1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪用于治療疼痛或與睡眠和認(rèn)知有關(guān)的抑郁殘留癥狀的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪作為具有結(jié)合的5-羥色胺重吸收、5-HT3和5-HT1A活性的化合物用于治療疼痛或與睡眠和認(rèn)知有關(guān)的抑郁殘留癥狀的用途。
【專利說明】1-[2-(2, 4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪用于治療疼痛或與睡眠和認(rèn)知有關(guān)的抑郁殘留癥狀
[0001]本申請是申請?zhí)枮?00880008903.7，申請日為2008年3月14日，發(fā)明名稱為“1-[2-(2，4- 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪作為具有結(jié)合的5-羥色胺重吸收、5-HT3和5-HT1A活性的化合物用于治療疼痛或與睡眠和認(rèn)知有關(guān)的抑郁殘留癥狀”的中國專利申請的分案申請。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪作為具有結(jié)合的5-羥色胺重吸收、5-HT3和5-HT1A活性的化合物用于治療疼痛或與睡眠和認(rèn)知有關(guān)的抑郁殘留癥狀的用途及其方法。
【背景技術(shù)】
[0003]化合物1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪公開在國際專利申請W003/029232中。據(jù)說該化合物是5-羥色胺運(yùn)載體的抑制劑，對5-羥色胺受體2C (5-HT2C)具有親和性，因而可用于治療情感障礙，比如抑郁和焦慮。
[0004]然而，如在實(shí)施例中所示，所述化合物具有較寬的藥理學(xué)特征，其使得該化合物也用于治療其它疾病。該藥理學(xué)特征以及所述化合物用于治療其它疾病的用途也被公開在國際專利申請W02007/144005中。
[0005]疼痛的感覺比直接將來自身體受損部位的信號(hào)傳送至腦中的特異性受體更復(fù)雜，其中感決的疼痛與損傷成比例。相反，對外周組織的損害和神經(jīng)的損傷可能引起參與影響繼發(fā)疼痛感受性的痛覺的中樞神經(jīng)結(jié)構(gòu)變化。這種神經(jīng)塑性(neuroplasticity)可以引起響應(yīng)長期有害刺激的中樞致敏，其可以本身表現(xiàn)為例如慢性疼痛，即甚至在有害刺激停止之后，疼痛的感覺仍然存在，或者表現(xiàn)為痛覺過敏，即對通常引起疼痛的刺激的反應(yīng)增強(qiáng)。關(guān)于這點(diǎn)的更難解和鮮明的(dramatic)實(shí)例是“幻肢綜合征”，即在截肢之前存在于肢體中的持續(xù)性疼痛。對于中樞神經(jīng)塑性和疼痛的最新綜述參見Melzack等人的Ann.N.Y.Acad.Sci,933，157-174，2001。
[0006]慢性疼痛，比如神經(jīng)性疼痛與其它類型的疼痛，例如軀體痛或內(nèi)臟痛的表現(xiàn)本身不同。該疼痛通常描述為射痛、灼痛、針刺感、麻木或刺痛。神經(jīng)性疼痛的常見原因包括酒精中毒、截肢、背部、腿部和髖部疾病、化療、糖尿病、HIV、多發(fā)性硬化癥、脊柱外科手術(shù)和帶狀皰疹病毒感染。
[0007]慢性疼痛的中樞組元(central component)可以解釋為什么慢性疼痛比如例如神經(jīng)性疼痛通常對傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥比如非類固醇抗炎藥(NSAIDS)和阿片類鎮(zhèn)痛藥的反應(yīng)差。由阿米替林(amitryline)代表的三環(huán)抗抑郁藥(TCA)成為了用于治療神經(jīng)性疼痛標(biāo)準(zhǔn)物，據(jù)認(rèn)為其 作用是通過對5-羥色胺運(yùn)載體和去甲腎上腺素運(yùn)載體的復(fù)合抑制作用介導(dǎo)的[ClinTher.，26，951-979，2004]。新近，臨床上已經(jīng)使用對5-羥色胺和去甲腎上腺素重吸收兩者具有抑制作用的所謂的雙重作用抗抑郁劑來治療神經(jīng)性疼痛[HumanPsychopharm.，19，S21-S25, 2004]。雙重作用抗抑郁劑的實(shí)例為文拉法辛和度洛西汀，這類抗抑郁劑通常稱為SNRI。
