。
[0036]圖1示出泌尿器械的一個實例，即可彈性變形藥物遞送器械10，其描述于Lee等人的美國專利申請公開第2012/0089122號中。所述取回繩的附接位置可變化，如在器械10的主體14的中間部分(如圖1中的“A”所示)或在任一末端(如圖1中的“B”和“C”所示)。其可縫合到器械10。在圖2示出的一個實施方案中，所述取回繩通過在鄰接藥物蓄存內(nèi)腔22的保留框架內(nèi)腔20的內(nèi)壁中的開口 18附接到鋼絲型件16( S卩，保留框架)，所述藥物蓄存內(nèi)腔初始時可以容置藥物負載(未示出)。所述取回繩12可以向或包裹鋼絲型件16捆綁或打結(jié)。
[0037]在其它實施方案中，所述取回繩12被附接在器械10的末端部分之一(圖1中的B和C)。在實施方案中，藥物蓄存內(nèi)腔22的末端之一或兩個用端件封閉，所述端件可以是或可以包括被束縛在所述藥物蓄存內(nèi)腔的末端開口內(nèi)的塞子。所述端件可以由實質(zhì)上任何生物可相容材料制成。實例制作材料是硅酮，但可使用其它生物可相容聚合物和材料。
[0038]所述取回繩可以打結(jié)并穿過在泌尿器械的端件或其它部分中的孔成環(huán)。或者，所述取回繩可以裝罐到泌尿器械的端件或其它部分中。圖3A至圖3D示出了四種可能實施方案，其中取回繩12被附接到端件30、端件31、端件32或端件33。圖3A示出端件30，其具有貫穿端件的縱軸且供取回繩12從中穿線的單孔。圖3B示出端件31，其具有平行于端件的縱軸且供取回繩12穿線的兩個孔。圖3C示出端件32，其中所述取回繩12的近端部分被包埋(例如，裝罐)，而遠端部分伸出端件。在圖3D中，繩的中間部分被包埋在端件33中，以使從端件33伸出兩個取回繩12。圖3E示出插入到藥物遞送器械外殼的大內(nèi)腔的末端中的端件組件。
[0039]以上描述的類型I實施方案可以不是優(yōu)選實施方案。即，雖然將取回繩置于尿道外可用于輔助非膀胱鏡檢查器械取回，但有可能帶來不適、感染風(fēng)險、器械不經(jīng)意/過早撤回和噴尿或尿流方向的問題。為了克服這些缺點，提供如下文詳述的其它類型的器械實施方案。
[0040]在第二類實施方案(類型2)中，取回繩(可以呈回環(huán)的形式)的末端部分自由但不伸出尿道。因此，取回繩的末端部分必須由醫(yī)療專家通過微創(chuàng)手術(shù)抓住，所述微創(chuàng)手術(shù)可以為盲性(不監(jiān)視器械或取回繩)或借助膀胱鏡可視化。在一個子類中，所述取回繩相比于類型I而言是短的。在膀胱鏡檢查取回手術(shù)期間當(dāng)繩被抓住時，圖4中的器械(例如)可按照直線方式被取回。按照直線方式取回可減小器械經(jīng)過尿道時患者可能感到的不適。在第二子類中，取回繩具有磁性，且優(yōu)選漂浮，且可在盲性手術(shù)中輕易抓住并撤回。
[0041]在第三類實施方案(類型3)中，取回繩的全部或一部分(如末端部分)纏繞、盤繞、囊封且/或按照其它方式限制在器械中或上(即，不自由且不從尿道伸出)直至要求取回器械。即，器械被設(shè)計以提供取回繩從尿道的受控露頭。
[0042]圖5示出類型3器械的一個實施方案。此處，泌尿器械主體54包括端件51，且取回繩52以限制形式，纏繞在棒形生物可腐蝕組件58周圍。取回繩52的近端被附接到端件51，且取回繩的遠端被附接到水力蓋56。在器械部署在患者中后，生物可腐蝕組件58降解。一旦生物可腐蝕組件58在預(yù)定時間后失去連接水力蓋56與泌尿器械主體54的充足完整性，取回繩52變?yōu)椴皇芟拗?，例如，展開，如圖5的下半圖示所示。隨后，水力蓋56可被吸入患者的尿道中。一旦水力蓋56被吸入尿道，排尿期間施加給蓋56的水力將拖拽水力蓋56和取回繩52的遠端部分離開尿道，此時便可輕易抓住，從而允許患者或護理人員牽拉泌尿器械并將其從患者身體撤回。
[0043]如本文所描述，術(shù)語“生物可腐蝕”或“生物可降解”意指所述器械或其組件(例如，與釋放取回繩締合的生物可腐蝕組件)在體內(nèi)通過溶解、酶水解、腐蝕、再吸收或其組合降解。在一個實施方案中，這種降解發(fā)生在不干擾將藥物從器械釋放的預(yù)期動力學(xué)的時間。例如，生物可腐蝕部分的大體腐蝕可以在藥物制劑被大體或完全釋放后才發(fā)生。
[0044]在優(yōu)選實施方案中，水力蓋56被制造成不漂浮(在生物可腐蝕組件已失效后)，以使其在膀胱中下沉，從而促進其隨著流入/流過的尿液吸入尿道。例如，水力蓋可由生物可相容聚合物、金屬或其組合形成，以使蓋具有大于約1.0g/mL的密度。
[0045]水力蓋56可具有實質(zhì)上任何合適形狀。在實施方案中，其最長維度小于5mm。所述形狀可以是圓柱形、子彈形、球根形、橢圓形、圓形、碗形、球形、橢圓體形、新月形、半環(huán)形、豆形、香蕉形、甜甜圈形或矩形。設(shè)想其它形狀。所述水力蓋可由任何合適生物可相容材料制成。
[0046]所述水力蓋為任選，并設(shè)想在無需水力蓋下提供取回繩的受控露頭的泌尿器械的變化例。例如，取回繩本身可充分地不漂浮且/或在遠端部分成形以促進排尿吸入。
[0047]在另一個類型3器械的實施方案中，呈限制形式的取回繩包埋或容置在生物可腐蝕組件中。例如，如圖7中所示，器械主體74包括帶水力蓋76的取回繩72，其包埋在生物可腐蝕組件78中，除了取回繩72的近端部分71，其用于將取回繩固定在泌尿器械主體74上。在器械部署于膀胱中的一段選擇時間后，生物可腐蝕組件將降解并容許取回繩72和水力蓋76呈現(xiàn)自由非限制形式，其隨后可隨著尿液穿過尿道以促進從患者撤回器械。
[0048]圖8示出另一個類型3器械的實施方案。此處，器械主體84包括帶水力蓋86的取回繩82，其被限制于生物可腐蝕膠囊88中，除了取回繩82的近端部分81，其用于將取回繩固定在泌尿器械主體84上。在器械部署于膀胱中的一段選擇時間后，生物可腐蝕膠囊將降解并破裂，從而容許取回繩82和水力蓋86呈現(xiàn)自由非限制形式，其隨后可隨著尿液穿過尿道以促進從患者撤回器械。在一個實施方案中，在帶有取回繩82的生物可腐蝕膠囊88中提供空氣(或另一種生物可相容氣體)，其有利地可用于促進整個器械漂浮在膀胱中，直至生物可腐蝕膠囊82降解并破裂以釋放繩子、水力蓋和空氣。
[0049]因為以上實施方案中的取回繩將可能在其限制位置(例如當(dāng)纏繞或含于小空間中時)經(jīng)受巨大張力，所以在優(yōu)選實施方案中，所述取回繩是由薄絲綢或編織聚酯縫合線材料組成，而不是單絲尼龍或單絲聚丙烯縫合線材料。
