在生物可再吸收的支架的制造中使用滲透劑改變聚合物性質(zhì)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制造生物可再吸收的聚合物支架的方法，包括通過暴露于液體滲透劑而在生物可再吸收的聚合物構(gòu)造中誘導(dǎo)結(jié)晶的步驟。
【專利說明】在生物可再吸收的支架的制造中使用滲透劑改變聚合物性 質(zhì)

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及聚合物醫(yī)療器械，尤其是，生物可再吸收的支架（Stents)或支架骨架(stentscaffoldings)〇

【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明涉及適于被植入身體管腔中的徑向可擴(kuò)張的內(nèi)假體。"內(nèi)假體"對(duì)應(yīng)于被置 入身體內(nèi)的一種人造裝置。"管腔"是指諸如血管的管狀器官的空腔。支架是這種內(nèi)假體 的一個(gè)實(shí)例。通常，支架是一種通常為圓柱形的裝置，用于使一段血管或諸如尿路和膽管的 其它解剖管腔保持打開和有時(shí)使其擴(kuò)張。支架經(jīng)常用于治療血管中的動(dòng)脈粥樣硬化狹窄。 "狹窄"是指身體通道或孔口的窄化或縮窄。在這些治療中，支架加強(qiáng)身體血管并且預(yù)防血 管系統(tǒng)中血管成形術(shù)后的再狹窄。"再狹窄"是指在血管或心臟瓣膜中，狹窄經(jīng)治療（如通 過球囊血管成形術(shù)、支架植入術(shù)或瓣膜成形術(shù)）明顯成功之后的復(fù)發(fā)。
[0003] 支架通常由包括相互連接的結(jié)構(gòu)元件或支撐單元（struts)的圖案或網(wǎng)絡(luò)的一個(gè) 或多個(gè)骨架組成，由卷成圓柱形的絲材、管材或片材形成。該支架之所以得名是因?yàn)槠渫ㄟ^ 物理的方式使通道的壁保持打開的狀態(tài)并且，如有需要的話，擴(kuò)張通道的壁。通常，支架能 夠被壓縮或卷曲到導(dǎo)管上，從而它們可以被遞送至治療位點(diǎn)并且在該處展開。
[0004] 遞送包括使用導(dǎo)管將支架穿過小管腔插入，并將其輸送至治療部位。展開包括一 旦支架位于所期望的位置，就將其擴(kuò)張至更大的直徑。與球囊血管成形術(shù)相比，使用支架的 機(jī)械介入降低了再狹窄率。然而，再狹窄仍然是一個(gè)重要的問題。當(dāng)再狹窄確實(shí)在植入了 支架的部分中發(fā)生時(shí)，其治療可能會(huì)有難度，因?yàn)榕R床選擇比那些單獨(dú)用球囊治療過的損 傷的臨床選擇更有限。
[0005] 支架不僅被用于機(jī)械介入，而且還作為提供生物治療的載體。生物治療使用含藥 物的支架以局部地施用治療物質(zhì)。含藥物的支架可以通過用包含活性劑或生物活性劑或藥 物的聚合物載體涂覆金屬的或聚合物的支架的表面來制造。聚合物支架也可以用作活性劑 或藥物的載體?；钚詣┗蛩幬镆部梢员话ㄔ谥Ъ苌隙槐徽系骄酆衔镙d體中。
[0006] 支架必須能夠滿足一些機(jī)械要求。支架必須能夠承受結(jié)構(gòu)負(fù)載，即當(dāng)支架支撐血 管壁時(shí)施加于其上的徑向壓縮力。因此，支架必須具有足夠的徑向強(qiáng)度。徑向強(qiáng)度是支架 抵抗徑向壓縮力的能力，其與圍繞支架圓周方向的徑向屈服強(qiáng)度和徑向剛度相關(guān)。支架的 "徑向屈服強(qiáng)度"或"徑向強(qiáng)度"（在本申請(qǐng)中）可以被理解為壓縮負(fù)載，該壓縮負(fù)載如果被 超過，則產(chǎn)生導(dǎo)致支架的直徑不能回復(fù)到其未負(fù)載直徑的屈服應(yīng)力狀態(tài)，即，發(fā)生支架的不 可回復(fù)變形。當(dāng)徑向屈服強(qiáng)度被超過時(shí)，預(yù)計(jì)支架屈服更嚴(yán)重并且僅需要極小的力就會(huì)導(dǎo) 致重大變形。徑向強(qiáng)度通過向平板之間的支架施加壓縮負(fù)載或通過向支架施加向內(nèi)的徑向 負(fù)載來測(cè)量。
