一種治療腎病綜合征蛋白尿的中藥制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬中醫(yī)學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，為有效控制蛋白尿、延緩腎病綜合征進(jìn)展，有效調(diào)節(jié)腎病綜合征T淋巴細(xì)胞亞群的失衡，提供一種治療腎病綜合征蛋白尿的中藥制劑及其制備方法。由黃芪、沙苑子、山茱萸、山藥、芡實(shí)、當(dāng)歸、益母草按一定比例制備而成。本發(fā)明重用黃芪健脾益氣補(bǔ)虛，利水消腫為君，配伍沙苑子、山茱萸補(bǔ)益肝腎，固精縮尿；并用山藥、芡實(shí)補(bǔ)腎澀精，健脾除濕，四藥均為臣藥；更用當(dāng)歸、益母草補(bǔ)血活血，利尿消腫為佐，諸藥配伍，標(biāo)本兼治，共奏益氣補(bǔ)腎，健脾活血之功效。通過對阿霉素腎病大鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究，證明本發(fā)明對阿霉素引起的腎臟病理損害有明顯的保護(hù)作用，可用于治療腎病綜合征，腎病蛋白尿免疫功能失常者。
【專利說明】一種治療腎病綜合征蛋白尿的中藥制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于中醫(yī)學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種治療腎病綜合征蛋白尿的中藥制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]腎病綜合征是各種原因?qū)е麓罅康鞍啄颉⒌偷鞍籽Y、水腫和高脂血癥，是腎臟疾病的主要類型之一，嚴(yán)重危害人類健康。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在我國現(xiàn)有的腎臟疾病患者高達(dá)600多萬，已位居世界前列。腎病綜合征是各種原因?qū)е麓罅康鞍啄?、低蛋白血癥、水腫和高脂血癥，是腎臟疾病的主要類型之一，嚴(yán)重危害人類健康。其病理特征是腎小球?yàn)V過屏障破壞導(dǎo)致血漿蛋白大量丟失所引起的病理損害。免疫平衡是通過輔助性CD4+和抑制性CD8+形成的維持調(diào)節(jié)免疫功能的平衡，二者的升高與降低，均可使兩者的比例失調(diào)，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能的異?；蛭蓙y，而免疫功能失常是引起腎病綜合征的首要因素。腎病綜合征患者T淋巴細(xì)胞免疫功能紊亂，表現(xiàn)在T淋巴細(xì)胞亞群失衡及外周血共刺激分子CD28+的異常表達(dá)。
[0003]引起原發(fā)性腎病綜合征腎小球病主要病理類型有微小病變型腎病、系膜增生性腎小球腎炎、系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎、膜性腎病及局灶節(jié)段性腎小球硬化。阿霉素制備大鼠腎病模型是經(jīng)典的腎病模型。
[0004]目前西醫(yī)主要用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，起始足量，常用藥物為潑尼松lmg/(Kg.d)，口服8周，必要時(shí)間延長至12周；長期維持；以最小有效劑量(10mg.d)在維持半年左右，但長期應(yīng)用激素的患者可出現(xiàn)感染、藥物型糖尿病、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，少數(shù)病例還可能發(fā)生股骨頭無菌性缺血性壞死，其副作用較大。
