用于治療帕金森病的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及在哺乳動物中治療帕金森病(PD)的方法，所述方法包括：施用第一種藥學(xué)試劑和第二種藥學(xué)試劑，其中所述第一種藥學(xué)試劑是腺苷受體2(A2A)的拮抗劑，且所述第二種藥學(xué)試劑是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體亞型NR2B的拮抗劑。
【專利說明】用于治療帕金森病的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療帕金森病或抵抗帕金森病的癥狀的組合物和方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 帕金森?。≒D)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變性障礙。帕金森病的運動癥狀源自黑質(zhì)（中 腦的一個區(qū)域）中多巴胺產(chǎn)生細胞的死亡；該細胞死亡的原因不明。在ro的臨床癥狀變成 明顯的時間之前，大約70-80%的紋狀體多巴胺能神經(jīng)元已經(jīng)喪失。在該疾病的進程的早 期，最明顯的癥狀是運動相關(guān)的。以后，認知和行為問題可能產(chǎn)生，通常在該疾病的晚期發(fā) 生癡呆。盡管多巴胺能治療能夠有效地治療該疾病的早期階段的運動癥狀，但是，它不是令 人滿意的治療，因為它的效力在該疾病的晚期階段發(fā)生損耗，并且它的長期使用會導(dǎo)致運 動并發(fā)癥。
[0003] 帕金森?。≒D)的主要運動癥狀運動徐緩、運動不能和休息性震顫源自紋狀體DA 含量的下降，該下降會造成神經(jīng)元回路中的失衡。
[0004] 使用DA (多巴胺）前體L-二羥基苯丙氨酸（左旋多巴（L-Dopa))或多巴胺（D) 2/3 受體激動劑的DA(多巴胺）替代療法是當(dāng)前治療策略的主流。但是，這樣的治療僅僅控制 主要疾病臨床癥狀，不會治療該疾病的根本原因，即多巴胺能細胞的進行性損失。相反，由 于異常不隨意運動（AM)或運動障礙的誘導(dǎo)，它們可能使情形復(fù)雜化。此外，使用左旋多巴 的長期治療伴有它的效應(yīng)的不能預(yù)見的波動。因此，需要新策略來治療運動癥狀，改善或預(yù) 防運動障礙，以及延遲、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)多巴胺能神經(jīng)元損失。因而，干擾這些事件中的一個、或 理想地干擾這些事件中的幾個的治療劑可以潛在地導(dǎo)致可能具有ro的緩解疾病性能的新 類型的藥物。預(yù)期這些新藥物象左旋多巴一樣有效，但是應(yīng)當(dāng)不會誘導(dǎo)運動波動或與多巴 胺能治療交叉敏化。
[0005] 在ro的早期階段，左旋多巴被代謝成多巴胺，所述多巴胺存儲在紋狀體的存活突 觸前多巴胺能纖維末梢（充當(dāng)存儲器和緩沖器）中。如果反饋回路是完整的，那么它的釋 放受到控制。但是，隨著越來越多的末梢發(fā)生損失，對多巴胺的存儲和緩沖能力發(fā)生損失， 并且左旋多巴的效應(yīng)的持續(xù)時間縮短。因而，經(jīng)口攝入和隨后基底神經(jīng)節(jié)的搏動暴露會引 起峰劑量運動障礙和/或運動波動。黑質(zhì)變性已經(jīng)發(fā)展至運動癥狀出現(xiàn)的水平以后，左旋 多巴的單次注射足以建立被稱作'激發(fā)'的應(yīng)答（Morelli等人，1987 ;Delfino等人，2004): 左旋多巴已經(jīng)被施用并誘導(dǎo)運動障礙以后，每次隨后的藥物暴露將會引起該應(yīng)答-即使它 還沒有施用幾周。弱NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸）受體拮抗劑金剛烷胺可以降低運動障礙 強度，從而提示，谷氨酸能輸入在基底神經(jīng)節(jié)中的過度活性牽涉激發(fā)和運動障礙（Blanchet 等人，1998)。臨床和臨床如研究提供了運動障礙的動物和患者中紋狀體的改變的谷氣酸能 功能的證據(jù)，包括谷氨酸受體的表達、磷酸化和突觸組構(gòu)的變化（Chase等人，2000)。此外， 在紋狀體中富含含有NR2B亞基的NMDA受體，且有證據(jù)表明，AMPA ( α -氨基-3-羥基-5-甲 基-4-異噁唑丙酸）受體拮抗劑也可以抑制運動障礙（Bibbiani等人，2005)。這些數(shù)據(jù)似 乎指示，運動障礙涉及異常的谷氨酸能皮質(zhì)紋狀體輸入。