[0050]圖9示出類型3器械的又一實施方案。此處，器械主體94包括帶水力蓋96的取回繩92。取回繩的近端91被固定在器械主體(可以是藥物遞送器械)的末端。取回繩92的其余部分折疊并沿器械的長度用四個生物可腐蝕組件98約束。視乎例如器械主體和生物可腐蝕組件的特定形狀和尺寸，可使用更少或更多生物可腐蝕組件。在器械部署于膀胱中的一段選擇時間后，所述生物可腐蝕組件將降解，從而容許取回繩92和水力蓋96呈現(xiàn)自由非限制形式，其隨后可隨著尿液穿過尿道以促進從患者撤回器械。在這個實施方案中，繩92可以處于相對低的張力下，并因此單絲縫合線材料可以是優(yōu)選材料。生物可腐蝕組件98的數(shù)目和形狀和放置方式可變化。水力蓋為任選。
[0051]圖9還以平面視圖示出生物可腐蝕組件98可以是單內(nèi)腔或多內(nèi)腔類型。對于單內(nèi)腔類型來說，器械主體和取回繩兩者均可通過單內(nèi)腔(Cl)。對于多內(nèi)腔類型來說，器械主體可穿過大內(nèi)腔且取回繩可穿過大或小內(nèi)腔。器械94可以在上半圖示中示出，用于將泌尿器械保持在膀胱中的保留形狀與用于將泌尿器械部署穿過患者尿道的低形態(tài)形狀之間彈性變形。圖9的下半圖示示出了在部署導(dǎo)管或膀胱鏡中的這種低形態(tài)形狀。
[0052]限制所述取回繩時的構(gòu)造可賦予在生物可腐蝕組件降解后供部署取回繩使用的可靠性、時機和便利。例如，繩應(yīng)能夠輕易松開而不與自身或泌尿器械糾纏。圖6A示出類型3器械的又一個實施方案。此處，取回繩62螺旋纏繞并被限制于生物可腐蝕蓋68內(nèi)。取回繩的末端A被附接到泌尿器械64，而取回繩的末端B自由。一旦生物可腐蝕蓋在尿液中溶解或降解，那么取回繩62將松開。
[0053]在另一個實施方案中，生物可腐蝕組件可呈現(xiàn)生物可降解且暫時粘稠材料的形式，其可用于取回繩形成為限制結(jié)構(gòu)的過程中。例如，可使用粘性多糖水溶液以促進如圖6B中所示的繩盤繞過程。此處，將粘稠材料69施用到取回繩62線圈的有限區(qū)域，如圖6B中所示?；蛘?，可在將繩折疊或盤繞成限制形式之前或之后沿著整個或大體上整個繩子施用所述材料。視乎材料和厚度，所述繩子局部或整體上趨向筆直。粘稠材料在繩盤繞過程期間保持粘稠且在盤繞過程后可變干或凝固。
[0054]在另一個類型2器械的實施方案中，所述取回繩是或包括磁性或鐵磁性漂浮繩。通過使繩子漂浮于尿液中，可減少或避免繩子停置于膀胱底部，否則將可能在排尿期間被水力拖出，這可進一步觸發(fā)患者不適、感染、器械可能錨固在膀胱頸，因長期與膀胱壁接觸，所以可導(dǎo)致炎癥。在一個實施方案中，取回繩，且有利地僅取回繩磁力耦合到尖端含磁體的導(dǎo)管。一旦繩子露出，患者或護理人員便可將其抓住以將器械完全拉出病患。
[0055]注意經(jīng)由尿道拉出繩子所需的磁力遠低于直接拉出器械所需的磁力。因此，獲得取出時所要求的磁力所需的鐵磁性元件的大小也較小。這使得鐵磁性元件的大小減小的同時仍與磁體保持足以取出繩子的磁性吸力。
[0056]此外，在優(yōu)選實施方案中，與取回繩締合的磁性組件遍布于取回繩的大部分，而不僅僅在其末端，相比于取回繩的尖端或泌尿器械之一帶磁性的盲性手術(shù)，這有利地增加了在盲性手術(shù)中繩子磁力耦合到尖端含磁體的導(dǎo)管的可能性和便利性(因為鐵磁性元件/繩子將散步在整個膀胱的更多位置)。
[0057]圖10示出在一個實施方案中取回過程如何工作的一系列圖示。在第一(頂部)圖示中，泌尿器械(如藥物遞送器械)坐落于膀胱的底部，同時漂浮取回繩向膀胱的頂部浮動，離開靠近膀胱頸的區(qū)域，在膀胱頸，有可能經(jīng)由尿道被拖出。在第二圖示中，將尖端含磁體的導(dǎo)管經(jīng)由尿道插入膀胱，且磁體磁力耦合到含有鐵磁性材料的取回繩。隨后，從膀胱撤回尖端含磁體的導(dǎo)管和耦合取回繩的一部分。最后，將繩子經(jīng)由尿道外置并牽拉以經(jīng)由尿道從膀胱取回器械。
[0058]圖11示出取回繩結(jié)構(gòu)的兩種類型。在圖的頂部，繩子是空心的。即，形狀為環(huán)形，內(nèi)腔可裝載尺寸經(jīng)調(diào)整以適配在內(nèi)腔中的一個或優(yōu)選多個鐵磁性元件(未示出)。在圖的底部，繩子是實心的。其不具有內(nèi)腔。在這種實施方案中，可將鐵磁性元件分散在形成繩子的材料中。例如，繩子可由合成聚合物形成，所述聚合物被熔化且隨后擠壓成一個或多個細絲。在擠壓前，可將鐵磁性材料混合/分散到熔化物中。
[0059]圖12示出具有鐵磁性元件的繩子的多種潛在構(gòu)造。針對實現(xiàn)方式選擇的構(gòu)造可視乎實際上需要多大的力將繩子拉出尿道，和什么構(gòu)造符合這個要求而定。鐵磁性元件不一定沿著繩子的整個長度放置。例如，如果希望確保繩子的特定部分附接到磁體，那么鐵磁性元件可僅僅在繩子的一部分中。
[0060]本文描述的取回繩或磁性漂浮取回繩系統(tǒng)的受控露頭可與部署在或穿過患者膀胱的實質(zhì)上任何類型的固定或自由浮動醫(yī)療器械配合使用。特定非限制性實例包括輸尿管支架和膀胱內(nèi)藥物遞送器械，如未拴系或自由浮動藥物遞送器械。在另一個實施方案中，所述泌尿器械可以是診斷或成像器械，如Neeman等人的美國專利第2010/0076261號中公開的器械。在一個實施方案中，所述磁性漂浮取回繩被構(gòu)造成受控露頭。
[0061]將取回繩附接到泌尿器械的位置可影響移除力。例如，對于膀胱內(nèi)藥物遞送器械的實施方案，如果將繩子附接在中間部分(如圖14)或至少所述器械可“橋”跨內(nèi)尿道口的位置，那么相比于將繩子附接到器械末端或器械不橋跨尿道口(如圖15)的情況，將要求更大的力(扣住器械)以將器械引導(dǎo)到尿道。在繩子貫穿整個治療期期間從尿道露出以防止器械偶然拉出的情況中優(yōu)選圖14的實施方案。
[0062]以上描述的取回繩系統(tǒng)可與各種不同的可植入泌尿器械配合使用。下文提供這種器械的實施方案的進一步描述。
[0063]在一個實施方案中，所述泌尿器械是針對經(jīng)由尿道插入并自由浮動地保留在膀胱中而設(shè)計的藥物遞送器械。在一個實施方案中，所述器械包括藥物蓄存部分、保留框架部分和取回繩部分。所述器械具有適合保留在膀胱中的相對膨脹形狀，但可彈性壓縮以呈現(xiàn)相對較低形態(tài)形狀用于部署穿過部署儀器(如膀胱鏡或?qū)Ч?的通道。在部署到膀胱中(即釋放到膀胱中)后，所述器械可以呈現(xiàn)相對膨脹形狀以保持所述藥物遞送器械。