[0005]目前用以治療腎病綜合征蛋白尿治療的中藥數(shù)量較多，但調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能治療腎病綜合征蛋白尿的中 成藥少見，特別是對腎病綜合征T淋巴細(xì)胞亞群失衡調(diào)節(jié)的藥物更少見。中藥雷公藤治療腎病綜合征常用劑量為lmg/(Kg.d)，療程3-6個(gè)月。但其產(chǎn)生的不良反應(yīng)也是非常嚴(yán)重，主要表現(xiàn)在消化、泌尿、生殖、造血系統(tǒng)及皮膚等方面，其發(fā)生率及嚴(yán)重程度會(huì)因制劑不同而有較大差異。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明為了能有效控制蛋白尿、延緩腎病綜合征進(jìn)展，有效調(diào)節(jié)腎病綜合征T淋巴細(xì)胞亞群的失衡，提供了一種治療腎病綜合征蛋白尿的中藥制劑及其制備方法。
[0007]本發(fā)明由如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:一種治療腎病綜合征蛋白尿的中藥制劑，由下列重量份的原料制成:黃芪9-30份、沙苑子6-15份、山茱萸6-12份、山藥12-30份、芡實(shí)6_15份、當(dāng)歸6-15份、益母草9-30份。
[0008]優(yōu)選配比為:黃芪30份、沙苑子6份、山茱萸6份、山藥12份、芡實(shí)6份、當(dāng)歸15份、益母草15份。
[0009]所述中藥制劑是由黃芪、沙苑子、山茱萸、山藥、芡實(shí)、當(dāng)歸、益母草的水提取物為活性成分，加入淀粉或糊精中的任意一種賦形劑制備成藥學(xué)上常用的制劑。所述的制劑是片劑、丸劑、顆粒劑、口服液、膠囊劑。本發(fā)明優(yōu)選的劑型是顆粒劑。
[0010]本發(fā)明還提供了制備治療腎病綜合征蛋白尿的中藥制劑的方法，包括如下步驟:將所述原料藥物按比例混合后煎煮，第一次煎煮時(shí)加入原料5倍量的水，煎煮1.5小時(shí)，第二次煎煮時(shí)加入原料3.5倍量的水，煎煮1.5小時(shí)，兩次煎液合并后濃縮，濾液濃縮至50-80°C時(shí)相對密度為1.15-1.30的清膏，加入濃縮藥膏I倍量的淀粉或糊精中的任意一種賦形劑制備成藥學(xué)上常用的制劑。
[0011]現(xiàn)代藥理學(xué)研究黃芪對免疫功能有著較廣泛調(diào)節(jié)作用，服用黃芪多糖后T抑制細(xì)胞(CD3+，⑶8+)淋巴細(xì)胞水平降低，⑶4+，⑶4+/⑶8+比值與服藥前相比增高明顯，提示黃芪多糖通過降低T淋巴細(xì)胞抑制亞群及增大CD4+/CD8+比值來增加T細(xì)胞的殺傷作用；黃芪能減少阿霉素腎病大鼠尿蛋白，改善蛋白質(zhì)代謝及減輕足細(xì)胞損害；提高血清白蛋白；改善阿霉素腎病大鼠水鈉潴留狀態(tài)；黃芪可下調(diào)阿霉素腎病中eNOS過度表達(dá)，調(diào)節(jié)NO水平；對阿霉素腎病大鼠白細(xì)胞介素-2及白細(xì)胞介素-2受體減低，減低膽固醇及三酰甘油等。
[0012]沙苑子能顯著延長小鼠游泳時(shí)間，有抗疲勞作用，沙苑子總黃酮有降壓作用和明顯降低血清膽固醇、甘油三酯及增加腦血流量的作用，并能改善血液流變學(xué)指標(biāo)。山茱萸抑制血小板聚集，調(diào)節(jié)免疫功能。山藥有調(diào)節(jié)免疫降血脂作用。芡實(shí)具有明顯的抗氧化作用，其合劑治療慢性腎炎蛋白尿有效率達(dá)84.7%。當(dāng)歸降低血漿纖維蛋白原濃度，增加細(xì)胞表面電荷，而促進(jìn)細(xì)胞解聚，降低血液粘度，抗血栓形成，當(dāng)歸水浸液顯著促進(jìn)小鼠血紅蛋白和紅細(xì)胞的生成。益母草具有直接擴(kuò)張外周血管、增加血流量和降低血管阻力作用。
