一種辛伐他汀膠囊及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種辛伐他汀膠囊及其制備方法，該辛伐他汀膠囊包括辛伐他汀10份、甘露醇50～200份、交聯(lián)聚維酮1～10份、十二烷基硫酸鈉0.5～5份、聚維酮K301～10份和硬脂酸鎂1～3份。本發(fā)明涉及的辛伐他汀膠囊可用于降血脂。本發(fā)明涉及的辛伐他汀膠囊處方合理、工藝可行、質(zhì)量穩(wěn)定可靠、具有較好的穩(wěn)定性、溶出度和生物利用度；采用濕法制粒工藝制備、增溶劑十二烷基硫酸鈉加入的方法得當、粘合劑濃度適宜，屬于流動性較好的粉體，能夠滿足膠囊充填的需要。生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)成本低，易于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種辛伐他汀膠囊及其制備方法發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明涉及化學制藥領域，具體涉及一種辛伐他汀膠囊及其制備方法。
[0002]發(fā)明背景
[0003]心血管疾病是危害人類健康(特別是中老年)最常見、最嚴重的疾病之一，血脂異常是動脈粥樣硬化、冠心病以及其它心腦血管疾病的重要危險因素，調(diào)脂藥可降低這些疾病的發(fā)生率和死亡率，對心血管疾病的防治產(chǎn)生積極的作用和深遠的影響。隨著社會人口老齡化的到來，老年人心血管疾病中由高血脂引發(fā)的高血壓等疾病比例正呈逐年增加趨勢，嚴重威脅著人們的生命安全。因此，尋求療效顯著、安全可靠的降血脂藥物，一直是醫(yī)藥界一個長期而又頗為熱門的研究課題。
[0004]高脂蛋白血癥，是指各種原因?qū)е碌难獫{中膽固醇和/或甘油三脂水平升高的一類疾病。所有脂蛋白都含有脂質(zhì)，因此只要脂蛋白過量(高脂蛋白血癥)，就會引起血脂水平升高(高脂血癥)。高脂血癥與高脂蛋白血癥看上去是兩個不同的概念，但是由于血脂在血液中是以脂蛋白的形式進行運轉(zhuǎn)的，因此高脂血癥實際上也就是高脂蛋白血癥。
[0005]從臨床上，高脂 血癥可分為以下四類:1)高膽固醇血癥:血清TC水平增高；2)混合型高脂血癥:血清TC與TG水平均增高；3)高甘油三酯血癥:血清TG水平增高；4)低高密度脂蛋白血癥:血清HDL-C水平減低。
[0006]他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，HMG-CoA向甲羥戊酸的轉(zhuǎn)化是膽固醉生物合成途徑的早期和限速步驟。該步驟由還原酶催化，抑制素可以抑制HMG-CoA還原醵催化該轉(zhuǎn)化反應。因此，HMG-CoA還原酶抑制劑是有效的降脂藥。
[0007]辛伐他汀為甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-COA)的還原酶抑制劑，抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，為血脂調(diào)節(jié)劑。文獻資料表明，辛伐他汀有降低高脂血癥家兔血清、肝臟和主動脈中膽固醇(TC)的含量，降低極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平的作用。辛伐他汀經(jīng)口服后對肝臟有高度的選擇性，其在肝臟中的濃度明顯高于其他非靶性組織，辛伐他汀的大部分經(jīng)肝組織吸收，轉(zhuǎn)化為活性代謝物e-羥酸結(jié)構(gòu)，可降低肝臟膽固醇的合成及調(diào)節(jié)低密度月旨蛋白受體、促進低密度脂蛋白清除而降低細胞內(nèi)膽固醇的水平，中度降低血清甘油三脂水平和增高血高密’度脂蛋白水平，’主要作用在肝臟發(fā)揮，隨后從膽汁中排泄。只有低于5% 口服劑量的辛伐他汀活性結(jié)構(gòu)在外圍中發(fā)現(xiàn)，而其中95%可與血漿蛋白結(jié)合。
