一種含吡啶的哌嗪類衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，更確切地說(shuō)，是涉及一類具有擴(kuò)張血管作用的化合物及其制備方法、含有它們的藥物組合物和作為降壓藥物的用途，具體公開(kāi)了一類具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的新型的含吡啶的哌嗪類衍生物、其制備方法及用途，其中：m=1，2；n=1，2，3；X，Y為C，N；R1為氫，R2，R3同時(shí)或分別為氫，C1-C4烷基；R4，R5同時(shí)或分別為氫，C1-C4烷基，三氟甲基，鹵素，腈基，苯基，甲苯基。本發(fā)明還公開(kāi)了上述化合物的制備方法，并同時(shí)公開(kāi)了以該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們?cè)谧鳛榭垢哐獕核幬锼幬锓矫娴膽?yīng)用。
【專利說(shuō)明】一種含吡啶的哌嗪類衍生物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，更確切地說(shuō)，是涉及一類具有擴(kuò)張血管作用的化合物及其制備方法、含有它們的藥物組合物和作為降壓藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著居民生活水平的提高，日常生活和飲食習(xí)慣的改變，我國(guó)高血壓患者呈逐年上升趨勢(shì)，高血壓嚴(yán)重危害人們的身心健康及生命安全。高血壓是心血管患病率和死亡率最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因子，是多種致病因素共同作用的結(jié)果，并受基因、環(huán)境的影響。
[0003]降壓藥又稱抗高血壓藥，是一類能控制血壓、用于治療高血壓的藥物。血管擴(kuò)張劑直接作用于動(dòng)靜血管的不同部位而通過(guò)直接擴(kuò)張血管，從而達(dá)到降壓的目的。
[0004]近年來(lái)被世界衛(wèi)生組織列為首選并廣泛應(yīng)用于臨床的降壓藥物有:利尿降壓藥、 受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、α-受體阻滯劑等。這些降壓
藥都有值得肯定的療效，但也各有缺點(diǎn)。常用血管擴(kuò)張劑有:硝普鈉，硝酸甘油，肼苯噠嗪等。硝普鈉用于高血壓急癥，起效快，持續(xù)時(shí)間短，但是本藥對(duì)光、熱極為敏感，容易分解、失效，若用藥量過(guò)大，可致體內(nèi)硫氰化合物積聚，通過(guò)硫氰氧化酶的作用使之回逆成有毒的氰化物。硝酸甘油降壓作用緩和，但是易產(chǎn)生頭痛、面紅及體位性低血壓等不良反應(yīng)，且易出現(xiàn)耐藥性。肼苯噠嗪是可以口服的血管擴(kuò)張劑，副作用主要為反射性興奮交感神經(jīng)，引起腎素分泌增加，心率增快，心搏出量和心肌耗氧量增加，還有鈉水潴留。這些都不利于降壓，所以，一般不單獨(dú)應(yīng)用，常與利尿`劑和β受體阻滯劑合用。
[0005]盡管人們已經(jīng)做出了巨大的努力，但是目前仍有35%的高血壓患者血壓控制不良。在采用了各種降壓藥物來(lái)控制血壓的人群中，只有1/3的患者可免于中風(fēng)和心臟事件。因此，尋找新的具有特色的降壓藥物仍是長(zhǎng)期研究的熱點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的一個(gè)目的在于，公開(kāi)了一類含吡啶的哌嗪衍生物及其藥用鹽。
[0007]本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，公開(kāi)了以一類含吡啶的哌嗪衍生物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。
[0008]本發(fā)明的再一個(gè)目的在于，公開(kāi)了含吡啶的哌嗪類衍生物及其藥用鹽的制備方法。
[0009]本發(fā)明還有一個(gè)目的在于，公開(kāi)了含吡啶的哌嗪類衍生物及其藥用鹽在制備降壓藥物方面的應(yīng)用。
[0010]現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的，對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行詳細(xì)闡述。
[0011]本發(fā)明具體涉及式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，選自:
3.如權(quán)利要求1所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其藥學(xué)上可接受的鹽為:式I化合物與無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸成鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，式I化合物藥學(xué)上可接受的鹽為:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、?；撬猁}、氨基酸鹽、葡萄糖酸鹽。
5.權(quán)利要求1中具有式I結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其特征在于:1-(3-取代基吡唳_2_基)哌嗪或1- (3-取代基吡唳-2-基)聞哌嗪(II )在二氯甲燒、二氯甲燒、乙臆、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或DMF溶劑中，在縛酸劑的催化下，與二鹵代烷烴，于45~150°C反應(yīng)，得中間體III沖間體III在二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈、DMF、丙酮、苯或甲苯溶劑中，在縛酸劑的催化下，與中間體(IV )，于40~150°C反應(yīng)，即可得相應(yīng)的式I化合物，
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，所述的縛酸劑選自三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或叔丁醇鉀。
7.—種藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1~2中任一項(xiàng)所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。
8.如權(quán)利要求1~2中任一項(xiàng)所述的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于制備抗高血壓藥物方面的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/496GK103864761SQ201410088582
【公開(kāi)日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2014年3月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月12日
【發(fā)明者】劉登科, 支爽, 劉穎, 解曉帥, 張力婉, 王景陽(yáng) 申請(qǐng)人:天津藥物研究院