[0007] 支架一旦擴(kuò)張，就必須在其整個(gè)使用壽命中充分維持其尺寸和形狀，盡管各種力 可能會(huì)加載于其上，包括跳動(dòng)的心臟引發(fā)的循環(huán)負(fù)載。例如，徑向力可能趨于引起支架向內(nèi) 回彈。此外，支架必須具有足夠的柔性以允許有卷曲、擴(kuò)張和循環(huán)負(fù)載。
[0008] -些采用支架的治療要求其僅存在有限的一段時(shí)期。一旦治療完成（該治療可能 包括結(jié)構(gòu)性組織支持和/或藥物遞送），可能就會(huì)希望支架從治療位點(diǎn)移除或消失。使支架 消失的一個(gè)方法可以是全部或部分地由暴露于體內(nèi)環(huán)境時(shí)會(huì)腐蝕或分解的材料來制造支 架。由諸如生物可吸收聚合物的生物可降解的、生物可吸收性、生物可再吸收的和/或生物 可侵蝕的材料制成的支架可被設(shè)計(jì)成只有在對(duì)它們的臨床需要已經(jīng)結(jié)束后才完全腐蝕。
[0009] 與用于支架的金屬相比，生物可再吸收的聚合物的缺點(diǎn)是聚合物通常具有較低的 強(qiáng)度。因此，在制造生物可再吸收的聚合物支架中一個(gè)重要方面是增加聚合物強(qiáng)度的加工 方法。
[0010] 通討引用合并
[0011] 本說明書中提到的所有出版物和專利申請(qǐng)都通過引用并入本文，其程度如同每一 單獨(dú)出版物或?qū)＠暾?qǐng)均明確地且單獨(dú)地指明通過引用合并，并且如同在本文中完整地列 出了每一所述單獨(dú)出版物或?qū)＠暾?qǐng)（包括任何附圖）。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的實(shí)施方式包括一種制造生物可再吸收的支架骨架的方法，包括：提供由 生物可再吸收的聚合物制成的管；將所述管暴露于溶劑中一段時(shí)間，其中所述溶劑被吸收 進(jìn)入所述生物可再吸收的聚合物，這增加所述生物可再吸收的聚合物的結(jié)晶度；以及由所 述經(jīng)暴露的管制造支架，所述支架具有互連的支撐單元的圖案。
[0013] 本發(fā)明的實(shí)施方式包括一種制造生物可再吸收的支架骨架的方法，包括：提供由 生物可再吸收的聚合物制成的管；將所述管暴露于包含甲醇的流體中一段時(shí)間，其中所述 流體被吸收進(jìn)入所述生物可再吸收的聚合物，這增加所述生物可再吸收的聚合物的結(jié)晶 度；以及由所述經(jīng)暴露的管制造支架，所述支架具有互連的支撐單元的圖案。
[0014] 本發(fā)明的實(shí)施方式包括一種制造生物可再吸收的支架骨架的方法，包括：提供由 生物可再吸收的聚合物制成的管；將所述管暴露于包含甲醇的流體中一段時(shí)間，其中所述 溶劑被吸收進(jìn)入所述生物可再吸收的聚合物并且增加所述生物可再吸收的聚合物的柔性； 使包含被吸收的流體的經(jīng)暴露的管從第一直徑徑向擴(kuò)張至第二直徑；以及由徑向擴(kuò)張的管 制造支架，所述支架具有互連的支撐單元的圖案。
[0015] 本發(fā)明的實(shí)施方式包括一種方法，包括：提供由包含被吸附的滲透劑的生物可再 吸收的聚合物制成的支架，所述滲透劑降低所述生物可再吸收的聚合物的模量并且增加所 述生物可再吸收的聚合物的斷裂伸長率，其中所述滲透劑是包含甲醇或乙醇的流體；以及 將所述支架從第一直徑至減小的直徑卷曲至遞送球囊。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0016] 圖1描述了支架。