[0064]在另一個實施方案中，所述泌尿器械是輸尿管支架器械，其包括在支架的膀胱停靠末端處或附近的取回繩部分。在一個實施方案中，所述輸尿管支架器械還包括與所述輸尿管支架部分，如與支架末端之一締合的至少一個藥物遞送部分。在特定實施方案中，所述藥物遞送部分被定位在膀胱?？磕┒松弦詫⑺幬锞植窟f送到膀胱，但腎臟?？磕┒诉€可以與藥物遞送部分締合，或兩個末端可以與不同藥物遞送組件締合，不論支架末端是筆直還是卷曲。在一些實施方案中，藥物遞送部分還可以沿著輸尿管支架部分的整個或部分中心主體延伸。
[0065]就本發(fā)明的目的而言，諸如“相對膨脹形狀”、“相對較高形態(tài)形狀”或“保留形狀”的術(shù)語基本上表示適合將器械保持在預(yù)期植入位置的任何形狀，包括但不限制于適合將器械保持在膀胱中的盤繞或卷餅形狀。類似地，諸如“相對較低形態(tài)形狀”、“低形態(tài)形狀”或“部署形狀”的術(shù)語基本上表示適合將藥物遞送器械部署到身體中的任何形狀，包括適合將器械部署穿過導(dǎo)管、膀胱鏡或定位在身體內(nèi)腔(如尿道)中的其它部署儀器的工作通道的直線或細長形狀。在實施方案中，所述藥物遞送器械可以天然呈現(xiàn)相對膨脹形狀且可以通過人工方式或借助外部設(shè)備變形為供插入身體使用的相對較低形態(tài)形狀。一旦部署，所述器械可以自發(fā)或自然恢復(fù)用于保留在身體中的初始相對膨脹形狀。
[0066]在一個實施方案中，所述藥物遞送器械包括界定藥物蓄存內(nèi)腔的管或壁和界定保留框架內(nèi)腔的管或壁。藥物蓄存內(nèi)腔中含有藥物制劑，其可以包括包含一種或多種藥物的一個或多個固體藥物單元(例如，片劑或膠囊)。端塞可以封閉藥物蓄存內(nèi)腔和/或保留框架內(nèi)腔的末端。在一個實施方案中，取回繩可以與器械的一個或兩個末端操作締合。在另一個實施方案中，取回繩可以與保留框架本身或與界定藥物蓄存內(nèi)腔和/或保留框架內(nèi)腔的管操作締合。
[0067]保留框架內(nèi)腔可以裝載保留框架(有時稱為“鋼絲型件”)，其可以是彈性線。在一種情況中，所述保留框架包括鎳鈦諾線。保留框架可以被構(gòu)造以自發(fā)恢復(fù)保留形狀，如圖示的“卷餅”形狀或另一種盤繞形狀。例如，保留框架可以具有彈性極限和模量，其允許器械以相對較低形態(tài)形狀導(dǎo)入身體、容許器械在身體內(nèi)之后恢復(fù)相對膨脹形狀，且阻礙器械響應(yīng)預(yù)期力(如與逼尿肌收縮和排尿有關(guān)的水力)在體內(nèi)呈現(xiàn)相對較低形態(tài)形狀。因此，一旦植入，器械可以保持在身體中，從而限制或防止意外驅(qū)逐。
[0068]用于形成藥物遞送器械主體的材料可以具有彈性或撓性以容許器械在部署形狀與保留形狀之間移動。用于形成器械主體的材料還可以透水或多孔，以使增溶流體可進入藥物蓄存部分，從而在植入器械后溶解藥物單元。例如，可以使用硅酮或另一種生物可相容彈性體材料。
[0069]在將藥物遞送器械設(shè)計成植入膀胱的一個實施方案中，藥物遞送器械被設(shè)計以通過膀胱鏡檢查方式經(jīng)由尿道插入膀胱。因此，器械可以經(jīng)過大小調(diào)整并成形以適配穿過部署儀器(如導(dǎo)管或膀胱鏡)的窄管形路徑。一般來說，成人用膀胱鏡具有約5至7mm的外徑和工作通道，其具有約2.4mm至約2.6mm的內(nèi)徑。在其它實施方案中，膀胱鏡具有具更大內(nèi)徑，如4_或更大的內(nèi)徑的工作通道。因此，器械可以相對小。例如，當(dāng)器械彈性變形為相對較低形態(tài)形狀時，成年患者用器械可以具有約3.75mm或更小，如約2.6mm或更小的總外徑。對于幼兒患者，預(yù)期器械的尺寸更小。
[0070]膀胱內(nèi)器械的整體形狀可以允許器械在膀胱內(nèi)自行調(diào)整以減少其與膀胱壁的嚙合或接觸。所述器械的保留形狀還可以足夠小以容許在膀胱內(nèi)移動。特定來說，當(dāng)部署時，器械可以足夠小以在膀胱內(nèi)移動，如在膀胱充盈的大部分條件下在整個膀胱內(nèi)自由移動或暢通，從而促進患者對器械的耐受。器械的自由移動還促進在整個膀胱內(nèi)均勻藥物遞送，而不是只在釋放孔附近的特定膀胱位置。然而，雖然當(dāng)膀胱排空時，在非排空下可以在膀胱內(nèi)自由移動的器械不再自由移動，但如果充分可壓縮，那么器械仍是可耐受的。
[0071]在一些實施方案中，所述器械至少部分為非生物可腐蝕。合適的制造材料可以包括醫(yī)學(xué)級硅酮、天然乳膠、聚四氟乙烯(PTFE)、膨脹PTFE、聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(PLGA)、聚(癸二酸甘油酯)(PGS)、不銹鋼、鎳鈦諾、埃爾吉洛伊非磁性合金(elgiloy)(非鐵磁性金屬合金)、聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、尼龍或其組合。在釋放藥物制劑后，器械和/或保留框架可以大體上完整地或分多個工件移除。在一些實施方案中，所述器械部分生物可腐蝕，以使在部分腐蝕后，器械斷裂成足夠小的不可腐蝕工件從膀胱排泄。本領(lǐng)域已知可用的生物可相容可腐蝕和不可腐蝕制造材料。
[0072]基本上，藥物遞送器械包括至少一個藥物蓄存部分。在實施方案中，藥物蓄存部分包括形成至少一個藥物蓄存內(nèi)腔的器械主體部分，所述內(nèi)腔容置至少一種藥物的藥物制齊U。所述藥物蓄存部分可以側(cè)壁為邊界。藥物蓄存內(nèi)腔可以包括彈性管，如聚合物管。在一個實施方案中，器械的藥物蓄存內(nèi)腔包括長形管。管的內(nèi)部可以界定一個或多個藥物蓄存室，且藥物制劑可以容置于藥物蓄存室中。在其它實施方案中，藥物蓄存內(nèi)腔采取非管的形式。
[0073]藥物蓄存部分可以作為滲透泵操作。在這一實施方案中，管可以由透水材料(如硅酮)形成，或管可以具有多孔結(jié)構(gòu)，或二者兼具。在植入后，水或尿液滲透穿過管壁、穿過管形成的一個或多個孔、或穿過多孔管形成的一個或多個通孔。水進入蓄存室，并被藥物制劑吸收。溶解的藥物在受控速率下經(jīng)由一個或多個孔分散離開蓄存室，被蓄存室中的滲透壓驅(qū)動。滲透泵的遞送速率和整體性能受器械參數(shù)影響，如管的表面積；用于形成管的材料的液體滲透性；孔的形狀、大小、數(shù)目和放置；和藥物制劑溶解特性等各個參數(shù)。根據(jù)熟知原理，可從界定特定藥物遞送系統(tǒng)的理化參數(shù)預(yù)測遞送速率。在一些實施方案中，器械可以初始展現(xiàn)零階釋放速率且隨后可以展現(xiàn)降低的非零階釋放速率，在這種情況中，整體藥物釋放特性可以從初始零階釋放速率和總負載確定。