[0006] 為了逆轉(zhuǎn)建立的運動障礙或首先預(yù)防運動障礙的發(fā)生，一個方案是，在治療的早 期替代多巴胺能治療。由于它們在基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)的獨特分布以及它們與多巴胺相關(guān)細胞內(nèi) 信號傳遞級聯(lián)的相互作用，已經(jīng)開發(fā)了 A2a拮抗劑和NR2B-亞基選擇性的NMDA拮抗劑。但 是，使用A2a拮抗劑（伊曲茶堿，Mizuno等人，2010)或NR2B拮抗劑（曲索羅地，Nutt等人， 2008)作為ro患者中的治療的臨床試驗沒有表明預(yù)期的效力。
[0007] 如已提及的，經(jīng)典地將激發(fā)定義為這樣的過程：通過該過程，腦變得敏化，使得多 巴胺能療法的施用會改變對隨后多巴胺能治療的應(yīng)答。在切除神經(jīng)的腦中的急性多巴模擬 物治療會誘導(dǎo)激發(fā)。
[0008] 單側(cè)6-羥基多巴胺（6-0HDA)損害的大鼠模型可以代表激發(fā)的定量模型。用多巴 胺能藥物（左旋多巴或多巴胺激動劑）長期治療的這樣的6-0HDA損害的大鼠發(fā)生對側(cè)旋 轉(zhuǎn)（rotation)(即遠離損害側(cè)）的進行性增加，這被稱作"行為敏化"。在該模型中，所謂的 '激發(fā)"劑量的DA受體激動劑的施用會使動物對DA激動劑的隨后攻擊的效應(yīng)敏化。
[0009] 當(dāng)受試者變成對某種物質(zhì)（其不同于所述受試者已經(jīng)敏化的物質(zhì)）敏化時，可以 觀察到"交叉敏化"的現(xiàn)象。
[0010] 已經(jīng)在偏側(cè)帕金森?。╤emiparkinsonian)小鼠的咖啡因-和左旋多巴-誘導(dǎo)的 行為之間觀察到交叉敏化（Yu等人，2006)。
[0011] 腺苷受體代表被稱作嘌呤受體的嘌呤核苷酸和核苷G蛋白偶聯(lián)受體集合中的一 個亞類；主要的藥理學(xué)上不同的腺苷受體亞型被稱作Ap A2A、A2b和A3。在腦中的優(yōu)勢腺苷 受體亞型是A 1和A2a。盡管A1腺苷受體亞型以高密度遍布于腦中，A2a受體的分布是更受限 的；它以高密度存在于紋狀體（尾狀殼核、伏核、嗅覺結(jié)節(jié)）中，在此處它與多巴胺D2受體 一起共同定位在紋狀體-蒼白球的輸出神經(jīng)元上。A 2a受體在紋狀體內(nèi)的不連續(xù)定位和它 的在功能上拮抗D2受體的作用的能力，已經(jīng)提示A2a受體拮抗劑用于帕金森?。≒D)的對癥 治療的潛在效用。
[0012] N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA)受體是亞基的異聚體組件。2個基本亞基家族被命 名為NRl和NR2。NR2亞基家族分成4種亞基類型，它們是NR2A、NR2B、NR2C、NR2D，它們表 現(xiàn)出不同的生理學(xué)和藥理學(xué)性能，諸如離子門控、鎂敏感性、藥理學(xué)特性和在解剖學(xué)分布方 面。
[0013] 盡管NMDA受體抑制主要在疼痛和神經(jīng)變性疾病的治療中具有治療效用，許多可 得到的NMDA受體拮抗劑存在可以造成潛在嚴重副作用的顯著傾向。NR2B亞基在中樞神經(jīng) 系統(tǒng)中的更加不連續(xù)的分布可能支持選擇性地作用于該部位的藥劑的減少的副作用特性。 但是，即使選擇性的NR2B拮抗劑也可能表現(xiàn)出對NMDA受體的NR2B亞基的低親和力。并且， 一些NR2B拮抗劑（其據(jù)稱是NR2B選擇性的）可能不是完全特異性的。
[0014] Hauber和Munkle (1996)聲稱，通過非選擇性的腺苷受體拮抗劑/磷酸二酯酶抑制 劑茶堿的共同施用，可能增強NMDA受體拮抗劑CGP37849 (競爭性的）和地佐環(huán)平（MK-801， 非競爭性的）的抗僵硬作用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明涉及用于治療帕金森病、或抵抗帕金森病的或與帕金森病有關(guān)的癥狀、或 抵抗帕金森病的治療副作用的組合物和方法。
