多藥物配體綴合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明中所述為治療患者中致病細(xì)胞群體的化合物、藥用組合物和方法。本發(fā)明中所述化合物包括多種細(xì)胞毒藥物和結(jié)合維生素受體的配體的綴合物。其中多種藥物可相同或不同。類似地，結(jié)合維生素受體的配體可相同或不同。該綴合物還包含由一個(gè)或多個(gè)間隔基接頭、雜原子接頭和可分離接頭形成的接頭。
【專利說明】多藥物配體綴合物
[0001]本申請(qǐng)為分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)日為2006年8月18日，申請(qǐng)?zhí)枮?00680038362.3 (國際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT / US2006 / 032561)，發(fā)明名稱為“多藥物配體綴合物”。
[0002]相關(guān)申請(qǐng)交叉參考
[0003]本申請(qǐng)要求2005年8月19日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)序號(hào)60 / 709，950和2006年3月30日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)序號(hào)60 / 787，558的35U.S.C.§ 119(e)項(xiàng)下權(quán)益，所述文獻(xiàn)通過引用整體結(jié)合到本文中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本發(fā)明涉及用于祀向藥物釋放(drug delivery)的組合物和方法。尤其是，本發(fā)明涉及含兩種或多種藥物及其類似物和衍生物的配體綴合物，例如結(jié)合維生素受體的化合物和兩種或多種藥物的綴合物。
[0005]背景
[0006]哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)提供識(shí)別和消除腫瘤細(xì)胞、其它致病細(xì)胞和侵入性外源病原體的方式。雖然免疫系統(tǒng)通常提供強(qiáng)防御線，但有很多其中癌細(xì)胞、其它致病細(xì)胞或感染因子逃避宿主免疫反應(yīng)并增生或持續(xù)與宿主致病性相伴的情況。已開發(fā)出消除例如復(fù)制瘤的化療藥物和放療。但是，許多現(xiàn)有的化療藥物和放療方案有不良副作用，因?yàn)樗鼈兊淖饔貌粌H破壞致病細(xì)胞，而且也影響正常宿主細(xì)胞例如造血系統(tǒng)的細(xì)胞。這些抗癌藥物的不良副作用說明對(duì)開發(fā)新的對(duì)致病細(xì)胞群體有選擇性和對(duì)宿主毒性小的療法有需要。
[0007]研究人員開發(fā)了通過使細(xì)胞毒化合物靶向此類細(xì)胞以破壞致病細(xì)胞的治療方案。多個(gè)此類方案使用與抗體綴合的毒素，這些抗體與抗原特異性結(jié)合，或通過致病細(xì)胞過度表達(dá)，以期望使釋放至正常細(xì)胞的毒素最少。用該方法開發(fā)出由導(dǎo)向致病細(xì)胞上的特異性抗原的抗體組成的某些免疫毒素，抗體與毒素例如蓖麻蛋白、假單胞菌外毒素、白喉(Diptheria)毒素和腫瘤壞死因子連接。這些免疫毒素靶向致病細(xì)胞例如具有被抗體識(shí)別的特異性抗原的腫瘤細(xì)胞(Olsnes, S.，ImmunOl.Today, 10, pp.291-295,1989 ；Melby,
E.L.，Cancer Res.，53 (8)，pp.1755-1760，1993 ；Better, M.D.，PCT 國際公布號(hào) W091 /07418, I99I年5月3O日公布)。
[0008]另一種靶向宿主中致病細(xì)胞群體例如癌細(xì)胞或異源病原體的方法是加強(qiáng)宿主對(duì)致病細(xì)胞的免疫應(yīng)答，避免也可具有獨(dú)立宿主毒性的化合物的給藥需要。據(jù)報(bào)道，免疫療法的一個(gè)策略是使抗體例如基因工程制備的多亞基抗體與腫瘤細(xì)胞表面結(jié)合，以暴露細(xì)胞表面上的抗體的恒定區(qū)，從而通過各種免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的過程誘導(dǎo)殺滅腫瘤細(xì)胞(De Vita,V.T., Biologic Therapy ofCancer,2d ed.Philadelphia，Lippincott，1995 ;Soulillou，J.P.，美國專利號(hào)5，672，486)。但是因?yàn)殡y以定義腫瘤特異性抗原，所以這些方法很復(fù)雜。