[0017] 圖2示出了浸泡在水中的無定形和半結(jié)晶PLLA樣品的平均吸附攝入值，以％計(jì)的 重量變化。
[0018] 圖3示出了浸泡在水中的無定形和半結(jié)晶PLLA樣品的平均脫附值，以％計(jì)的重量 變化。
[0019] 圖4示出了浸泡在甲醇中的無定形和半結(jié)晶PLLA樣品的平均吸附攝入值，以％計(jì) 的重量變化，與時(shí)間平方根（h)1/2的關(guān)系。
[0020] 圖5示出了浸泡在甲醇中的無定形和半結(jié)晶PLLA樣品的平均脫附值，以％計(jì)的重 量變化，與時(shí)間平方根（h)1/2的關(guān)系。
[0021] 圖6示出了浸泡在乙醇中的無定形和半結(jié)晶PLLA樣品的平均吸附攝入值，以％計(jì) 的重量變化，與時(shí)間平方根（h)1/2的關(guān)系。
[0022] 圖7示出了浸泡在乙醇中的無定形和半結(jié)晶PLLA樣品的平均脫附值，以％計(jì)的重 量變化，與時(shí)間平方根（h)1/2的關(guān)系。
[0023] 圖8描繪了在半結(jié)晶樣品上的水、乙醇和甲醇小滴的圖像，說明溶劑和材料之間 的親和力。
[0024] 圖9示出了水浸泡的無定形PLLA樣品的DSC溫度譜圖。
[0025] 圖10示出了乙醇浸泡的無定形PLLA樣品的DSC溫度譜圖。
[0026] 圖11示出了甲醇浸泡的無定形PLLA樣品的DSC溫度譜圖。
[0027] 圖12示出了干燥的甲醇浸泡的無定形PLLA樣品的DSC溫度譜圖。
[0028] 圖13示出了水浸泡的半結(jié)晶PLLA樣品的DSC溫度譜圖。
[0029] 圖14示出了乙醇浸泡的半結(jié)晶PLLA樣品的DSC溫度譜圖。
[0030] 圖15示出了甲醇浸泡的半結(jié)晶PLLA樣品的DSC溫度譜圖。
[0031] 圖16在該圖的底部示出了沒有浸泡的干燥的無定形樣品的WAXD譜，接著是水、乙 醇和甲醇浸泡的無定形PLLA樣品。
[0032] 圖17在該圖的底部示出了沒有浸泡的干燥的半結(jié)晶樣品的WAXD譜，接著是水、乙 醇和甲醇浸泡的PLLA樣品。
[0033] 圖18描繪了通過面積變化與溫度的關(guān)系來確定假定溫度的截距法。

【具體實(shí)施方式】
[0034] 本文描述的方法一般性地適用于任何無定形或半結(jié)晶的聚合物可植入醫(yī)療器械， 尤其是在使用時(shí)具有承載部分或在使用過程中具有經(jīng)歷變形的部分的那些醫(yī)療器械。特別 是，該方法能夠應(yīng)用于管狀可植入醫(yī)療器械，諸如自擴(kuò)張支架、球囊可擴(kuò)張支架和支架移植 物。
[0035] 圖1示出了示例性的支架或骨架圖案100的一部分。圖1的圖案100代表了管 狀支架結(jié)構(gòu)，因此軸線A-A平行于支架的中心軸或縱向軸。圖1示出了該支架處于卷曲前 或展開后的狀態(tài)。圖案100由多個(gè)環(huán)支撐單元（ringstrut) 102和聯(lián)接支撐單元（link strut) 104組成。環(huán)支撐單元102形成多個(gè)圍繞圓柱體軸線A-A設(shè)置的圓柱狀環(huán)，例如，環(huán) 106和108。這些環(huán)通過聯(lián)接支撐單元104相連。支架包含支撐單元和聯(lián)接件的開放的框 架，其限定了大體上為管狀的主體，該管狀主體中具有由環(huán)和支撐單元限定的空隙110。圖 1中的圓柱形管可以通過激光切割裝置形成為所描述的支撐單元和聯(lián)接件的這種開放的框 架，該激光切割裝置在薄壁管中切割出這種圖案，該薄壁管最初在管壁上可以沒有空隙。
