用于降低治療的副作用的方法和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了利用煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑例如降低或消除與多巴胺能藥物治療相關(guān)的副作用的組合物和方法。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了利用多巴胺能藥物和降低或消除多巴胺能藥物治療相關(guān)的副作用的煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑的組合的組合物和方法。
【專利說(shuō)明】用于降低治療的副作用的方法和組合物
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年04月02日和發(fā)明名稱為“用于降低治療的副作用的方法和組合物”的200880016027.2號(hào)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]政府利益
[0003]本發(fā)明的某些實(shí)施方式是在國(guó)立衛(wèi)生研究所的NIH NS34886和NS42091號(hào)研究資助下完成的，國(guó)立衛(wèi)生研究所可以對(duì)此具有某些權(quán)利。
_4] 交叉引用
[0005]本申請(qǐng)要求于2007年4月2日提交的標(biāo)題為“用于降低治療的副作用的方法和組合物”的60 / 909，637號(hào)、2007年8月16日提交的標(biāo)題為“用于降低治療的副作用的方法和組合物”的60 / 956，296號(hào)以及2007年8月17日提交的標(biāo)題為“用于降低治療的副作用的方法和組合物”的60 / 956，657號(hào)臨時(shí)申請(qǐng)的利益。
【背景技術(shù)】
[0006]許多對(duì)于疾病的主要治療方法導(dǎo)致不希望的副作用。例如，作為帕金森病標(biāo)準(zhǔn)治療的左旋多巴與衰弱 的異常不自主運(yùn)動(dòng)或運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)。這些運(yùn)動(dòng)異?？梢栽趦H幾個(gè)月的治療后出現(xiàn)且可能在5-10年內(nèi)影響大多數(shù)患者。它們可能是具有相當(dāng)?shù)氖苄缘牟⑶沂桥两鹕≈委熤械闹饕l(fā)癥。目前，對(duì)于運(yùn)動(dòng)障礙僅存在有限的治療選擇。
[0007]在那些超過(guò)65歲的人當(dāng)中，帕金森病非常的普遍，且在北美，該年齡組的比例預(yù)計(jì)在接下來(lái)的30年中從12%上升到24%。在這些人口中帕金森病的整體發(fā)病率在1.5-2%的水平并隨著年齡增長(zhǎng)。因此，對(duì)于左旋多巴療法的這一失能并發(fā)癥需要另外的治療方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明提供了使用煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑的方法、組合物和試劑盒。例如，此處描述的方法、組合物和試劑盒用于降低或消除副作用。在某些實(shí)施方式中，此處描述的方法、組合物和試劑盒用于降低或消除多巴胺能藥物的副作用。
[0009]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑的組合物。在該方面的某些實(shí)施方式種，本發(fā)明提供了包含煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑的藥物組合物。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明包括其中當(dāng)組合物施用于動(dòng)物時(shí)，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑以足以降低多巴胺能藥物副作用的量存在的藥物組合物。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明包括其中當(dāng)組合物施用于動(dòng)物時(shí)，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑以足以降低或消除多巴胺能藥物副作用并足以防止或降低對(duì)所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑成癮的可能性的量存在的藥物組合物。所述包含煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑的藥物組合物通過(guò)此處進(jìn)一步描述的各種不同的遞送途徑施用。在某些實(shí)施方式中，所述包含煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑的藥物組合物口服施用于動(dòng)物。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含有效量的煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑和適合口服施用的藥用賦形劑的用于口服施用的固體藥物組合物。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含有效量的煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑和適合口服施用的藥用賦形劑的用于口服施用的液體藥物組合物。
