美金剛和二甲雙胍的復(fù)方藥用組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種以美金剛（Memantine）和二甲雙胍（Metformin）為活性成分的復(fù)方藥用組合物、其制備方法及其治療用途。藥效學(xué)試驗顯示，本發(fā)明的復(fù)方藥物組合物可用于阿爾茨海默型癡呆癥的預(yù)防和治療，并且由美金剛和二甲雙胍聯(lián)合使用在療效上具有協(xié)同作用。
【專利說明】美金剛和二甲雙胍的復(fù)方藥用組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種以美金剛(Memantine)和二甲雙胍(Metformin)為活性成分的復(fù)方藥用組合物、其制備方法及其治療用途。
【背景技術(shù)】
[0002]2010年全球有3500萬阿爾茨海默(老年癡呆癥，Alzheimer’s disease, AD)患者，預(yù)計到2050將有1.13億患者。目前全球每年的AD治療費用估計在3150億美元。2010年我國的AD患者總數(shù)約有600萬，居世界首位。我國60歲以上老年人口 2010年已超過1.7億，預(yù)計2025年將達到3.1億。超過60歲人口 AD患病率估計在3%，85歲以上人口的患病率估計40%，有效的預(yù)防和治療方法的發(fā)現(xiàn)極為重要，目前美國FDA批準(zhǔn)的用于治療AD的藥物主要有二類:興奮性氨基酸受體拮抗劑如美金剛和乙酰膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊。
[0003]隨著AD病癥的發(fā)展，大腦神經(jīng)細胞死亡，失去了神經(jīng)細胞之間的聯(lián)結(jié)，導(dǎo)致認知障礙的惡化，但是現(xiàn)有的藥物并不能改善AD神經(jīng)細胞功能，只是有限的短期的改善或穩(wěn)定癥狀。
[0004]美金剛主要用于改善記憶、注意力、理智、語言和簡單的操作能力的中度和重度癥狀患者。美金剛能抑制NMDA受體的過度活性，改善學(xué)習(xí)記憶。不過對AD患者精神行為癥狀的惡化只能起到短暫的延緩作用。
[0005]二甲雙 胍是胰島素信號增敏劑，用于II型糖尿病的治療。胰島素調(diào)節(jié)血和腦中糖的濃度，同時調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的代謝和刺激神經(jīng)細胞的生長。胰島素阻抗性的糖尿病是AD發(fā)病的重要危險因素。有些學(xué)者也稱AD為III型糖尿病。研究發(fā)現(xiàn)增強胰島素信號功能，而不是用過量的胰島素來對抗胰島素抗性，更有益于改善癥狀和神經(jīng)細胞功能。二甲雙胍同時能促進神經(jīng)細胞的再生(Miller FD, et al.Cell Stem Cell.2012; 10:650 - 2;ffangJ，et al.Cell Stem Cell.2012; 11:23 - 35)，改善與AD相關(guān)的損傷的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，當(dāng)小鼠使用200mg/kg/天的劑量(相當(dāng)于60kg人劑量960mg/天，顯著低于糖尿病人的推薦劑量每天1500mg，分2~3次服用)，經(jīng)38天使用后，在小鼠與記憶形成有關(guān)的海馬區(qū)，二甲雙胍能顯著誘導(dǎo)神經(jīng)元形成(增加30%以上)，增強小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能(Monte SM, etal.Curr Opin Investig Drugs.2009; 10:1049 - 60)。研究人員也發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能增加小鼠壽命，用于抗老化，而老化是AD發(fā)病的關(guān)鍵因素之一(Menendez JA, et al.Aging (AlbanyNY) 2011 ;3:348 - 62.)?；诙纂p胍能在體外和體內(nèi)對動物神經(jīng)細胞具有保護作用和刺激神經(jīng)細胞形成，Rachel Whitmer博士在2013年7月美國阿爾茨海默協(xié)會舉行的國際學(xué)術(shù)會議上作了報告，對14891例II型糖尿病人進行了分析，發(fā)現(xiàn)與正常相同年齡組相比，65歲以上的II型糖尿病人，其中12%~25%的病人患AD疾病的風(fēng)險將增加50%，當(dāng)這些II型糖尿病人使用二甲雙胍后能明顯減少AD的發(fā)病率，與使用磺脲類如格列本脲降糖藥組相t匕，五年內(nèi)AD發(fā)病率明顯下降20%。與使風(fēng)噻唑烷二酮類降糖藥組相比，AD發(fā)病率明顯下降23%。二甲雙胍能明顯降低胰島素抵抗和增加神經(jīng)細胞的形成，并且二甲雙胍也能顯著改善血管性癡呆。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明公開了一種治療阿爾茨海默型癡呆癥的復(fù)方藥物組合物，由藥物活性成分和藥學(xué)上可接受的載體組成，所述的藥物活性成分含美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽和二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0007]所述的藥學(xué)上可接受的鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽或?qū)妆交撬猁}；優(yōu)選鹽酸鹽。優(yōu)選的藥物活性成分是含鹽酸美金剛和鹽酸二甲雙胍的復(fù)方藥物。
[0008]本發(fā)明中，其中美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽與二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽的摩爾比優(yōu)選:1:5~1:500。進一步優(yōu)選1:16.28~1:195.91 ;更優(yōu)選1:32.56~1:97.95。[0009]本發(fā)明的復(fù)方藥物組合物，優(yōu)選單位制劑中含鹽酸美金剛2.5mg~20mg，更優(yōu)選5mg~IOmg ;含鹽酸二甲雙狐IOOmg~1000mg,更優(yōu)選250mg~750mg。