[0008]在臨床應用上，辛伐他汀主要用于治療:1、高膽固醇血癥，飲食療法及其它非藥物治療效果欠佳時，可應用辛伐他汀扭低原發(fā)性高膽固醇血癥患者的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，辛伐他汀同時可升高高密度脂蛋白膽固醇并因此降低低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇及總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比率。在合并患高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥的病+，且高膽固醇血癥為主要異常時，降低升高的膽固醇水平。2、冠心病，對冠心病患者，辛伐他汀主要被用于減少死亡的危險性，減少冠心病死亡及非致死性心肌梗塞等危險性，減少心肌血管再通手術(shù)(冠狀動脈搭橋術(shù)及經(jīng)皮氣囊冠狀動脈成形術(shù))，延緩動脈粥樣硬化的進展，包括新病灶及全堵塞的發(fā)生。
[0009]崩解劑通常指能使片劑在胃腸液中迅速碎裂成細小顆粒的物質(zhì)，從而使活性成分迅速溶解吸收，發(fā)揮作用。這類物質(zhì)大都具有良好的吸水性和膨脹性，從而實現(xiàn)片劑的崩解。
[0010]由于崩解劑本身極易吸濕，在片劑中加入大量崩解劑會導致片劑容易吸濕，在儲存過程中水分含量升高，而辛伐他汀原料遇水后發(fā)粘，導致硬度變大，引起片子崩解困難，溶出速度變慢。因而成品布容易貯存。將原研片舒降乙? (默克)在6 (TC，90%相對濕度條件下放置10天，或在40°C，75%相對濕度下放置3個月發(fā)現(xiàn)，片子變得很硬，無法崩解。
[0011]現(xiàn)有技術(shù)通常通過增大崩解劑的用量或增加崩解劑的種類來提高辛伐他汀的溶出。本發(fā)明的第一目的在于提供一種辛伐他汀膠囊，該膠囊僅僅使用一種崩解劑，不僅使得產(chǎn)品具有較好的穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品經(jīng)過加速試驗后，其崩解性能不會明顯變差，產(chǎn)品的溶出仍然合格，而且具有更好的生物利用度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]本發(fā)明的第一目的在于提供一種辛伐他汀膠囊，該膠囊僅僅使用一種崩解劑，不僅使得產(chǎn)品具有較好的穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品經(jīng)過加速試驗后，其崩解性能不會明顯變差，產(chǎn)品的溶出仍然合格，而且具有更好的生物利用度。
[0013]本發(fā)明的第二目的在于提供所述辛伐他汀膠囊的制備方法，其制備工藝簡單、方便、可行、重現(xiàn)性 好，該組合物具有較強的實用性。
[0014]本發(fā)明的目的在于提供一種能提高辛伐他汀穩(wěn)定性的膠囊制劑及其制備方法，并且經(jīng)過反復試驗將各組分篩選到本發(fā)明所述的重量比，意外地發(fā)現(xiàn)得到的分散片劑質(zhì)量穩(wěn)定，溶出快，體內(nèi)分布迅速，生物利用度高。
[0015]一方面，本發(fā)明提供一種辛伐他汀膠囊，其中，所述的辛伐他汀膠囊由如下組分組成:
[0016]
辛伐他汀10份
甘露醇50—200份
交聯(lián)聚維酮I 一 IO份
十二烷基硫酸鈉0.5—5份
聚維酮K30 I —10份
硬脂酸鎂I一3份。
[0017]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的辛伐他汀膠囊，其中，所述的辛伐他汀膠囊由如下組分組成:
[0018]辛伐他汀10份
甘露醇50份
交聯(lián)聚維酮5份
十一烷基硫酸納份
聚維酮K30 5份
硬脂酸鎂3份。
[0019]在另一些實施方案，本發(fā)明所述的辛伐他汀膠囊，其中，所述的辛伐他汀膠囊由如下組分組成:
[0020]
辛伐他汀10份
甘露醇200份
交聯(lián)聚維酮5份
十二烷基硫酸鈉5份
聚維酮K30 10份
[0021]
硬脂酸鎂3份。
[0022]另一方面，本發(fā)明涉及一種辛伐他汀膠囊的制備方法，所述方法包括如下步驟:1)粘合劑配制:稱取所述用量的十二烷基硫酸鈉和聚維酮K30，加水溶解，配制成10%聚維酮K30的溶液；2)過篩:輔料甘露醇、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂分別過60目篩；3)制粒與干燥:稱取所述用量的辛伐他汀原料藥置混合機中，加入上述粘合劑制軟材，再用制粒機制粒；濕顆粒在40° C…45° C下干燥1一3小時后，整粒；4)混合:將上述顆粒置混合機中，加入所述用量的甘露醇、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，混合30分鐘，取樣測定含量和干燥失重；5)充填:按顆粒含量測定結(jié)果計算出平均裝量，充填，控制裝量差異在士 5%以內(nèi)；6)包裝:中間產(chǎn)品經(jīng)檢測裝量差異、含量和溶出度合格后，鋁塑包裝，再經(jīng)外包裝，即得上述的辛伐他汀月父囊。