[0013]本發(fā)明所述中藥制劑中，黃芪為腎科常用中藥之一，性甘、微溫，歸脾肺經(jīng)，有補(bǔ)氣益陽、益衛(wèi)固表、托毒生肌、利水消腫之功，重用黃芪健脾益氣補(bǔ)虛，利水消腫為君；配伍沙苑子、山茱萸補(bǔ)益肝腎，固精縮尿；并用山藥健脾益肺，固腎益精和芡實(shí)補(bǔ)腎澀精，健脾除濕，四藥均為臣藥；相伍，補(bǔ)脾益腎，更用當(dāng)歸、益母草補(bǔ)血活血，利尿消腫為佐，諸藥配伍，標(biāo)本兼治，共奏益氣補(bǔ)腎，健脾活血之功效，用于脾腎虛弱，腰痛，腎病蛋白尿免疫功能失常者。通過對阿霉素腎病大鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究，證明本發(fā)明對阿霉素引起的腎臟病理損害有明顯的保護(hù)作用，可用于治療腎病綜合征，腎病蛋白尿免疫功能失常者。 【具體實(shí)施方式】
[0014]以下結(jié)合實(shí)施例以及實(shí)驗(yàn)例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0015]實(shí)施例1:一種治療腎病綜合征蛋白尿的中藥制劑，由下列重量份的原料制成:黃芪9克、沙苑子9克、山茱萸6克、山藥15克、芡實(shí)9克、當(dāng)歸6克、益母草9克。將所述原料藥物按比例混合后煎煮，第一次煎煮時(shí)加入原料5倍量的水，煎煮1.5小時(shí)，第二次煎煮時(shí)加入原料3.5倍量的水，煎煮1.5小時(shí)，兩次煎液合并后濃縮，濾液濃縮至50-80°C時(shí)相對密度為1.15-1.30的清膏，加入濃縮藥膏I倍量的淀粉賦形劑，制成片劑。
[0016]實(shí)施例2:—種治療腎病綜合征蛋白尿的中藥制劑，由下列重量份的原料制成:黃芪30克、沙苑子6克、山茱萸6克、山藥12克、芡實(shí)6克、當(dāng)歸15克、益母草15克。制備方法同實(shí)施例1所述制備方法，加入濃縮藥膏I倍量的糊精賦形劑后制成顆粒散劑。
[0017]實(shí)施例3:—種治療腎病綜合征蛋白尿的中藥制劑，由下列重量份的原料制成:黃芪20克、沙苑子15克、山茱萸8克、山藥30克、芡實(shí)15克、當(dāng)歸8克、益母草30克。制備方法同實(shí)施例1所述制備方法，加入濃縮藥膏I倍量的淀粉賦形劑后制成丸劑。[0018]實(shí)施例4:一種治療腎病綜合征蛋白尿的中藥制劑，由下列重量份的原料制成:黃芪15克、沙苑子10克、山茱萸12克、山藥20克、芡實(shí)12克、當(dāng)歸6克、益母草30克。制備方法同實(shí)施例1所述制備方法，加入濃縮藥膏I倍量的糊精賦形劑后制成膠囊劑。
[0019]實(shí)驗(yàn)例1:阿霉素制備的大鼠腎小球上皮細(xì)胞系損害模型的藥理實(shí)驗(yàn):
受試動(dòng)物:SD大鼠，70只，雌雄兼用；體重:雌240±20，雄270±20g，購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所，許可證編號為SCXK (京)0089322，2004-0001。
[0020]阿霉素大鼠腎小球上皮細(xì)胞系損害模型制備:參照文獻(xiàn)《黃芪對阿霉素腎病大鼠的足細(xì)胞影響實(shí)驗(yàn)研究》(阮詩瑋，丘余良，李秋景等.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志[J1.2009, 10(10):851-853.)中方法制備，并通過預(yù)實(shí)驗(yàn)，采用單次尾靜脈注射阿霉素
6.0mg/Kg、注射量3ml/Kg體重，誘導(dǎo)阿霉素腎病大鼠模型。空白對照組8只大鼠尾靜脈注射等量的生理鹽水。
[0021]分組與給藥:大鼠尾靜脈注射阿霉素二周后，灌胃水負(fù)荷30ml/Kg，置于代謝籠中，停食不停水，收集24小時(shí)尿液，記錄尿量。在生化分析儀上用鄰苯三酚紅比色法測定24小時(shí)尿蛋白定量，除空白對照組外，腎病模型大鼠尿蛋白定量低于13mg/L的剔除，根據(jù)尿蛋白定量分為以下五組:模型對照組10只、醋酸潑尼松片陽性對照組(以下簡稱醋酸潑尼松組)10只(5mg/Kg)、本發(fā)明顆粒劑高劑量組(以下簡稱高劑量組)10只(6.0g/Kg)、本發(fā)明顆粒劑中劑量組(以下簡稱中劑量組)9只(3.0g/Kg)、本發(fā)明顆粒劑低劑量組(以下簡稱低劑量組)9只(1.5g/Kg)。第三周開始灌胃給藥，每日一次，灌胃量20ml/Kg?？瞻讓φ占澳Ｐ蛯φ战M大鼠灌胃等量蒸餾水。每周稱一次體重，校正灌胃量，連續(xù)灌胃三周。