[0010]本發(fā)明的復(fù)方藥物組合物可制成各種制劑。如普通片、普通膠囊、緩釋片或膠囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸、脂質(zhì)體、固體分散體、液體制劑等。
[0011]藥效學(xué)試驗證明，本發(fā)明的復(fù)方藥物組合物可用于阿爾茨海默型癡呆癥的預(yù)防和治療，并且由美金剛和二甲雙胍聯(lián)合使用在療效上具有協(xié)同作用。下面是本發(fā)明復(fù)方藥物組合物的部分藥效學(xué)試驗及結(jié)果，鑒于目前美金剛和二甲雙胍上市的都是其鹽酸鹽，故本藥效學(xué)試驗采用其鹽酸鹽。美金剛和二甲雙胍的其他藥學(xué)上可接受的鹽具有同樣的療效。
[0012]本發(fā)明復(fù)方藥物組合物對阿爾茨海默型癡呆癥Tg2576小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶功能的影響的試驗及結(jié)果如下:
[0013]分組給藥:實驗動物用8個月的轉(zhuǎn)基因Amyloid-AD (老年斑阿爾茨海默型癡呆癥)Tg2576小鼠40只，這些小鼠被隨機分為4組，每組10只，分別為:癡呆模型溶媒空白組(癡呆空白，A);鹽酸美金剛+鹽酸二甲雙胍組(B);鹽酸美金剛胺組(C);鹽酸二甲雙胍組(D) ;10只正常小鼠溶媒空白對照組(正常對照組，E)。一周給藥六天，每日二次灌胃，每次給藥:鹽酸美金剛(lmg/kg) +鹽酸二甲雙胍(50mg/kg),鹽酸美金剛(lmg/kg),鹽酸二甲雙胍(50mg/kg)。用藥I個月后進行Morris水迷宮實驗測定小鼠的空間記憶。
[0014]實驗方法:空間學(xué)習(xí)記憶能力測試，訓(xùn)練分3個過程。獲得性訓(xùn)練:將水池分為4個象限，平臺隱藏于一個象限區(qū)的中間。每只動物每天訓(xùn)練4次，兩次訓(xùn)練時間間隔15~20min，連續(xù)訓(xùn)練6天。同時測定小鼠尋找平臺的潛服期，來分析鹽酸美金剛合用鹽酸二甲雙胍對小鼠學(xué)習(xí)的影響。
[0015]實驗結(jié)果見圖1。圖1顯示鹽酸二甲雙胍能顯著提高鹽酸美金剛對阿爾茨海默型癡呆癥Tg2576小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶功能，鹽酸美金剛胺與鹽酸二甲雙胍兩者合用其冶療老年癡呆癥的效果明顯強于兩個藥物的單用效果，二者合用與其中單用相同劑量的鹽酸美金剛鹽酸比(*P〈0.05，**P〈0.01)，二者合用與其中單用相同劑量的鹽酸二甲雙胍比(° p〈0.05，° ° p〈0.01)，圖中單用鹽酸美金剛鹽酸和單用鹽酸二甲雙胍與空白對照組比(#Ρ〈0.05，##ρ〈0.01)，采用 ANOVA 統(tǒng)計 Mean 土 SD。
[0016]本試驗表明鹽酸二甲雙胍能顯著提高鹽酸美金剛對阿爾茨海默型癡呆癥小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶功能，即鹽酸美金剛與鹽酸二甲雙胍二者合用治療老年癡呆癥產(chǎn)生協(xié)同增強效果。
[0017]本發(fā)明還探討復(fù)方藥物中兩個藥物不同的配比組合對阿爾茨海默型癡呆癥小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶功能的影響，每組AD小鼠為10只，用藥及記憶測試如前述。
[0018]實驗結(jié)果見表1。表1結(jié)果表明鹽酸二甲雙胍能顯著提高鹽酸美金剛對阿爾茨海默型癡呆癥小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶功能，鹽酸美金剛與鹽酸二甲雙胍二者合用其治療老年癡呆癥的效果明顯強于兩個藥物的單用效果。表1采用ANOVA統(tǒng)計Mean土SD，分析了單用鹽酸美金剛鹽酸或單用鹽酸二甲雙胍與癡呆癥小鼠空白組比，能顯著改善小鼠的學(xué)習(xí)功能(#P〈0.05，##P〈0.01);鹽酸美金剛與鹽酸二甲雙胍二者合用與其中單用相同劑量的鹽酸美金剛比(*P〈0.05，**P〈0.01)，或二者合用與其中單用相同劑量的鹽酸二甲雙胍比(Πρ<0.05，ΠΠΡ<0.01)，均顯示出增效作用。
[0019]表1.不同用藥劑量和組合對Tg2576阿爾茨海默型癡呆癥小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶功
能的影響
[0020]
【權(quán)利要求】
1.一種治療阿爾茨海默型癡呆癥的藥物組合物，由藥物活性成分和藥學(xué)上可接受的載體組成，其特征是所述的藥物活性成分含美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽和二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽與二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽的摩爾比為1:5~1:500。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽與二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽的摩爾比為1:16.28~1:195.91。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中美金剛或其藥學(xué)上可接受的鹽與二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽的摩爾比為1:32.56~1:97.95。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物,其中藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽。
7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的藥物活性成分含鹽酸美金剛和鹽酸二甲雙胍。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中單位制劑中含鹽酸美金剛5mg~10mg，含鹽酸二甲雙狐 250mg ~750mg。
【文檔編號】A61K31/13GK103860532SQ201410088569
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年3月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月11日
【發(fā)明者】貢岳松, 徐云根 申請人:貢岳松, 徐云根