[0023]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的制備方法，其中，所述的十二烷基硫酸鈉溶解在聚維酮K30中，在濕法制粒過程中加入；所述的甘露醇采用顆粒外加入。
[0024]在其中一些實施方案，本發(fā)明所述的制備方法，其中，所述方法還包括對辛伐他汀進行預處理的過程，所述預處理是指辛伐他汀在置入混合機前先進行如下預處理:i)將辛伐他汀溶于乙醇中，得到辛伐他汀乙醇溶液；ii)取聚維酮K30溶于水中配成聚維酮K30水溶液；iii)將步驟ii)的聚維酮K30水溶液置入冰水浴中，在超聲的條件下將辛伐他汀乙醇溶液勻速滴加入聚維酮K30水溶液中，至溶液體系變渾濁，靜置，過濾，干燥，粉碎過篩。
[0025]在另一些實施方案，本發(fā)明所述的制備方法，其中，步驟i)中辛伐他汀乙醇溶液的濃度為0.01g/mL.[0026]在另一些實施方案，本發(fā)明所述的制備方法，其中，步驟ii)聚維酮K30溶液的濃度為5%。
[0027]在另一些實施方案，本發(fā)明所述的制備方法，其中，步驟iii)中所述超聲的頻率為0.4KW;所述冰水浴的溫度為0-5°C，所述勻速滴加的速率為1.2m 1/m i n，所述靜置為在0-5°C下靜置7小時,所述過篩為過80目篩。
[0028]本發(fā)明所述的辛伐他汀膠囊的組分中，其中，所述的十二烷基硫酸鈉溶解在聚維酮K30中，在濕法制粒過程中加入。
[0029]原料藥辛伐他汀在水中幾乎不溶，本發(fā)明處方中，選用輔料十二烷基硫酸鈉作為增溶劑，其用量為0.5-5份，本身用量很小，如果采用粉末直接加入，其增溶效果很差，如果溶解在粘合劑中，在濕法制粒過程中加入，則可保證其充分分散在原料藥表面，解決辛伐他汀原料藥疏水性過強的缺點，從而保證膠囊殼崩解后藥粉與溶出介質(zhì)充分接觸，達到加速藥物溶出的目的。因此，本發(fā)明采用濕法制粒工藝，并將十二烷基硫酸鈉溶解在粘合劑中加入。
[0030]本發(fā)明所述的辛伐他汀膠囊的組分中，其中，所述的甘露醇采用顆粒外加入的方式加入。
[0031]本發(fā)明中，選用交聯(lián)聚維酮作為崩解劑，該輔料用量一般為2一5%，本發(fā)明選用2%、3%、5%三種用量分別進行試驗，以確認崩解劑對藥物溶出度的影響。
[0032]粘合劑中約含5%十二烷基硫酸鈉和10%聚維酮K30，取辛伐他汀原料藥，按處方加入粘合劑混勻，20目篩制粒，置烘箱中40°C干燥，整粒后與其余輔料混勻，按0.15g/粒裝入膠囊，分別于5min和30min取樣測定溶出度，結(jié)果表明，交聯(lián)聚維酮作為崩解劑對本發(fā)明產(chǎn)品溶出度的影響不明顯。
[0033]本發(fā)明所述的辛伐他汀膠囊采用如下方法制備:
[0034]1)粘合劑配制:稱取所述用量的十二烷基硫酸鈉和聚維酮K30，加水溶解，配制成10%聚維酮K30的溶液；
[0035]2)過篩:輔料甘露醇、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂分別過60目篩；
[0036]3)制粒與干燥:稱取所述用量的辛伐他汀原料藥置混合機中，加入上述粘合劑制軟材，再用制粒機制粒；濕顆粒在4.(T C一45° C下干燥I~3小時后，整粒；
[0037]4)混合:將上述顆粒置混合機中，加入所述用量的甘露醇、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，混合30分鐘，取樣測定含量和干燥失重；
[0038]5)充填:按顆粒含量測定結(jié)果計算出平均裝量，充填，控制裝量差異在±5%以內(nèi)；
[0039]6)包裝:中間產(chǎn)品經(jīng)檢測裝量差異、含量和溶出度合格后，鋁塑包裝，再經(jīng)外包裝，即得上述的辛伐他汀膠囊。