[0008]關(guān)于對神經(jīng)性疼痛使用5-羥色胺重吸收抑制劑(SSRI)的數(shù)據(jù)很少，但是通常提出其具有的作用有限[Bas.Clin.Pharmacol, 96，399-409，2005]。實(shí)際上，假設(shè)SSRI自身只具有弱的抗傷害性疼痛作用，但是對5-羥色胺運(yùn)載體的抑制增強(qiáng)了去甲腎上腺素重吸收抑制的抗傷害性疼痛作用。這一主張得到了對22只動(dòng)物和五個(gè)人類研究的評(píng)價(jià)的支持，所述研究表明與去甲腎上腺素重吸收抑制劑相比，SNRI具有更強(qiáng)的抗傷害性疼痛作用，其再次優(yōu)于 SSRI [Pain Med.4，310 -316，2000]。
[0009]然而，使用三環(huán)抗抑郁藥伴有已知的抗膽堿能藥副作用，比如例如困倦、焦慮、坐立不安和認(rèn)知困難及記憶困難。因此，本領(lǐng)域存在發(fā)現(xiàn)治療疼痛的可選擇方法的需要。
[0010]接受抗抑郁劑比如例如SSRI的抑郁患者通常在某一方面僅僅部分地對治療有反應(yīng)，癥狀特別是關(guān)于睡眠和認(rèn)知的癥狀仍然存在[J.Psychopharmacol.，20(3),29-34, 2006]O這些殘留癥狀(residual symptoms)增加了復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),并且使患者整體失調(diào)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療疼痛或抑郁的殘留癥狀的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥治療有效量的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基(SUlfanyl))-苯基哌嗪和其可藥用酸加成鹽(化合物I)。
[0012]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其可藥用酸加成鹽在制備治療疼痛或抑郁的殘留癥狀的藥物中的用途。
[0013]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其可藥用酸加成鹽，用于治療疼痛或抑郁的殘留癥狀。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0014]圖1:化合物I的晶體堿的XRPD。
[0015]圖2:化合物I的α型氫溴酸鹽的XRPD。
[0016]圖3:化合物I的β型氫溴酸鹽的XRPD。
[0017]圖4:化合物I的Y型氫溴酸鹽的XRPD。
[0018]圖5:化合物I的氫溴酸鹽半水合物的XRPD。
[0019]圖6:化合物I的乙酸乙酯溶劑化物和α型氫溴酸鹽的混合物的XRPD。
[0020]圖7:化合物I的鹽酸鹽的XRPD。
[0021]圖8:化合物I的鹽酸鹽一水合物的XRPD。
[0022]圖9:化合物I的甲磺酸鹽的XRPD。
[0023]圖10:化合物I的富馬酸鹽的XRPD。
[0024]圖11:化合物I的馬來酸鹽的XRPD。
[0025]圖12:化合物I的內(nèi)消旋-酒石酸鹽的XRPD。
[0026]圖13:化合物I的L_(+)_酒石酸鹽的XRPD。
[0027]圖14:化合物I的D-(-)-酒石酸鹽的XRPD。
[0028]圖15:化合物I的硫酸鹽的XRPD。[0029]圖16:化合物I的磷酸鹽的XRPD。
[0030]圖17:化合物I的硝酸鹽的XRPD。
[0031]圖18:化合物I在真皮內(nèi)福爾馬林試驗(yàn)中的作用。X軸顯示給藥化合物的量；Y軸顯示舔爪所花費(fèi)的時(shí)間(秒)。圖18a:在0-5分鐘期間的響應(yīng)；圖18b:在20-30分鐘期間的響應(yīng)。
[0032]圖19a:在給藥1_[2_(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr鹽時(shí)，自由運(yùn)動(dòng)大鼠的前額葉皮層中細(xì)胞外乙酰膽堿的水平。
[0033]圖19b:在給藥1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr鹽時(shí)，自由運(yùn)動(dòng)大鼠的腹側(cè)海馬中細(xì)胞外乙酰膽堿的水平。
[0034]圖20:當(dāng)在獲得(acquisition)前60分鐘給藥時(shí)，1-[2_(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr鹽對Sprague-Dawley大鼠的關(guān)聯(lián)性條件化恐懼的影響。在對足部電擊US之前的58秒適應(yīng)時(shí)間(電擊前獲得)對凍結(jié)行為進(jìn)行評(píng)分(白色柱)。在訓(xùn)練后24h測量凍結(jié)行為(保持試驗(yàn))(黑色柱)。