[0036] 諸如支架100的支架可以由聚合物管或片材（通過將片材卷起并粘結(jié)而形成管） 來制造。管和片可以通過擠出或注塑來形成。諸如圖1中圖示的支架圖案能夠在管或片中 通過采用諸如激光切割或化學(xué)蝕刻的技術(shù)來形成。然后可以將支架卷曲至球囊或?qū)Ч苌希?以遞送至體腔內(nèi)。
[0037] 本發(fā)明的支架或骨架可以部分或全部地由生物可降解的、生物可再吸收的和生物 可吸收的聚合物制成。支架也可以部分地由生物穩(wěn)定的聚合物制成。用于制造支架的聚合 物可以是生物穩(wěn)定的、生物可再吸收的、生物可吸收的、生物可降解的或生物可侵蝕的。生 物穩(wěn)定的是指聚合物不是生物可降解的。術(shù)語生物可降解的、生物可再吸收的、生物可吸收 的和生物可侵蝕的可互換使用，并且是指聚合物當(dāng)暴露于諸如血液的體液中時(shí)能夠被完全 降解和/或侵蝕成不同程度的分子水平，并被身體逐漸再吸收、吸收和/或清除。聚合物降 解和吸收的過程可以例如由水解和代謝過程引起。
[0038] 用于冠狀動(dòng)脈和其它應(yīng)用的支架圖案的示例性實(shí)施方式在Yang和Jow等人的 美國申請(qǐng)序列號(hào)12/447,758(US2010/0004735)中。其它適宜的支架圖案的示例可見于 US2008/0275537中。支架的厚度可以為130至180微米。支架的支撐單元的示例性橫截 面是150X150微米。支架卷曲之前的或制造得到的直徑可以為2. 5至4mm，更窄地為3至 3. 5mm，或?yàn)榧s2. 5mm、3mm或3. 5mm。支架能夠從半順應(yīng)性（semi-compliant)或非順應(yīng)性 (non-compliant)球囊上的制造得到的直徑卷曲至約為1. 8至2. 2mm直徑（例如2mm)的卷 曲剖面。支架可以被展開至約3mm至4mm的直徑。
[0039] 用于股淺動(dòng)脈（SFA)和其它應(yīng)用的示例性支架骨架圖案公開在US2011/0190872、 US2011/0190871和美國專利申請(qǐng)?zhí)?3/549366中。與冠狀動(dòng)脈支架相比，作為一個(gè)示例，夕卜 圍（SFA)支架骨架在被植入在股淺動(dòng)脈中時(shí)通常具有約36至60mm或甚至40至200mm的 長度。用于SFA的支架可以具有5至10mm、或更窄的6至8mm的卷曲前直徑，并且能夠具 有期望的夾緊剛度，從50%的壓潰中保持至少80%的恢復(fù)率。用于SFA的支架可以具有約 0. 008"至0. 014"的壁厚并且被構(gòu)造為通過非順應(yīng)性球囊從約1. 8至2. 2mm直徑的卷曲剖 面而展開，例如6. 5mm的直徑。該SFA支架可以被展開至約4mm至7mm的直徑。
[0040] 這種支架可進(jìn)一步包括聚合物凃?qū)?，該聚合物凃?qū)尤芜x地包括藥物。凃?qū)涌梢怨?形成（圍繞支架的周邊）并可以是2?8微米厚。在本文所述的其它實(shí)施方式中，支架可 以部分地由復(fù)合物制成。
[0041] 生物可再吸收的支架可以用于治療各種類型的體腔，包括冠狀動(dòng)脈、股淺動(dòng)脈、月國 動(dòng)脈、神經(jīng)血管和鼻竇。通常，這些治療要求支架為血管提供一段時(shí)間的機(jī)械支撐，并且期 望其隨后被吸收掉并從植入點(diǎn)消失。生物可吸收的支架或骨架的重要性質(zhì)包括機(jī)械的和降 解性質(zhì)。機(jī)械要求包括高的徑向強(qiáng)度、高的徑向剛度和高的斷裂韌性。降解性質(zhì)包括吸收 譜，例如，分子量、徑向強(qiáng)度和質(zhì)量隨時(shí)間的變化。
[0042] 關(guān)于徑向強(qiáng)度和剛度，支架應(yīng)當(dāng)具有足夠的徑向強(qiáng)度和/或剛度以承受施加在支 架上的結(jié)構(gòu)負(fù)載，即徑向壓縮力，使得支架能夠以選定的直徑支撐血管的壁一段期望的時(shí) 間。具有足夠徑向強(qiáng)度和/或剛度的聚合物支架能夠使支架在植入到血管中之后能夠以期 望的直徑維持管腔足夠的時(shí)間。