[0040]本發(fā)明中，選用輔料十二烷基硫酸鈉作為增溶劑，其用量為0.5一5份，本身用量很小，如果采用粉末直接加入，其增溶效果很差，如果溶解在粘合劑中，在濕法制粒過程中加入，則可保證其充分分散在原料藥表面，解決辛伐他汀原料藥疏水性過強的缺點，從而保證膠囊殼崩解后藥粉與溶出介質(zhì)充分接觸，達到加速藥物溶出的目的。因此，本發(fā)明采用濕法制粒工藝，并將十二烷基硫酸鈉溶解在粘合劑中加入。
[0041]口服難溶性藥物的溶出過程是限制其吸收及生物利用度的關(guān)鍵因素，一般來說，藥物的溶出速率與藥物顆粒的粒徑呈反比關(guān)系，所以減小難溶性藥物顆粒的粒徑以提高其溶出速度。因此在口服片劑和膠囊劑的制備過程中均對原料藥粒度大小及分布有一定的要求。常用的減小藥物顆粒粒度的方法主要有:低溫氣流粉碎法、球磨法、固態(tài)分散法等方法。本發(fā)明的制備方法中，辛伐他汀在置入混合機前先進行如上預處理，即將辛伐他汀在聚維酮K30溶液中預處理，并進行溶出對比實驗和生物利用度實驗，驚喜地發(fā)現(xiàn)辛伐他汀在經(jīng)過上述預處理方法處理后溶出和生物利用度都具有顯著的差異。分析原因，可能一方面辛伐他汀在表面活性劑溶液中預處理后體外釋放加快，可能是在預處理過程中表面活性劑吸附在疏水性藥物表面，增加了藥物的潤濕性。溶出實驗中觀察到，未處理的辛伐他汀漂浮在溶液表面，而處理過的辛伐他汀則被潤濕很快地分散到溶出介質(zhì)中去；另一方面可能由于辛伐他汀原料藥在超聲的條件下，經(jīng)表面活性劑溶液處理后其粒徑變小，這可能是提高溶出度和生物利用度的另一種原因。
[0042]原料藥辛伐他汀在水中幾乎不溶，本發(fā)明處方中，選用輔料十二烷基硫酸鈉作為增溶劑，其用量為0.8一4份，本身用量很小，如果采用粉末直接加入，其增溶效果很差，如果溶解在粘合劑中，在濕法制粒過程中加入，則可保證其充分分散在原料藥表面，解決辛伐他汀原料藥疏水性過強的缺點，從而保證膠囊殼崩解后藥粉與溶出介質(zhì)充分接觸，達到加速藥物溶出的目的。因此，本發(fā)明采用濕法制粒工藝，并將增溶劑一十二烷基硫酸鈉溶解在水中均勻分散在主藥中提高溶出度，在制備過程中，考慮到辛伐他汀超過55°C會熔化，而濕顆粒又必須經(jīng)過干燥過程，將溫度控制在K) C-45° C下干燥。 [0043]本發(fā)明優(yōu)選的制備方法中還包括對辛伐他汀進行預處理的過程，所述預處理是指辛伐他汀在置入混合機前先進行如下預處理:
[0044]i)將辛伐他汀溶于乙醇中，得到辛伐他汀乙醇溶液；
[0045]ii)取聚維酮K30溶于水中配成聚維酮K30水溶液；
[0046]iii)將步驟ii)的聚維酮K30水溶液置入冰水浴中，在超聲的條件下將辛伐他汀乙醇溶液勻速滴加入聚維酮K30水溶液中，至溶液體系變渾濁，靜置，過濾，干燥，粉碎過篩。
[0047]根據(jù)前述的制備方法，其中，步驟i)中辛伐他汀乙醇溶液的濃度為0.12g/ml。
[0048]根據(jù)前述的制備方法，其中，步驟ii)中聚維酮K30溶液的濃度為5%。
[0049]根據(jù)前述的制備方法，其中，步驟iii)中所述超聲的頻率為0.4KW;所述冰水浴的溫度為0-5°C，所述勻速滴加的速率為1.2ml/min，所述靜置為在0_5°C下靜置7小時，所述過篩為過80目篩。
[0050]本發(fā)明所提供的優(yōu)選方案中，將辛伐他汀在置入混合機前先采用本發(fā)明所述方法進行如上預處理，即在超聲的條件下，將辛伐他汀原料藥在聚維酮K30溶液中預處理，通過溶出對比實驗和生物利用度實驗，驚喜地發(fā)現(xiàn)辛伐他汀在經(jīng)過上述預處理方法處理后溶出度和生物利用度都具有顯著的差異?！揪唧w實施方式】
[0051]以下結(jié)合實施例來進一步解釋本發(fā)明，但實施例并不對本發(fā)明做任何形式的限定。
[0052]實施例1
[0053]處方:
[0054]
辛伐他汀IOg
甘露醇50g
交聯(lián)聚維酮5g
十二烷基硫酸納2g
聚維酮K30 5g
硬脂酸鎂3g
[0055]制成1000 粒
[0056]制備方法:
[0057](I)粘合劑配制:稱取處方量的十二烷基硫酸鈉和聚維酮K30，加水溶解，配制成10%聚維酮K30的溶液；
[0058](2)過篩:輔料甘露醇、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂分別過60目篩；
[0059](3)制粒與干燥:稱取處方量辛伐他汀原料藥置混合機中，加入上述粘合劑制軟材，再用制粒機制粒；濕顆粒在40° C一45° C下干燥I一3小時后，整粒；