[0010]在該方面的某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了包含多巴胺能藥物和煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑的藥物組合物。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明包括其中當(dāng)組合物施用于動(dòng)物時(shí)，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑以足以降低多巴胺能藥物副作用的量存在的藥物組合物。
[0011]在該方面的某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)腦中的煙堿樣受體。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)紋狀體或黑質(zhì)(substantia niagra)中的煙堿樣受體。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)包含至少一個(gè)α亞基的煙堿樣受體或包含至少一個(gè)α亞基和至少一個(gè)β亞基的煙堿樣受體。在某些實(shí)施方式中，所述α亞基選自α2、α3、α4、α5、α6、α7、α8、α9和α10,而所述β亞基選自β 2、β 3和β 4。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)包含選自α4β2、α6β2、α4α6β2、α 4 α 5 β 2> α4α6β2β3、α6β2β3和α4α2β2的亞基的煙堿樣受體。
[0012]在所述組合物的某些實(shí)施方式中，組合物中的煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑包括煙堿樣受體激動(dòng)劑。在某些實(shí)施方式中，組合物中的煙堿樣受體激動(dòng)劑選自簡(jiǎn)單或復(fù)合的有機(jī)或無(wú)機(jī)分子、肽、蛋白質(zhì)、寡核苷酸、抗體、抗體衍生物、抗體片段、維生素衍生物、碳水化合物和毒素。煙堿樣受體激動(dòng)劑的實(shí)例包括但不限于煙堿、芋螺毒素(contoxirOMI1、地棘蛙素(印ibatidine)、A-85380、野靛堿、洛貝林、毒藜?jí)A、SIB-1508Y、SIB-1553A、ABT-418、ABT-594、ABT-894、TC-2403、TC-2559、RJR-2403、SSR180711、GTS-21 和瓦倫尼克林(varenicline)。在某些實(shí)施方式中,所述激動(dòng)劑是煙堿。
[0013]在所述組合物的某些實(shí)施方式中，所述多巴胺能藥物為多巴胺前體或多巴胺受體激動(dòng)劑。多巴胺能藥物的實(shí)例包括但不限于左旋多巴、溴隱亭、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、卡麥角林(cabergoline)、羅匹尼羅(ropinorole)、阿樸嗎啡或其組合。在某些實(shí)施方式中，所述多巴胺能藥物為左旋多巴。
[0014]在本發(fā)明組合物的某些實(shí)施方式中，待治療的副作用包括震顫、頭痛、運(yùn)動(dòng)功能的變化、精神狀態(tài)的變化、感覺(jué)功能的變化、癲癇發(fā)作、失眠、感覺(jué)異常、頭暈、昏迷和運(yùn)動(dòng)障礙。在某些實(shí)施方式中，所述副作用為運(yùn)動(dòng)障礙。在本發(fā)明組合物的某些實(shí)施方式中，與沒(méi)有煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑的情況下的副作用相比，副作用降低至少30%。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，當(dāng)將所述組合物施用于動(dòng)物時(shí)，與不用所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑時(shí)的療效相比，多巴胺能藥物的療效增加平均至少約5%。
[0015]在本發(fā)明組合物的某些實(shí)施方式中，將所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑施用于遭受或即將遭受多巴胺能藥物引起的副作用的動(dòng)物以使所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑或代謝產(chǎn)物在動(dòng)物的血液、血漿和/或目標(biāo)組織中達(dá)到最佳的濃度，從而可以降低該副作用。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑或代謝產(chǎn)物在多巴胺能藥物之前存在于動(dòng)物的血流中。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑或代謝產(chǎn)物在多巴胺能藥物之后但是在多巴胺能藥物引起的副作用開(kāi)始之前存在于動(dòng)物的血流中。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑或代謝產(chǎn)物在多巴胺能藥物之后且在動(dòng)物表現(xiàn)出多巴胺能藥物引起的副作用的最初征兆之后存在于動(dòng)物的血流中。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑或代謝產(chǎn)物在多巴胺能藥物之后且在動(dòng)物遭受多巴胺能藥物引起的副作用之后存在于動(dòng)物的血流中。