[0043] 此外，支架應(yīng)具有足夠的韌性或抗斷裂性以允許卷曲、擴(kuò)張和循環(huán)負(fù)載，而沒有會(huì) 損害支架功能的斷裂或破裂。韌性或抗斷裂性對(duì)于材料可以通過斷裂伸長率來表征，對(duì)于 支架可以通過使用過程中（如卷曲或展開后）支架中的斷裂的數(shù)目和程度來表征。支架的 這些使用方面涉及支架的結(jié)構(gòu)單元的各鉸鏈部分的變形。
[0044] 一些生物可再吸收的聚合物，例如半結(jié)晶聚合物，在人體內(nèi)的生理?xiàng)l件下是硬的 或剛性的，并且已經(jīng)顯示出作為支架材料的用途是有前景的。具體地說，具有足夠地高于人 體溫度（約為37°C)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)的聚合物在植入時(shí)應(yīng)當(dāng)是硬的或剛性的。由 于其在人體溫度（約37°C)下相對(duì)高的強(qiáng)度和剛度，聚（L-丙交酯）（PLLA)作為支架材料 是有吸引力的。如表1所示，與其它生物可降解的聚合物相比，PLLA具有高的強(qiáng)度和拉伸 模量。由于它具有遠(yuǎn)高于人體溫度的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，它在人體溫度下保持為硬的和剛性 的。該性質(zhì)促進(jìn)了PLLA支架骨架維持管腔在展開的直徑或接近展開的直徑而沒有顯著回 彈（例如小于10% )的能力。
[0045] 其它剛性的生物可再吸收的聚合物包括聚（D-丙交酯）（TOLA)、聚乙交酯（PGA)和 聚（L-丙交酯-共-乙交酯）（PLGA)。PLGA包括（LA:GA)的摩爾百分比為85:15(或82:18 至88:12的范圍）、95 :5(或93:7至97:3的范圍）的那些或被鑒定為85:15或95:5?1^八 的市售的PLGA產(chǎn)品。剛性聚合物可以指具有高于人體溫度或在人體溫度的5°C內(nèi)的Tg的 聚合物。表1.生物可再吸收的聚合物的性質(zhì)比較
[0046]

【權(quán)利要求】
1. 一種制造生物可再吸收的支架骨架的方法，包括： 提供由生物可再吸收的聚合物制成的管； 將所述管暴露于溶劑中一段時(shí)間，其中所述溶劑被吸收進(jìn)入所述生物可再吸收的聚合 物，這增加所述生物可再吸收的聚合物的結(jié)晶度；以及 由所述經(jīng)暴露的管制造支架，所述支架具有互連的支持單元的圖案。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物可再吸收的聚合物選自由聚（L-丙交酯） (PLLA)和聚（L-丙交酯-共-乙交酯）組成的組。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所提供的管具有少于5%的結(jié)晶度且所述結(jié)晶度增 加到至少40%。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述結(jié)晶度在暴露至少4周內(nèi)增加到至少40%。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑不溶解所述生物可再吸收的聚合物。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑是醇。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑是甲醇。
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑是乙醇。