[0016] 本發(fā)明的第一方面涉及在哺乳動物中治療帕金森病（PD)的方法，所述方法包括： 施用第一種藥學(xué)試劑和第二種藥學(xué)試劑，其中所述第一種藥學(xué)試劑是腺苷受體2 (A2a)的拮 抗劑，且所述第二種藥學(xué)試劑是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA)受體亞型NR2B的拮抗劑。
[0017] 本發(fā)明的第二方面涉及治療帕金森病的方法，其中將A2a拮抗劑和NR2B拮抗劑基 本上與左旋多巴一起施用。在疾病的早期階段且在使用左旋多巴之前，或在已經(jīng)開始施用 左旋多巴之后與左旋多巴結(jié)合地，施用A 2a拮抗劑和NR2B拮抗劑。
[0018] 本發(fā)明的第三方面涉及一種藥物組合物，其包含在藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑 中的治療有效量的腺苷A 2a受體拮抗劑和NR2B拮抗劑的組合。
[0019] 本發(fā)明的第四方面涉及部件套件（a kit of parts)，其包括：
[0020] (a)第一容器（containment)，其含有包含治療有效量的A2a受體拮抗劑的藥物制 劑，和
[0021] (b)第二容器，其含有包含治療有效量的NR2B拮抗劑的藥物制劑。
[0022] 本發(fā)明的其它方面將從詳述的說明書中顯而易見。

【具體實施方式】
[0023] 本發(fā)明的主要方面由在哺乳動物中治療帕金森?。≒D)的方法組成，所述方法包 括：施用第一種藥學(xué)試劑和第二種藥學(xué)試劑，其中所述第一種藥學(xué)試劑是腺苷受體2 (A2a) 的拮抗劑，且所述第二種藥學(xué)試劑是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA)受體亞型NR2B的拮抗劑。
[0024] A2a拮抗劑是通過正構(gòu)相互作用或通過變構(gòu)相互作用阻斷或抵抗A2a受體的功能的 化學(xué)化合物或肽或蛋白。也就是說，將阻止內(nèi)源性配體腺苷或A 2a激動劑刺激受體和引起作 用的試劑。重要的是，本發(fā)明是基于A2a拮抗劑（即選擇性的腺苷受體拮抗劑）的應(yīng)用。
[0025] NR2B拮抗劑是阻斷或抵抗NR2B受體的功能的化學(xué)化合物或肽或蛋白，迄今鑒別 出的所有NR2B選擇性的拮抗劑都通過結(jié)合受體上的變構(gòu)位點而起作用。共激動劑谷氨酸 鹽（glutamate)和甘氨酸（或NMDA)對NR2B受體的活化會導(dǎo)致I丐的流入，所述流入可以被 拮抗劑阻止。
[0026] 多種A2a拮抗劑是已知的，并且已經(jīng)在例如下述國際專利申請中要求保護，它 們的公開內(nèi)容通過引用并入本文：WO 2012/03898、W02011/06152、WO 2011/06020、WO 2011/053507, WO 2010/040003, W02010/037122, WO 2009/055308, WO 2009/050198, WO 2008/055711、WO 2007/047293、WO 2007/038212、WO 2006/137527、WO 2006/129626、 WO 2006/124770、WO 2006/083949、WO 2012/03898、WO 2011/06152、WO 2011/06020、 WO 2011/05350, WO 2010/04000, WO 2010/03712, WO 2009/055308, WO 2009/050198, WO 2008/05571U WO 2007/047293, WO 2007/038212, WO 2006/137527, WO 2006/129626, WO 2006/124770、WO 2006/083949。
[0027] 已知的A2a拮抗劑包括下述的，其中的一些正在臨床開發(fā)中：
[0028] ?伊曲茶堿（KW_6〇〇2)
[0029] · MSX-3
[0030] ?普瑞丁奈（SCH-420,814)