[0074]在替代實施方案中，所述器械可以實質(zhì)上按照以下方式操作:使藥物從管擴散穿過(i)形成于管壁中的一個或多個離散孔，或形成于多孔管壁中的通孔，或(ii)本身可滲透藥物的管壁或(iii)布置于管的一個或兩個末端中的端件或壁，或(iv)其組合。在擴散穿過壁的實施方案中，可以不包括孔或通孔。在另外其它實施方案中，所述器械可以按照滲透與擴散組合的方式操作。
[0075]藥物蓄存部分可以由彈性體材料形成，所述材料可以容許器械彈性變形以供其插入患者，例如，在其部署穿過部署儀器(如膀胱鏡或?qū)Ч?期間。例如，所述管可以連同保留框架彈性變形以用于膀胱內(nèi)植入。在實施方案中，藥物蓄存部分是由呈彈性體性且透水的材料形成。呈彈性體性且透水的一種材料是硅酮，但可使用其它生物可相容材料。
[0076]器械主體或其組件可由不可再吸收材料形成。例如，其可由醫(yī)學(xué)級硅酮管形成。合適的不可再吸收材料的其它實例包括合成聚合物，其選自聚(醚)、聚(丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(尿烷)、纖維素、乙酸纖維素、聚(硅氧烷)、聚(乙烯)、PTFE和其它氟化聚合物、聚(硅氧烷)、其共聚物和其組合。
[0077]所述器械主體或其組件可以是生物可腐蝕的。希望包括甚至具有完全生物可腐蝕器械的取回繩，例如，如果患者因器械或藥物而經(jīng)受非預(yù)期副作用，那么可以希望在治療期結(jié)束前移除器械。在實施方案中，器械主體、用于限制取回繩的生物可腐蝕組件或兩者可以由生物可降解或生物可再吸收聚合物制成。合適的這種材料的實例包括合成聚合物，其選自聚(酰胺)、聚(酯)、聚(酯酰胺)、聚(酐)、聚(原酸酯)、聚磷腈、擬聚(氨基酸)、PGS、其共聚物和其混合物。在一個優(yōu)選實施方案中，可再吸收合成聚合物選自聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、PLGA、聚(己內(nèi)酯)和其混合物。其它可固化的生物可再吸收彈性體包括聚(己內(nèi)酯)(PC)衍生物、氨基醇基聚(酯酰胺)(PEA)和聚(檸檬酸辛二醇酯)(POC)。
[0078]所述器械主體還可被構(gòu)造以維持所述保留形狀，而無需或至少無需保留框架。例如，器械主體可以包括使器械保持其保留形狀的“骨架”。所述“骨架”可以是形成藥物蓄存部分的材料的較厚且/或較堅固區(qū)段。“骨架”可以直線、螺旋或彎曲地貫穿藥物蓄存部分的長度。在特定實施方案中，器械主體是用經(jīng)處理或更改以使器械可在保留形狀與部署形狀之間變形的材料形成。例如，用于形成藥物蓄存部分的材料可以在向器械施加熱時，如當(dāng)進入膀胱后暴露于體溫時“記憶”并自發(fā)呈現(xiàn)相對膨脹形狀。在一些情況中，加熱可以導(dǎo)致聚合物材料的至少一部分交聯(lián)，以使器械能夠在部署于膀胱中后保持保留形狀。
[0079]在一些實施方案中，藥物遞送器械包括(尤其)用于如通過滲透、擴散或其組合分散藥物的一個或多個孔或孔口。所述孔可以沿著管隔開以提供用于釋放藥物制劑的通路?？谆蚩卓诳梢远ㄎ怀纱┻^管的側(cè)壁或末端。
[0080]藥物制劑可以包括實質(zhì)上任何治療、預(yù)防或診斷劑，如可用于在/向膀胱或輸尿管局部釋放以進行局部或區(qū)域性治療的作用劑。藥物制劑可以只由藥物組成，或可以包括一種或多種藥物可接受賦形劑。所述藥物可以是生物制劑。所述藥物可以是代謝物。如本文所使用，關(guān)于本文描述的任何具體藥物的術(shù)語“藥物”包括其替代形式，如鹽形式、游離酸形式、游離堿形式、溶劑化物和水合物。藥物可接受賦形劑為本領(lǐng)域已知且可以包括潤滑劑、粘度改性劑、表面活性劑、滲透劑、稀釋劑和預(yù)期促進藥物的操作、穩(wěn)定性、分散性、潤濕性和/或釋放動力學(xué)的任何其它非活性配方成分。
[0081]藥物遞送器械可以用于治療疼痛?？墒褂酶鞣N不同的麻醉劑、止痛劑和其組合。麻醉劑可以是可卡因類似物。在特定實施方案中，麻醉劑是氨基酰胺、氨基酯或其組合。氨基酰胺或酰胺類麻醉劑的典型實例包括阿替卡因(articaine)、布比卡因(bupivacaine)、卡替卡因(carticaine)、辛可卡因(cinchocaine)、依替卡因(etidocaine)、左布比卡因(Ievobupivacaine)、利多卡因(Iidocaine)、卡波卡因(mepivacaine)、丙胺卡因(prilocaine)、羅哌卡因(ropivacaine)和三甲卡因(trimecaine)。氨基酯或酯類麻醉劑的典型實例包括阿米卡因(amylocaine)、苯佐卡因(benzocaine)、布大卡因(butacaine)、氣普魯卡因(chloroprocaine)、可卡因(cocaine)、環(huán)美卡因(eye1methycaine)、二甲卡因(dimethocaine)、?？丝ㄒ?hexylcaine)、拉羅卡因(Iarocaine)、美普卡因(meprylcaine)、美布卡因(metabutoxycaine)、俄妥卡因(orthocaine)、喊羅卡因(piperocaine)、普魯卡因(procaine)、丙對卡因(proparacaine)、丙氧卡因(propoxycaine)、丙美卡因(proxymetacaine)、利索卡因(risocaine)和丁卡因(tetracaine) 0這些麻醉劑通常是弱堿且可以調(diào)配成鹽(如鹽酸鹽)，以使其為水溶性，但還可以使用呈游離堿或水合物形式的麻醉劑。還可以使用其它麻醉劑，如隆多卡因(1ntocaine)。所述藥物還可以是展現(xiàn)麻醉作用的抗毒蕈堿化合物，如奧昔布寧(oxybutynin)或丙哌維林(propiverine)。所述藥物還可以包括單獨或與麻醉劑組合的本文描述的其它藥物。