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括在制造支架之前移除被吸收的溶劑。
10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物可再吸收的聚合物的模量在暴露1至8天 內(nèi)減少至少30%。
11. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物可再吸收的聚合物的斷裂伸長率在暴露1 至8天內(nèi)增加至少100%。
12. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述生物可再吸收的聚合物是半結(jié)晶的。
13. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中在制造支架之前，經(jīng)暴露的管不被徑向擴(kuò)張。
14. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中在制造支架之前，經(jīng)暴露的管被徑向擴(kuò)張。
15. -種制造生物可再吸收的支架骨架的方法，包括： 提供由生物可再吸收的聚合物制成的管； 將所述管暴露于包含甲醇的流體中一段時(shí)間，其中所述流體被吸收進(jìn)入所述生物可再 吸收的聚合物，這增加所述生物可再吸收的聚合物的結(jié)晶度；以及 由所述經(jīng)暴露的管制造支架，所述支架具有互連的支撐單元的圖案。
16. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述生物可再吸收的聚合物是聚（L-丙交酯）。
17. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述生物可再吸收的聚合物的模量在暴露1至8 天內(nèi)減少至少30%。
18. 如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述生物可再吸收的聚合物的斷裂伸長率在暴露 1至8天內(nèi)增加至少100%。
19. 一種制造生物可再吸收的支架骨架的方法，包括： 提供由生物可再吸收的聚合物制成的管； 將所述管暴露于包含甲醇的流體中一段時(shí)間，其中所述溶劑被吸收進(jìn)入所述生物可再 吸收的聚合物并且增加所述生物可再吸收的聚合物的柔性； 使包含被吸收的流體的經(jīng)暴露的管從第一直徑徑向擴(kuò)張至第二直徑；以及 由徑向擴(kuò)張的管制造支架，所述支架具有互連的支撐單元的圖案。
20. 如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述經(jīng)暴露的管在徑向擴(kuò)張過程中的溫度為20至 30°C〇
21. -種方法，包括： 提供由包含被吸附的滲透劑的生物可再吸收的聚合物制成的支架，所述滲透劑降低所 述生物可再吸收的聚合物的模量并且增加所述生物可再吸收的聚合物的斷裂伸長率，其中 所述滲透劑是包含甲醇或乙醇的流體；以及 將所述支架從第一直徑至減小的直徑卷曲至遞送球囊。
22. 如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述流體為所述支架的至少5wt%。
【文檔編號(hào)】A61L31/14GK104487104SQ201380039165
【公開日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2013年3月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月24日
【發(fā)明者】M·特羅爾薩斯, J·斯坦庫斯, 邁克爾·H·恩戈, 蔡文鐘, 蒂埃里·格勞澤 申請(qǐng)人:雅培心血管系統(tǒng)公司