[0031] · PFB-509
[0032] · SCH-58261
[0033] · SCH-412, 348
[0034] · SCH-442, 416
[0035] · SCH-800900
[0036] · ST-1535
[0037] · ST-4206
[0038] ?咖啡因
[0039] · VER-6623
[0040] · VER-6947
[0041] · VER-7835
[0042] · V-81444
[0043] # Vipadenant(BIIB-014)
[0044] · ZM-241, 385
[0045] 一種優(yōu)選的 A2a 拮抗劑選自伊曲茶堿（KW-6002)、ASP5854、Vipadenant (BIIB014)、 ST-1535、普瑞丁奈（SCH420814)、SYN-115、ZM-241, 385、V-81444。
[0046] 伊曲茶堿（KW-6002)的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0047]

【權(quán)利要求】
1. 一種在哺乳動物中治療帕金森?。≒D)的方法，所述方法包括：施用第一種藥學(xué)試劑 和第二種藥學(xué)試劑，其中所述第一種藥學(xué)試劑是腺苷受體2 (A2a)的拮抗劑，且所述第二種 藥學(xué)試劑是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA)受體亞型NR2B的拮抗劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述A2a拮抗劑具有超過其它腺苷受體亞型ApA2B、 A3中的每一種至少10倍的選擇性。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述NR2B拮抗劑具有超過其它NMDA受體亞型 NR2A、NR2C和NR2D中的每一種至少10倍的選擇性。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項所述的方法，其中所述A2a拮抗劑與所述NR2B拮抗劑 的比率在30:1至1:30之間變化。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的方法，其中基本上同時施用兩種藥學(xué)試劑。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的方法，其中與左旋多巴一起施用兩種藥學(xué)試 劑。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的方法，其中每天1次施用兩種藥學(xué)試劑。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的方法，其中所述A2a拮抗劑選自伊曲茶堿 (KW_6〇〇 2)、BIIB014、普瑞丁奈（SCH42〇814)、ST-1535、ASP 585L SYN-115。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項所述的方法，其中所述NR2B拮抗劑選自MK-0657、曲 索羅地（0?-101，606)3￥1'-1013￥1'-103、雷拉地爾〇?!1 896)。
10. -種藥物組合物，其包含在藥學(xué)上可接受的載體中的治療有效量的腺苷A2a受體拮 抗劑和NR2B拮抗劑的組合。
11. 呈部件套件形式的如在前述權(quán)利要求中的任一項中定義的藥物組合物，所述部件 套件包括 (a) 第一容器，其含有包含治療有效量的A2a受體拮抗劑的藥物制劑，和 (b) 第二容器，其含有包含治療有效量的NR2B拮抗劑的藥物制劑。
【文檔編號】A61K31/4523GK104321057SQ201380027549
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2013年4月19日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月20日
【發(fā)明者】A·米歇爾, P·唐尼, F·蒙特爾, D·施樂爾, B·克里斯托弗 申請人:Ucb醫(yī)藥有限公司