[0035]圖21:當(dāng)在保持試驗(yàn)前I小時(shí)給藥時(shí)，1-[2-(2，4_ 二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr鹽對Sprague-Dawley大鼠的關(guān)聯(lián)性條件化恐懼的影響。在對足部電擊US之前的58秒期間(獲得)對凍結(jié)行為進(jìn)行評(píng)分(白色柱)。在訓(xùn)練后24h測量凍結(jié)行為(保持試驗(yàn))(黑色柱)。
[0036]圖22:當(dāng)在獲得后立即給藥時(shí)，1-[2_(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr鹽對Sprague-Dawley大鼠的關(guān)聯(lián)性條件化恐懼的影響。在對足部進(jìn)行電擊US之前的58秒期間(電擊前獲得)對凍結(jié)行為進(jìn)行評(píng)分(白色柱)。在訓(xùn)練后24h測量凍結(jié)行為(保持試驗(yàn))(黑色柱)。
[0037]圖23:安慰劑組、5mg和IOmg化合物I (HBr鹽)組經(jīng)過6周的HAM-D等級(jí)項(xiàng)目4(入睡困難(Insomnia Early))的變化。每組有約100名患者。
[0038]圖24:安慰劑組、5mg和IOmg化合物I (HBr鹽)組經(jīng)過6周的HAM-D等級(jí)項(xiàng)目5 (睡眠不深(Insomnia Middle))的變化。每組有約100名患者。
[0039]圖25:安慰劑組、5mg和IOmg化合物I (HBr鹽)組經(jīng)過6周的HAM-D等級(jí)項(xiàng)目6(早醒(Insomnia Late))的變化。每組有約100名患者。
[0040]圖26:化合物I對大鼠慢性壓迫性損傷模型的縮足閾值(withdrawalthreshold)的作用。
【具體實(shí)施方式】
[0041] 本發(fā)明涉及1-[2-(2，4- 二甲基苯基硫烷基)_苯基]哌嗪和其可藥用酸加成鹽(化合物I)的用途。1-[2-(2，4- 二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的結(jié)構(gòu)為
[0042]
【權(quán)利要求】
1.l-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪及其可藥用酸加成鹽，即化合物I，在制備用于治療抑郁的殘留癥狀或疼痛的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中化合物I是HBr酸加成鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中所述HBr酸加成鹽是具有在6.89,9.73,13.78和14.64 (° 2 Θ )的XRPD反射的晶體。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中所述HBr酸加成鹽具有如在圖3中描述的XRPD。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物趨向于以約l-20mg的每日劑量給藥。
6.1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其可藥用酸加成鹽，即化合物I，用于治療抑郁的殘留癥狀或疼痛。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物， 其中化合物I是HBr酸加成鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中所述HBr酸加成鹽是具有在6.89,9.73、13.78和14.64 (° 2 Θ )的XRPD反射的晶體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中所述HBr酸加成鹽具有如在圖3中描述的XRPD。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物以約l_20mg的每日劑量給藥。
【文檔編號(hào)】A61K31/495GK103948597SQ201410077965
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2008年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2007年3月20日
【發(fā)明者】N.穆爾, T.B.斯坦斯博爾 申請人:H. 隆德貝克有限公司