[0022]統(tǒng)計(jì)方法采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS10.0進(jìn)行分析，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以(
I + 表示，均數(shù)間比較采用t檢驗(yàn)。
[0023]實(shí)驗(yàn)結(jié)果:
1.對24小時(shí)尿蛋白定量的影響:
制造模型二周后，測定給藥前24小時(shí)尿蛋白定量，模型對照組顯著高于空白對照組Gd
<0.001)，模型對照組與各給藥組之間均無顯著性差異Gd > 0.05)。給藥三周后，24小時(shí)尿蛋白定量模型對照組顯著高于空白對照組Gd < 0.001 )，中、高劑量組24小時(shí)尿蛋白定量均顯著低于模型對照組Gd <0.05，產(chǎn)<0.01)。尿微量白蛋白模型對照組顯著高于空白對照組0° < 0.001)，結(jié)果見表1。表明本發(fā)明顆粒劑中、高劑量及醋酸潑尼松對阿霉素腎病大鼠24小時(shí)尿蛋白定量有明顯降低作用。
[0024]表1:對24小時(shí)尿蛋白定量、微量白蛋白的影響Cri1S)
【權(quán)利要求】
1.一種治療腎病綜合征蛋白尿的中藥制劑，其特征在于:由下列重量份的原料制成:黃芪9-30份、沙苑子6-15份、山茱萸6-12份、山藥12-30份、芡實(shí)6_15份、當(dāng)歸6_15份、益母草9-30份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療腎病綜合征蛋白尿的中藥制劑，其特征在于:由下列重量份的原料制成:黃芪30份、沙苑子6份、山茱萸6份、山藥12份、芡實(shí)6份、當(dāng)歸15份、益母草15份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種治療腎病綜合征蛋白尿的中藥制劑，其特征在于:所述中藥制劑是由黃芪、沙苑子、山茱萸、山藥、芡實(shí)、當(dāng)歸、益母草的水提取物為活性成分，加入淀粉或糊精中的任意一種賦形劑制備成藥學(xué)上常用的制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種治療腎病綜合征蛋白尿的中藥制劑，其特征在于:所述的制劑是片劑、丸劑、顆粒劑、口服液、膠囊劑。
5.一種制備權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的治療腎病綜合征蛋白尿的中藥制劑的方法，包括如下步驟:將所述原料藥物按比例混合后煎煮，第一次煎煮時(shí)加入原料5倍量的水，煎煮1.5小時(shí)，第二次煎煮時(shí)加入原料3.5倍量的水，煎煮1.5小時(shí)，兩次煎液合并后濃縮，濾液濃縮至50-80°C時(shí)相對密度為1.15-1.30的清膏，加入濃縮藥膏I倍量的淀粉或糊精中的任意一種賦形劑制備成藥學(xué)上常用`的制劑。
【文檔編號】A61K36/8945GK103877322SQ201410051802
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年2月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月17日
【發(fā)明者】武玉鵬, 賈力莉, 牛艷艷, 白崇智, 仲啟明, 宋美卿, 仝立國, 馮瑪莉, 靳桂春 申請人:山西省中醫(yī)藥研究院