[0082]止痛劑可以是類鴉片。類鴉片激動劑的典型實例包括阿芬太尼(alfentanil)、烯丙羅定(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、節(jié)嗎啡(benzylmorphine)、貝齊米特(bezitramide)、丁丙諾菲(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因(codeine)、二氫去氧嗎啡(desomorphine)、右嗎拉胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二醋嗎啡酮(diamorphone)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、地美沙朵(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酯(d1xaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、氧可麗(hydrocodone)、氧化嗎啡麗(hydromorphone)、輕喊替唳(hydroxypethidine)、異美沙酮(isomethadone)、凱托米酮(ketobemidone)、輕甲左嗎喃(Ievorphanol)、左芬啡燒(Ievophenacylmorphan)、羅芬太尼(1fentanil)、配西汀(meperidine)、美普他酌.(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)、嗎啡(morphine)、麥羅啡(myrophine)、納布啡(nalbuphine)、S 粟喊(narceine)、尼可嗎啡(nicomorphine)、去甲左啡諾(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、納洛芬(nalorphine)、去甲嗎啡(normorphine)、諾匹哌酮(norpipanone)、鴉片(opium)、輕考酮(oxycodone)、輕嗎啡酮(oxymorphone)、阿片全喊(papaveretum)、噴他佐辛(pentazocine)、非那多松(phenadoxone)、非諾嗎燒(phenomorphan)、非那唑辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米諾定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普羅庚嗪(proheptazine)、普羅麥多(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙卩比胺(propiram)、丙氧酹(propoxyphene)、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲馬多(tramadol)、其藥物可接受鹽和其混合物?？紤]了其它類鴉片藥物，如μ、K、δ和傷害感受類鴉片受體激動劑。
[0083]止痛劑可以是麻醉性或非麻醉性作用劑。止痛劑的典型實例包括對乙酰氨基酹、丁丙諾菲(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、可待因、二氫可待因、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫化嗎啡酮、美沙酮、嗎啡、尼可嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、哌替唆、丙氧芬(propoxyphene)、馬洛芬(pyridium)(非那卩比唳(phenazopyridine))、蒂巴因(thebaine)、曲馬多、水楊醇、非那卩比唳鹽酸鹽、乙酰水楊酸、氟苯柳(flufenisal)、布洛芬(ibuprofen)、卩引哚洛芬(indoprofen)、卩引哚美辛(indomethacin)和萘普生(naproxen)。止痛劑可以選自(例如)非類鴉片、非留體止痛劑、類鴉片止痛劑和水楊酸酯等類型。
[0084]藥物遞送器械可以用于治療炎癥性疾病，如IC/BPS(間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合癥)，以及放射性膀胱炎、前列腺炎、尿道炎、手術(shù)后疼痛和腎結(jié)石。用于這些疾病的具體藥物的非限制實例包括利多卡因(Iidocaine)、粘多糖(例如，硫酸軟骨素、舒洛地特(sulodexide))、戍聚糖多硫酸鈉(PPS)、二甲亞砜(DMSO)、奧昔布寧(oxybutynin)、絲裂霉素C、肝素、黃酮哌酯、酮咯酸或其組合。對于腎結(jié)石，藥物可以經(jīng)過選擇以治療疼痛且/或促進腎結(jié)石溶解?？梢杂糜谥委烮C/BPS的藥物的其它實例包括神經(jīng)生長因子單克隆抗體(MAB)拮抗劑，如他尼珠單抗(Tanezumab);和鈣通道α-2-δ調(diào)節(jié)劑，如Η)_299685或加巴噴丁(gabepentin)。
[0085]所述藥物遞送器械可以與放置輸尿管支架聯(lián)合使用，(例如)以治療由輸尿管支架放置所導(dǎo)致的疼痛、尿急或尿頻。用于這些治療的具體藥物的非限制實例尤其包括抗毒蕈堿藥物、α-阻斷劑、麻醉劑和非那吡啶。
[0086]所述藥物遞送器械可以用于治療尿失禁、尿頻或尿急，包括急迫性尿失禁和神經(jīng)性尿失禁，以及膀胱三角炎。可使用的藥物包括抗膽堿能劑、止痙攣劑、抗毒蕈堿劑、β-2激動劑、α-腎上腺素能藥物、抗痙攣藥、去甲腎上腺素攝取抑制劑、血清素攝取抑制劑、鈣通道阻斷劑、鉀通道開放劑和肌肉松弛劑。用于治療尿失禁的合適藥物的典型實例包括奧昔布寧、S-奧昔布寧、依米波寧(emepronium)、維拉帕米(verapamil)、丙咪嗪(imipramine)、黃酮哌酉旨(f Iavoxate)、阿托品(atropine)、普魯本辛(propantheline)、托特羅定(tolterodine)、羅西維林(rociverine)、克倫特羅(clenbuterol)、達非那新(darifenacin)、特羅地林(terodiline)、曲司氯銨(trospium)、莧菪堿(hyoscyamin)、丙哌維林(propiverine)、去氨加壓素(desmopressin)、伐米胺(vamicamide)、克利溴銨(clidinium bromide)、雙環(huán)胺HC1、格隆溴銨(glycopyrrolate)氨基醇酯、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、溴美噴酯(mepenzolate bromide)、溴化甲基東莧菪堿(methscopolamine bromide)、氫^漠酸東莫菪減(scopolamine hydrobromide)、嚷托漠按(1tropium bromide)、富馬酸非索羅定(fesoterodine fumarate)、YM_46303 (YamanouchiC0.，Japan)、蘭卩比立松(Ianperisone) (Nippon Kayaku C0.，Japan)、依普利松(inaperisone)、NS_21(Nippon Shinyaku Or1n, Formentij Japan/Italy)、NC_1800(NipponChemiphar C0.，Japan)、Z D-6169 (Zeneca C0., United Kingdom)和司洛碘銨(stilonium1dide)。