[0009]發(fā)明概述
[0010]本文中闡述藥物及其類似物和衍生物的配體綴合物。這些綴合物包含結(jié)合細(xì)胞受體的配體，這些配體與可靶向細(xì)胞的兩種或多種藥物共價(jià)連接。本文中所述綴合物還可包含使配體與藥物連接的多價(jià)接頭。
[0011]在一個(gè)實(shí)施方案中，闡述結(jié)合受體的藥物釋放綴合物。該藥物釋放綴合物含有細(xì)胞表面受體的配體、兩種或多種藥物或其類似物或衍生物，和任選多價(jià)接頭，該綴合物通常可由下式代表
[0012](B)-(L)-(D)n
[0013]其中(B)代表結(jié)合受體的部分；(D)代表通過結(jié)合受體的部分靶向細(xì)胞的藥物或其類似物或衍生物，(L)代表多價(jià)接頭，η為大于I的整數(shù)。多價(jià)接頭(L)可含有互相共價(jià)連接的多個(gè)接頭。例如，多價(jià)接頭(L)可含有一個(gè)或多個(gè)間隔基接頭(Is)，和/或可分離接頭(1J，各自互相連接并通過一個(gè)或多個(gè)雜原子接頭(Ih)與配體和藥物連接。可選擇這些不同的接頭，按任何順序排列，構(gòu)建多價(jià)接頭(L)。例如，可由一個(gè)或多個(gè)以下二價(jià)接頭構(gòu)建多價(jià)接頭(L):
[0014]
【權(quán)利要求】
1.一種結(jié)合受體的藥物釋放綴合物，所述綴合物包含: (a)結(jié)合受體的部分； (b)多價(jià)接頭；和 (C)兩種或多種藥物或其類似物或衍生物； 其中所述結(jié)合受體的部分與所述多價(jià)接頭共價(jià)連接； 所述兩種或多種藥物或其類似物或衍生物與所述多價(jià)接頭共價(jià)連接；且所述多價(jià)接頭包含一個(gè)或多個(gè)選自以下的元件:間隔基接頭、可分離接頭和雜原子接頭及其組合。
2.一種結(jié)合維生素受體的藥物釋放綴合物，所述藥物釋放綴合物具有下式:
(B) - (L) - (D) n 其中(L)選自(I丄、(Ih)1^P (1丄及其組合；其中(U為可分離接頭，(Is)為間隔基接頭，且(Ih)為雜原子接頭； (B)為結(jié)合維生素受體的部分，η為大于I的整數(shù)，且每次出現(xiàn)時(shí)，(D)是獨(dú)立選擇的藥物或其類似物或衍生物；且 a、b和c各自獨(dú)立為0、1、2、3或4。
3.一種結(jié)合維生素受體的藥物釋放綴合物，所述綴合物具有下式:
(B) - (L) - (D) n 其中(L)選自(Is)a和(1入及其組合，其中(Is)為間隔基接頭，且(Ih)為雜原子接頭；且a和b各自獨(dú)立為0、1、2、3或4 ;且 (B)為結(jié)合維生素受體的部分，η為大于I的整數(shù)，且每次出現(xiàn)時(shí)，(D)是獨(dú)立選擇的藥物。
4.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述多價(jià)接頭包括至少一個(gè)可分離接頭，所述可分離接頭不是二硫化物。
5.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述雜原子接頭為氮、氧或硫原子，或選自式-NHR1NHR2-、-SO-、-S (O)2-和-NR3O-,其中R1、R2和R3各自獨(dú)立選自氫、烷基、芳基、芳基烷基、取代的芳基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基和烷氧基烷基。
6.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述間隔基接頭選自羰基、硫代羰基、亞烷基、亞環(huán)烷基、亞烷基環(huán)烷基、亞烷基擬基、亞環(huán)烷基擬基、擬基烷基擬基、1-亞烷基玻珀酰亞胺-3-基、1-(羰基烷基)琥珀酰亞胺-3-基、亞烷基亞硫?；?、磺酰基烷基、亞烷基亞硫酰基烷基、亞烷基磺?；榛?、羰基四氫-2H-吡喃基、羰基四氫呋喃基、1_(羰基四氫-2H-吡喃基)琥珀酰亞胺-3-基和1-(羰基四氫呋喃基)琥珀酰亞胺-3-基，其中所述間隔基接頭各自任選被一個(gè)或多個(gè)X1取代基取代； 其中各X1取代基獨(dú)立選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、鹵素、鹵代烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基 烷基、雜芳基、取代的雜芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯基、烷基鏈烷酸酯基、胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-酰基氨基和R7-?；被榛渲蠷4和R5各自獨(dú)立選自氨基酸、氨基酸衍生物和肽，且其中R6和R7各自獨(dú)立選自氨基酸、氨基酸衍生物和肽。