[0060](4)混合:將上述顆粒置混合機中，加入處方量的甘露醇、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，混合30分鐘，取樣測定含量和干燥失重；
[0061](5)充填:按顆粒含量測定結(jié)果計算出平均裝量，充填，控制裝量差異在±5%以內(nèi)；
[0062](6)包裝:中間產(chǎn)品經(jīng)檢測裝量差異、含量和溶出度合格后，鋁塑包裝，再經(jīng)外包裝，即得上述的辛伐他汀膠囊。
[0063]實施例2
[0064]處方:
[0065]
【權(quán)利要求】
1.一種辛伐他汀膠囊，其中，所述的辛伐他汀膠囊由如下組分組成:
辛伐他汀10份
甘露醇50-200份
交聯(lián)聚維酮I 一 10份
十二烷基硫酸鈉0.5-5份
聚維酮K30 I —10份
硬脂酸鎂I一3份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的辛伐他汀膠囊，其中，所述的辛伐他汀膠囊由如下組分組成:
辛伐他汀10份
甘露醇50份
交聯(lián)聚維酮5份
十二烷基硫酸鈉2份
聚維酮K30 5份
硬脂酸鎂3份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1 所述的辛伐他汀膠囊，其中，所述的辛伐他汀膠囊由如下組分組成:
辛伐他汀?ο η
甘露醇200份
交聯(lián)聚維酮5份
十二烷基硫酸鈉5份
聚維酮Κ30 10份
硬脂酸鎂3份。
4.一種權(quán)利要求1-3任一項所述的辛伐他汀膠囊的制備方法，所述方法包括如下步驟:1)粘合劑配制:稱取所述用量的十二烷基硫酸鈉和聚維酮Κ30，加水溶解，配制成10%聚維酮Κ30的溶液；2)過篩:輔料甘露醇、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂分別過60目篩；3)制粒與干燥:稱取所述用量的辛伐他汀原料藥置混合機中，加入上述粘合劑制軟材，再用制粒機制粒；濕顆粒在40° C- 45° C下干燥I一3小時后，整粒；4)混合:將上述顆粒置混合機中，加入所述用量的甘露醇、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂，混合30分鐘，取樣測定含量和干燥失重；5)充填:按顆粒含量測定結(jié)果計算出平均裝量，充填，控制裝量差異在士 5%以內(nèi)；6)包裝:中間產(chǎn)品經(jīng)檢測裝量差異、含量和溶出度合格后，鋁塑包裝，再經(jīng)外包裝，即得上述的辛伐他汀膠囊。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中，所述的十二烷基硫酸鈉溶解在聚維酮K30中，在濕法制粒過程中加入；所述的甘露醇采用顆粒外加入。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其中，所述方法還包括對辛伐他汀進行預處理的過程，所述預處理是指辛伐他汀在置入混合機前先進行如下預處理:i)將辛伐他汀溶于乙醇中，得到辛伐他汀乙醇溶液；ii)取聚維酮K30溶于水中配成聚維酮K30水溶液；iii)將步驟ii)的聚維酮K30水溶液置入冰水浴中，在超聲的條件下將辛伐他汀乙醇溶液勻速滴加入聚維酮K30水溶液中，至溶液體系變渾濁，靜置，過濾，干燥，粉碎過篩。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，步驟i)中辛伐他汀乙醇溶液的濃度為.0.01g/mlο
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，步驟ii)聚維酮K30溶液的濃度為5%。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，步驟iii)中所述超聲的頻率為0.4KW;所述冰水浴的溫度為0-5°C,所述勻速滴加的速率為1.2m 1/m i η,所述靜置為在0_5°C下靜置7小時,所述過篩為過80目篩。
【文檔編號】A61K31/366GK103933008SQ201410100763
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年3月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月18日
【發(fā)明者】孫常成, 王洪安 申請人:孫常成