[0087]所述藥物遞送器械可以用于治療尿道癌，如膀胱癌和前列腺癌?？墒褂玫乃幬锇乖錾鷦⒓毎舅貏?、化學(xué)治療劑或其組合。適合治療尿道癌的藥物的典型實例包括卡介菌(BCG)疫苗、順鉬、多柔比星(doxorubicin)、戊柔比星(valrubicin)、吉西他濱(gemcitabine)、分支桿菌細胞壁-DNA復(fù)合體(MCC)、甲氨蝶呤、長春花堿(vinblastine)、塞替派(th1tepa)、絲裂霉素、氟尿啼卩定(f Iuorouracil)、亮丙瑞林(Ieuprolide)、己烯雌酌.(diethylstilbestrol)、雌氮芥(estramustine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、環(huán)丙孕酮(cyproterone)、氯他米特(flutamide)、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(即SERM，如三苯氧胺(tamoxifen))、肉毒素和環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)。所述藥物可以是生物制劑，且可以包括單克隆抗體、TNF抑制劑、抗白細胞介素或類似制劑。所述藥物還可以是免疫調(diào)節(jié)劑，如TLR激動劑，包括咪喹莫特(imiquimod)或另一種TLR7激動齊U。所述藥物還可以是激酶抑制劑，如纖維母細胞生長因子受體-3 (FGFR3)-選擇性酪氨酸激酶抑制劑、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制劑或絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑等或其組合。其它實例包括塞來昔布(celecoxib)、厄洛替尼(erolotinib)、吉非替尼(gefitinib)、紫杉醇(paclitaxel)、多酪 E、戊柔比星、新抑癌蛋白(neocarzinostatin)、阿帕齊醌(apaziquone)、貝利司他(Belinostat)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、凋亡促進劑(Urocidin) (MCC)、普羅昔銨(Proxinium) (VB 4845)、BC 819 (B1Cancell Therapeutics)、鑰孔戚血藍蛋白、LOR 2040 (Lorus Therapeutics)、尿刊酸、OGX 427 (OncoGenex)和SCH 721015 (Schering-Plough) ο其它膀胱內(nèi)癌癥治療包括:小分子，如阿帕喹酮(Apaziquone)、阿霉素(adriamycin)、AD-32、多柔比星(doxorubicin)、多西紫杉醇(doxetaxel)、表柔比星(epirubicin)、吉西他濱、HT1-286 (哈米特林(hemiasterlin)類似物)、伊達比星(idarubicin)、Y -亞麻酸、米托蒽醌(mitozantrone)、葡甲胺(meglumine)和塞替派(th1tepa);大分子，如活化巨噬細胞、活化T細胞、EGF-葡萄聚糖、HPC-多柔比星(HPC-doxoi'ubicin)、IL-12、IFN-a2b、IFN-Y、α -乳白蛋白、p53 腺病毒載體、TNFa ;組合，如表柔比星+BCG、IFN+表柔比星(farmarubicin)、多柔比星(Doxorubicin)+5-FU (經(jīng)口)、BCG+IFN和百日咳毒素+膀胱切除術(shù)；活化細胞，如巨噬細胞和T細胞；膀胱內(nèi)輸注，如IL-2和多柔比星(Doxorubicin);化療增敏劑，如BCG+抗纖維蛋白溶解劑(對甲基苯甲酸或氨基己酸)和多柔比星(Doxorubicin)+維拉帕米(verapimil);診斷劑/顯像劑，如己基氨基酮戊酸、5-氨基酮戊酸、碘脫氧尿嘧啶核苷、HMFGl Mab+Tc99m ;和局部毒性管理作用劑，如福爾馬林(Formaline)(出血性膀胱炎)。
[0088]所述藥物遞送器械可以用于治療涉及膀胱、前列腺和尿道的感染。可以施予抗生素、抗菌劑、抗真菌劑、抗原生動物藥、防腐劑、抗病毒劑和其它抗感染劑來治療這些感染。用于治療感染的藥物的典型實例包括絲裂霉素、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、甲胺、呋喃咀唆(nitrofurantoin)、氨節(jié)青霉素(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、萘夫西林(nafcillin)、甲氧節(jié)唳(trimethoprim)、橫胺類藥甲氧節(jié)P定-橫胺甲唑(trimethoprimsulfamethoxazole)、紅霉素(erythromycin)、多西環(huán)素(doxycycline)、甲硝唑(metronidazole)、四環(huán)素(tetracycline)、卡那霉素(kanamycin)、青霉素(penicillins)、頭孢菌素(cephalosporins)和氨基糖苷類。
[0089]所述藥物遞送器械可以用于治療泌尿生殖部位(如膀胱或子宮)纖維化。用于治療纖維化的藥物的典型實例包括己酮可可堿(pentoxphylline)(黃嘌呤類似物)、抗TNF、抗TGF劑、GnRH類似物、外源性孕酮、孕酮拮抗劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、達那唑(danazol)和 NSAID0