7.權(quán)利要求6的藥物釋放綴合物，其中所述雜原子接頭為氮，且其中所述X1取代基和所述雜原子接頭與它們連接的間隔基接頭結(jié)合在一起形成雜環(huán)。
8.權(quán)利要求7的藥物釋放綴合物，其中所述雜環(huán)選自吡咯烷、哌啶、噁唑烷、異噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、吡咯烷酮、哌啶酮、噁唑烷酮、異噁唑烷酮、噻唑烷酮、異噻唑烷酮和琥珀酰亞胺。
9.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述可分離接頭選自亞甲基、1-烷氧基亞烷基、1-烷氧基亞環(huán)烷基、1-烷氧基亞烷基羰基、1-烷氧基亞環(huán)烷基羰基、羰基芳基羰基、羰基(竣基芳基)羰基、羰基(二羧基芳基)羰基、鹵代亞烷基羰基、亞烷基(二烷基甲娃烷基)、亞烷基(烷基芳基甲娃烷基)、亞烷基(二芳基甲娃烷基)、(二烷基甲娃烷基)芳基、(烷基芳基甲硅烷基)芳基、(二芳基甲硅烷基)芳基、氧基羰基氧基、氧基羰基氧基烷基、橫酸基烷基、亞氣基燒叉基、羰基燒叉基亞氣基、亞氣基環(huán)燒叉基、羰基環(huán)燒叉基亞氣基、亞烷基橫酸基、亞烷基硫基、亞烷基芳基硫基和羰基燒硫基，其中所述可分尚接頭各自任選被一個(gè)或多個(gè)X2取代基取代； 其中各X2取代基獨(dú)立選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、鹵素、鹵代烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯基、烷基鏈烷酸酯基、胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-?；被蚏7-?；被榛?，其中R4和R5各自獨(dú)立選自氨基酸、氨基酸衍生物和肽，且其中R6和R7各自獨(dú)立選自氨基酸、氨基酸衍生物和肽。
10.權(quán)利要求9的藥物釋放綴合物，其中所述雜原子接頭為氮，且其中所述X2取代基和所述雜原子接頭與它們連接的可分離接頭結(jié)合在一起形成雜環(huán)。
11.權(quán)利要求10的藥物釋放綴合物，其中所述雜環(huán)選自吡咯烷、哌啶、噁唑烷、異噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、吡咯烷酮、哌啶酮、噁唑烷酮、異噁唑烷酮、噻唑烷酮、異噻唑烷酮和琥珀酰亞胺。
12.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述雜原子接頭為氮，且其中所述可分離接頭和所述雜原子接頭結(jié)合在一起形成二價(jià)基團(tuán)，所述二價(jià)基團(tuán)包括亞烷基氮丙啶-1-基、亞烷基羰基氮丙啶-1-基、羰基烷基氮丙啶-1-基、亞烷基亞硫?；?1-基、亞硫?；榛?1-基、磺?；榛?1-基或亞烷基磺?；?1-基，其中所述可分離接頭各自任選被一個(gè)或多個(gè)X2取代基取代； 其中各X2取代基獨(dú)立選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、鹵素、鹵代烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯基、烷基鏈烷酸酯基、胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-?；被蚏7-?；被榛?，其中R4和R5各自獨(dú)立選自氨基酸、氨基酸衍生物和肽，且其中R6和R7各自獨(dú)立選自氨基酸、氨基酸衍生物和肽。
13.權(quán)利要求12的藥物釋放綴合物，其中所述雜原子接頭為氮，且所述可分離接頭和所述雜原子接頭結(jié)合在一起形成二價(jià)基團(tuán)，所述二價(jià)基團(tuán)包括亞烷基氮丙啶-1-基、羰基烷基氣丙唳_1_基、亞硫酸基烷基氣丙唳_1_基或橫酸基烷基氣丙唳_1_基。
14.權(quán)利要求13的藥物釋放綴合物，其中所述間隔基接頭選自羰基、硫代羰基、亞烷基羰基、亞環(huán)烷基羰基、羰基烷基羰基和1_(羰基烷基)琥珀酰亞胺-3-基，其中所述間隔基接頭各自任選被一個(gè)或多個(gè)X1取代基取代； 其中各X1取代基獨(dú)立選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、鹵素、鹵代烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯基、烷基鏈烷酸酯基、胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-酰基氨基和R7-?；被榛渲蠷4和R5各自獨(dú)立選自氨基酸、氨基酸衍生物和肽，且其中R6和R7各自獨(dú)立選自氨基酸、氨基酸衍生物和肽； 且其中所述間隔基接頭與所述可分離接頭連接形成氮丙啶酰胺。