[0090]所述藥物遞送器械可以用于治療神經(jīng)性膀胱功能障礙。用于治療神經(jīng)性膀胱功能障礙的藥物的典型實例包括止痛劑或麻醉劑，如利多卡因(Iidocaine)、布比卡因(bupivacaine)、卡波卡因(mepivacaine)、丙胺卡因(prilocaine)、阿替卡因(articaine)和羅哌卡因(ropivacaine);抗膽堿能類；抗毒蕈堿類，如奧昔布寧(oxybutynin)或丙哌維林(propiverine);香草酸(vanilloid),如辣椒素(capsaicin)或樹脂毒素(resiniferatoxin);抗毒蕈堿類，如作用于M3毒蕈堿樣乙酰膽堿受體(mAChR)的抗毒蕈堿類；止痙攣藥，包括GABAb激動劑，如巴氯芬(baclofen);肉毒素；辣椒素；α -腎上腺素能拮抗劑；抗疫攣藥；血清素再攝取抑制劑，如阿米替林(amitriptyline);和神經(jīng)生長因子拮抗劑。在各個實施方案中，所述藥物可以是作用于膀胱傳入神經(jīng)的藥物或作用于傳出神經(jīng)膽堿能傳遞的藥物，如Reitz等人，SpinalCord 42:267-72 (2004)中所描述。
[0091]所述藥物可以選自已知用于治療由神經(jīng)性逼尿肌過度活動和/或低順應(yīng)性逼尿肌引起的尿失禁的那些藥物。這些藥物類型的實例包括膀胱松弛藥(例如奧昔布寧(oxybutynin)(具有顯著肌肉松弛活性和局部麻醉活性的抗毒蕈堿劑)、丙哌維林(propiverine)、impratroprium、噻托溴銨(t1tropium)、曲司氯銨(trospium)、特洛地林(terodiline)、托特羅定(tolterodine)、普魯本辛(propantheline)、輕節(jié)利明(oxyphencyclimine)、黃酮哌酯(flavoxate)和三環(huán)抗抑郁藥；用于阻斷支配膀胱和尿道的神經(jīng)的藥物(例如，香草酸類(辣椒素(capsaicin)、樹脂毒素(resiniferatoxin))、肉毒菌A毒素)；或調(diào)節(jié)逼尿肌收縮力、排尿反射、逼尿肌括約肌協(xié)同失調(diào)的藥物(例如，GABAb激動劑(巴氯芬(baclofen)、苯二氮卓類)。在另一個實施方案中,所述藥物選自已知用于治療由神經(jīng)性括約肌損傷引起的尿失禁的那些藥物。這些藥物的實例包括α腎上腺素能激動劑、雌激素、腎上腺素能激動劑、三環(huán)抗抑郁藥(丙咪嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptyline))。在還有另一個實施方案中，所述藥物選自已知用于促進膀胱排空的那些藥物(例如，α腎上腺素能拮抗劑(酚妥拉明(phentolamine))或膽堿能藥物)。在又一個實施方案中，所述藥物選自抗膽堿能藥物(例如雙環(huán)胺(dicyclomine))、隹丐通道阻斷劑(例如異搏定(verapamil))、托品烷生物堿(例如阿托品(atropine)、莨菪堿(scopolamine))、痛敏肽(nociceptin) /孤啡肽(orphanin FQ)和烏拉膽堿(bethanechol)(例如，m3毒蕈鹼激動劑、膽堿酯)。
[0092]在一個實施方案中，所述藥物制劑呈固體或半固體形式，例如以減小藥物制劑的總體積并從而減小器械的大小且/或在儲存期間和釋放前使藥物維持穩(wěn)定形式。所述半固體形式可以是(例如)乳液或懸浮液；凝膠或膏糊。所述固體形式可以是裝載到藥物蓄存室(例如，容置內(nèi)腔)中的固體藥物單元。所述藥物單元是固體離散物件，其大體上保持選擇性賦予的形狀(在所述遞送器械于組裝、儲存和植入前的操作期間一般將暴露的溫度和壓力條件下)。藥物單元可以呈片劑、膠囊、丸劑或珠粒的形式，但也可以采用其它構(gòu)造。
[0093]本發(fā)明將通過以下非限制性實例加以說明。
[0094]實例I
[0095]將ETHIB0ND EXCEL?(Ethicon Endo-Surgery Inc.)聚酯縫合線(5_0 號，綠色編織型)用作取回繩。將安慰劑藥物遞送器械(具有卷餅形保留框架的硅酮管)用作典型泌尿器械。將取回繩的一端附接到器械的末端。隨后，螺旋纏繞或盤繞繩子并收緊以使其可以限制于平面內(nèi)(圖13A和圖13B)。隨后，在綁繩上放置生物可降解蓋。具體來說，使用如圖13A和圖13B所示的明膠膠囊蓋(4號)，但可以使用其它可降解聚合物，如PLGA。
[0096]將由漏斗(16oz容量)和乳膠管(ID:6.35mm和長度:23cm)組成的簡單排泄模型用作測試設(shè)備。將具有加蓋/受限制的取回繩的藥物遞送器械放置在漏斗部分內(nèi)并填充水，同時夾住乳膠管的一端。當(dāng)漏斗排空時松開管以使漏斗只借助重力排空。當(dāng)明膠蓋溶解時，在水中展開成束繩子。在重復(fù)填充和排空步驟幾次后，取回繩在管的末端露頭。因此，這個實驗證實了取回繩的受控露頭。
[0097]本文引用的公開和其中所引述的材料具體以引用的方式并入本文。本領(lǐng)域技術(shù)人員將從以上詳細描述明白本文描述的方法和器械的修改和變化。預(yù)期這些修改和變化屬于隨附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種醫(yī)療器械，其包括: 泌尿器械；和 附接到所述泌尿器械的至少一個取回繩，所述取回繩具有連接所述泌尿器械的近端和相對的遠端， 其中所述取回繩被構(gòu)造成初始限制形式，在所述醫(yī)療器械部署于患者的膀胱中一段時間后，所述限制形式變化為非限制形式，其中所述至少一個取回繩的所述遠端可延伸到所述膀胱的所述尿道中以允許通過牽拉所述至少一個取回繩將所述醫(yī)療器械從膀胱取出。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療器械，其還包括至少一個生物可腐蝕組件，其可操作以(i)使所述至少一個取回繩維持其初始限制形式，且(ii)容許所述至少一個取回繩在所述生物可腐蝕組件在體內(nèi)降解后呈現(xiàn)所述非限制形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)療器械，其還包括通過所述至少一個生物可腐蝕組件附接到所述泌尿器械的水力蓋。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)療器械，其中所述至少一個生物可腐蝕組件含有呈所述限制形式的所述取回繩的至少一部分。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)療器械，其中所述至少一個生物可腐蝕組件包括包裹在所述泌尿器械周圍且將所述取回繩固定在所述泌尿器械的外表面的多個綁帶。