15.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述藥物或其類似物或衍生物中的至少一種是選自以下的長春花生物堿:長春堿、脫乙?；L春堿、長春酰胺、硫代長春酰胺及其類似物和衍生物。
16.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述藥物是含有雙鍵鍵合的氮原子的藥物或其藥物衍生物，其中所述可分離接頭選自亞烷基羰基氨基和1-(亞烷基羰基氨基)琥珀酰亞胺-3-基，且其中所述可分離接頭與所述藥物氮連接形成腙。
17.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述藥物是含有硫原子的藥物或其藥物衍生物，所述可分離接頭選自亞烷基硫基和羰基烷硫基，且其中所述可分離接頭與所述藥物硫連接形成二硫化物。
18.權(quán)利要求6的藥物釋放綴合物，其中所述結(jié)合受體的部分是含有氮的葉酸，且所述間隔基接頭選自亞烷基擬基、亞環(huán)烷基擬基、擬基烷基擬基和1_(擬基烷基)玻拍酸亞胺-3-基，其中所述間隔基接頭與所述葉酸氮連接形成酰亞胺或烷基酰胺。
19.權(quán)利要求18的藥物釋放綴合物，其中各X1取代基獨(dú)立選自烷基、羥基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、羧基、羧基烷基、胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-?；被蚏7-?；被榛?，其中R4和R5各自獨(dú)立選自氨基酸、氨基酸衍生物和肽，且其中R6和R7各自獨(dú)立選自氨基酸、氨基酸衍生物和肽。
20.權(quán)利要求6的藥物釋放綴合物，其中所述雜原子接頭為氮，且所述間隔基接頭選自亞烷基羰基、亞環(huán)烷基羰基、羰基烷基羰基和1-(羰基烷基)琥珀酰亞胺-3-基，其中所述間隔基接頭各自任選被一個(gè)或多個(gè)X1取代基取代，且所述間隔基接頭與所述氮連接形成酰胺。
21.權(quán)利要求6的藥物釋放綴合物，其中所述雜原子接頭為硫，且所述間隔基接頭選自亞烷基和亞環(huán)烷基，其中所述間隔基接頭各自任選被羧基取代，且所述間隔基接頭與所述硫連接形成硫醇。
22.權(quán)利要求6的藥物釋放綴合物，其中所述雜原子接頭為硫，且所述間隔基接頭選自1-亞烷基琥珀酰亞胺-3-基和1_(羰基烷基)琥珀酰亞胺-3-基，且所述間隔基接頭與所述硫連接形成琥珀酰亞胺-3-基硫醇。
23.權(quán)利要求9的藥物釋 放綴合物，其中所述雜原子接頭為氧，且所述可分離接頭選自亞甲基、1-烷氧基亞烷基、1-烷氧基亞環(huán)烷基、1-烷氧基亞烷基羰基和1-烷氧基亞環(huán)烷基羰基，其中所述可分離接頭各自任選被一個(gè)或多個(gè)X2取代基取代，且所述可分離接頭與所述氧連接形成縮醛或縮酮。
24.權(quán)利要求9的藥物釋放綴合物，其中所述雜原子接頭為氧，且所述可分離接頭為亞甲基，其中所述亞甲基被任選取代的芳基取代，且所述可分離接頭與所述氧連接形成縮醛或縮酮。
25.權(quán)利要求9的藥物釋放綴合物，其中所述藥物是含有氮原子的藥物或其藥物衍生物，所述雜原子接頭是氮，且所述可分離接頭選自羰基芳基羰基、羰基(羧基芳基)羰基、羰基(二羧基芳基)羰基，且所述可分離接頭與所述雜原子接頭氮連接形成酰胺，且還與所述藥物氮連接形成酰胺。
26.權(quán)利要求9的藥物釋放綴合物，其中所述藥物是含有氧原子的藥物或其藥物衍生物，所述雜原子接頭是氮，且所述可分離接頭選自羰基芳基羰基、羰基(羧基芳基)羰基、羰基(二羧基芳基)羰基，且所述可分離接頭與所述雜原子接頭氮連接形成酰胺，且還與所述藥物氧連接形成酯。
27.權(quán)利要求9的藥物釋放綴合物，其中所述雜原子接頭是氮，且所述可分離接頭選自亞氨基烷叉基、羰基烷叉基亞氨基、亞氨基環(huán)烷叉基和羰基環(huán)烷叉基亞氨基，其中所述可分離接頭各自任選被一個(gè)或多個(gè)X2取代基取代，且所述可分離接頭與所述氮連接形成腙。
28.權(quán)利要求9的藥物釋放綴合物，其中所述雜原子接頭是氧，且所述可分離接頭選自亞烷基(二烷基甲娃烷基)、亞烷基(烷基芳基甲娃烷基)、亞烷基(二芳基甲娃烷基)、(二烷基甲硅烷基)芳基、(烷基芳基甲硅烷基)芳基和(二芳基甲硅烷基)芳基，其中所述可分離接頭各自任選被一個(gè)或多個(gè)X2取代基取代，且所述可分離接頭與所述氧連接形成硅烷醇。
29.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述藥物是含有氮原子的藥物或其藥物衍生物，且所述可分離接頭為鹵代亞烷基羰基，所述鹵代亞烷基羰基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基X2取代； 其中各X2取代基獨(dú)立選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、鹵素、鹵代烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯基、烷基鏈烷酸酯基、胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-酰基氨基和R7-?；被榛?，其中R4和R5各自獨(dú)立選自氨基酸、氨基酸衍生物和肽，且其中R6和R7各自獨(dú)立選自氨基酸、氨基酸衍生物和肽；且 所述可分離接頭與所述藥物或藥物衍生物的氮連接形成酰胺。
30.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述藥物是含有氧原子的藥物或其藥物衍生物，且所述可分離接頭為亞烷氧基羰基或鹵代亞烷基羰基，所述亞烷氧基羰基或鹵代亞烷基羰基任選被一個(gè)或多個(gè)X2取代基取代； 其中各X2取代基獨(dú)立選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、鹵素、鹵代烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯基、烷基鏈烷酸酯基、胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-?；被蚏7-酰基氨基烷基，其中R4和R5各自獨(dú)立選自氨基酸、氨基酸衍生物和肽，且其中R6和R7各自獨(dú)立選自氨基酸、氨基酸衍生物和妝； 且所述可分離接頭與所述 藥物或藥物衍生物的氧連接形成碳酸酯或酯。
31.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述雜原子接頭是氧，所述間隔基接頭是任選被一個(gè)或多個(gè)X1取代基取代的1-亞烷基琥珀酰亞胺-3-基，且所述可分離接頭選自亞甲基、1-烷氧基亞烷基、1-烷氧基亞環(huán)烷基、1-烷氧基亞烷基羰基、1-烷氧基亞環(huán)烷基羰基，其中所述可分離接頭各自任選被一個(gè)或多個(gè)X2取代基取代； 其中各X2取代基獨(dú)立選自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、鹵素、鹵代烷基、巰基烷基、烷硫基烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基、取代的雜芳基、羧基、羧基烷基、烷基羧酸酯基、烷基鏈烷酸酯基、胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-?；被蚏7-酰基氨基烷基，其中R4和R5各自獨(dú)立選自氨基酸、氨基酸衍生 物和肽，且其中R6和R7各自獨(dú)立選自氨基酸、氨基酸衍生物和妝； 且其中所述間隔基接頭和所述可分離接頭各自與所述雜原子接頭連接形成琥珀酰亞胺_1_基烷基縮醒或縮酮。
32.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述多價(jià)接頭包含雜原子接頭、間隔基接頭和可分離接頭，它們結(jié)合在一起形成3-硫代琥珀酰亞胺-1-基烷氧基甲氧基，其中所述甲基任選被烷基或取代的芳基取代。
33.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述多價(jià)接頭包含雜原子接頭、間隔基接頭和可分離接頭，它們結(jié)合在一起形成3-硫代琥珀酰亞胺-1-基烷基羰基，其中所述羰基和所述藥物或其類似物或衍生物一起形成酰基氮丙啶。
34.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述多價(jià)接頭包含雜原子接頭、間隔基接頭和可分離接頭，它們結(jié)合在一起形成1-烷氧基亞環(huán)烷基氧基。
35.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述多價(jià)接頭包含間隔基接頭、雜原子接頭和可分離接頭，它們結(jié)合在一起形成亞烷基氨基羰基(二羧基亞芳基)羧酸酯基。
36.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述多價(jià)接頭包含可分離接頭、間隔基接頭和可分離接頭，它們結(jié)合在一起形成聯(lián)硫基烷基羰基酰肼，其中所述酰肼與所述藥物或其類似物或衍生物一起形成腙。