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的醫(yī)療器械，其中所述至少一個取回繩是單絲。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療器械，其中呈所述限制形式的所述至少一個取回繩的至少一部分是盤繞的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的醫(yī)療器械，其中所述盤繞取回繩包括水溶性粘性涂料。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的醫(yī)療器械，其中所述至少一個取回繩由絲綢或編織聚酯組成。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療器械，其中所述至少一個取回繩是漂浮的且包括鐵磁性材料。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至權(quán)利要求10中任一項所述的醫(yī)療器械，其中所述泌尿器械包括膀胱內(nèi)藥物遞送器械。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至權(quán)利要求10中任一項所述的醫(yī)療器械，其中所述泌尿器械包括輸尿管支架。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至權(quán)利要求10中任一項所述的醫(yī)療器械，其中所述泌尿器械包括(i)具有至少一個藥物蓄存內(nèi)腔的器械主體，和(ii)定位在所述至少一個藥物蓄存內(nèi)腔中的藥物制劑，其中所述器械可在用于將所述泌尿器械保持在所述膀胱中的保留形狀與用于將所述泌尿器械部署穿過患者尿道的低形態(tài)形狀之間彈性變形。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的醫(yī)療器械，其中所述泌尿器械被構(gòu)造以容許當(dāng)所述器械呈現(xiàn)其保留形狀時呈非限制形式的所述取回繩的遠端從所述膀胱的所述尿道伸出并從而允許所述患者或醫(yī)師牽拉所述取回繩的所述遠端且導(dǎo)致所述器械呈現(xiàn)其低形態(tài)形狀，從而容許經(jīng)由所述患者的尿道取出所述器械。
15.一種醫(yī)療器械，其包括: 泌尿器械；和 附接到所述泌尿器械的取回繩，所述取回繩具有連接所述泌尿器械的近端和相對的遠端， 其中所述取回繩包括鐵磁性材料。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的醫(yī)療器械，其中所述取回繩是空心的且所述鐵磁性材料含于所述取回繩的內(nèi)腔中。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的醫(yī)療器械，其中所述取回繩是實心的且所述鐵磁性材料包埋于所述取回繩中。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的醫(yī)療器械，其中所述鐵磁性材料被布置在所述取回繩的外表面上。
19.根據(jù)權(quán)利要求15至權(quán)利要求18中任一項所述的醫(yī)療器械，其中所述取回繩漂浮于尿液中。
20.根據(jù)權(quán)利要求15至權(quán)利要求18中任一項所述的醫(yī)療器械，其中所述泌尿器械包括膀胱內(nèi)藥物遞送器械。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的醫(yī)療器械，其中所述取回繩漂浮于尿液中。
22.根據(jù)權(quán)利要求15至權(quán)利要求18中任一項所述的醫(yī)療器械，其中所述泌尿器械包括輸尿管支架。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的醫(yī)療器械，其中所述取回繩漂浮于尿液中。
24.根據(jù)權(quán)利要求15至權(quán)利要求18中任一項所述的醫(yī)療器械，其中所述泌尿器械包括(i)具有至少一個藥物蓄存內(nèi)腔的器械主體，和(ii)定位在所述至少一個藥物蓄存內(nèi)腔中的藥物制劑，其中所述器械可在用于將所述泌尿器械保持在所述膀胱中的保留形狀與用于將所述泌尿器械部署穿過患者尿道的低形態(tài)形狀之間彈性變形。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的醫(yī)療器械，其中所述取回繩漂浮于尿液中。
26.一種從患者移除泌尿器械的方法，其包括: 抓住部署在所述患者中的根據(jù)權(quán)利要求1至權(quán)利要求14中任一項所述的醫(yī)療器械的所述至少一個取回繩；且 牽拉所述至少一個取回繩和所述附接的泌尿器械穿過并離開所述患者的所述尿道。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述抓住步驟包括抓住從所述患者尿道伸出的所述取回繩的所述遠端部分。
28.一種從患者移除泌尿器械的方法，其包括: 抓住部署在所述患者中的根據(jù)權(quán)利要求15至權(quán)利要求25中任一項所述的醫(yī)療器械的所述至少一個取回繩；且 牽拉所述至少一個取回繩和所述附接的泌尿器械穿過并離開所述患者的所述尿道。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述抓住包括將經(jīng)尿道插入的導(dǎo)管的遠端磁力率禹合到所述至少一個取回繩。
30.一種醫(yī)療器械，其包括: 泌尿器械；和 附接到所述泌尿器械的取回繩，所述取回繩具有連接所述泌尿器械的近端和相對的遠端， 其中所述取回繩包括連接到所述遠端的水力蓋。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的醫(yī)療器械，其中所述取回繩和所述水力蓋不漂浮于尿液



Vο I
【文檔編號】A61M31/00GK104394845SQ201380021047
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2013年5月20日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月19日
【發(fā)明者】李喜真, 宏·林·霍杜克 申請人:塔里斯生物醫(yī)藥公司