37.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述多價(jià)接頭包含雜原子接頭、間隔基接頭和可分離接頭，它們結(jié)合在一起形成3-硫代琥珀酰亞胺-1-基烷基羰基酰肼，其中所述酰肼與所述藥物或其類似物或衍生物一起形成腙。
38.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述多價(jià)接頭包含雜原子接頭、間隔基接頭、雜原子接頭、間隔基接頭和可分離接頭，它們結(jié)合在一起形成3-硫烷基磺酰基烷基(二取代的甲硅烷基)氧基，其中所述二取代的甲硅烷基被烷基或任選取代的芳基取代。
39.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述多價(jià)接頭包含多種間隔基接頭，所述間隔基接頭選自天然氨基酸及其立體異構(gòu)體。
40.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述多價(jià)接頭包含可分離接頭、間隔基接頭和可分離接頭，它們結(jié)合在一起形成3-聯(lián)硫基烷氧基羰基，其中所述羰基與所述藥物或其類似物或衍生物一起形成碳酸酯。
41.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述多價(jià)接頭包含可分離接頭、間隔基接頭和可分離接頭，它們結(jié)合在一起形成3-聯(lián)硫基芳基烷氧基羰基，其中所述羰基與所述藥物或其類似物或衍生物一起形成碳酸酯，且所述芳基任選被取代。
42.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述多價(jià)接頭包含雜原子接頭、間隔基接頭、可分離接頭、間隔基接頭和可分離接頭，它們結(jié)合在一起形成3-硫代琥珀酰亞胺-1-基烷氧基烷氧基烷叉基，其中所述烷叉基與所述藥物或其類似物或衍生物一起形成腙，各烷基獨(dú)立選擇，且所述氧基烷氧基任選被烷基或任選取代的芳基取代。
43.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述多價(jià)接頭包含可分離接頭、間隔基接頭和可分離接頭，它們結(jié)合在一起形成3-聯(lián)硫基烷氧基羰基酰肼。
44.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述多價(jià)接頭包含可分離接頭、間隔基接頭和可分離接頭，它們結(jié)合在一起形成3-聯(lián)硫基烷基氨基，其中所述氨基與所述藥物、藥物類似物或藥物衍生物一起形成插烯酰胺。
45.權(quán)利要求44的藥物釋放綴合物，其中所述烷基為乙基。
46.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述多價(jià)接頭包含可分離接頭、間隔基接頭和可分離接頭，它們結(jié)合在一起形成3-聯(lián)硫基烷基氨基羰基，其中所述羰基與所述藥物、藥物類似物或藥物衍生物一起形成氨基甲酸酯。
47.權(quán)利要求46的藥物釋放綴合物，其中所述烷基為乙基。
48.權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物，其中所述多價(jià)接頭包含可分離接頭、間隔基接頭和可分離接頭，它們結(jié)合在一起形成3-聯(lián)硫基芳基烷氧基羰基，其中所述羰基與所述藥物、藥物類似物或藥物衍生物一起形成氨基甲酸酯或氨基甲?；ぁ?br> 49.權(quán)利要求3的藥物釋放綴 合物，其中至少一種藥物是半抗原。
50.權(quán)利要求53的藥物釋放綴合物,其中所述半抗原選自突光素和二硝基苯基半抗原。
51.一種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
52.—種在具有致病細(xì)胞群體的宿主動(dòng)物中消除致病細(xì)胞群體的方法，其中所述致病細(xì)胞群體的各成員具有維生素或其類似物或衍生物的可用結(jié)合部位，且其中所述結(jié)合部位由所述致病細(xì)胞唯一表達(dá)、過度表達(dá)或優(yōu)先表達(dá)，所述方法包括給予所述宿主權(quán)利要求1、2或3的藥物釋放綴合物或其藥用組合物的步驟。
【文檔編號(hào)】A61K39/385GK103893779SQ201410100748
【公開日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2006年8月18日 優(yōu)先權(quán)日:2005年8月19日
【發(fā)明者】I.R.弗拉霍夫, C.P.利蒙 申請(qǐng)人:恩多塞特公司