[0016]在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑通過(guò)脈沖遞送施用。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣 受體調(diào)節(jié)劑以緩釋或控釋劑型施用。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑和/或多巴胺能藥物以多層片劑形式施用。
[0017]在本發(fā)明組合物的某些實(shí)施方式中，藥物組合物包括本發(fā)明的組合物和藥學(xué)上可以接受的賦形劑。在所述組合物的某些實(shí)施方式中，所述多巴胺能藥物和煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑的摩爾比例為約0.0Ol: I~約10: I。在該組合物的某些實(shí)施方式中，所述多巴胺能藥物以約0.1~約1000mg的量存在，而所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑以約0.1~約2000mg的量存在。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑為煙堿。在某些實(shí)施方式中，煙堿以約0.1~約IOOmg的量存在。在某些實(shí)施方式中，煙堿以約0.1~約IOmg的量存在。在某些實(shí)施方式中，煙堿以約0.5mg的量存在。在本發(fā)明組合物的某些實(shí)施方式中，藥物組合物包含有效量的左旋多巴和足以降低左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙的量的煙堿以及藥學(xué)上可接受的載體。
[0018]在某些實(shí)施方式中，藥物組合物包含也用于治療多巴胺能藥物副作用的第三種藥物。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑和所述第三種藥物治療的副作用是相同的副作用。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑和所述第三種藥物治療的副作用是不同的副作用。在某些實(shí)施方式中，所述第三種藥物是金剛烷胺。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包含本領(lǐng)域中使用的一種或多種藥物與多巴胺藥物結(jié)合以達(dá)到療效。例如，在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包含例如卡比多巴的藥物，該藥物能夠阻斷血液中左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包含COMT抑制劑例如恩他卡朋(entacapone)。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包含B型單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑例如司來(lái)吉蘭。
[0019]在本發(fā)明組合物的某些實(shí)施方式中，藥物組合物包含有效量的左旋多巴、有效量的卡比多巴、有效量的能 夠降低左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙的煙堿以及藥學(xué)上可以接受的載體。
[0020]在本發(fā)明組合物的某些實(shí)施方式中，藥物組合物包含有效量的多巴胺能藥物、有效量的煙堿以及藥學(xué)上可接受的載體，其中煙堿以約0.01~約IOmg的量存在。
[0021 ] 在本發(fā)明組合物的某些實(shí)施方式中，用于口服施用的固體藥物組合物包含煙堿和藥學(xué)上可接受的載體，其中煙堿以約0.01mg~約2.8mg的量存在。在本發(fā)明組合物的某些實(shí)施方式中，存在的煙堿的量少于3mg。
[0022]在本發(fā)明組合物的某些實(shí)施方式中，多層片劑包括速釋層和緩釋層，其中所述速釋層包含獨(dú)立地選自煙堿樣受體激動(dòng)劑和多巴胺能藥物的一種或多種治療藥物，且所述緩釋層包含獨(dú)立地選自煙堿樣受體激動(dòng)劑和多巴胺能藥物的一種或多種治療藥物。在某些實(shí)施方式中，所述速釋層或所述緩釋層進(jìn)一步包含第三種藥物。在某些實(shí)施方式中，所述第三種藥物用于與所述多巴胺能藥物結(jié)合達(dá)到療效或者用于治療多巴胺能藥物的副作用。
[0023]在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，試劑盒包括本發(fā)明的組合物和使用該組合物的說(shuō)明書(shū)。
[0024]在另一方面，本發(fā)明提供了利用煙堿樣受體激動(dòng)劑的方法。在該方面的某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種通過(guò)向動(dòng)物施用足以降低或消除多巴胺能藥物副作用的有效量的煙堿樣受體激動(dòng)劑而治療動(dòng)物的方法。在該方面的某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種當(dāng)組合物施用于動(dòng)物時(shí)，通過(guò)向動(dòng)物施用足以降低或消除多巴胺能藥物的副作用并且足以防止或降低對(duì)煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑成癮的可能性的有效量的煙堿樣受體激動(dòng)劑而治療動(dòng)物的方法。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑通過(guò)此處進(jìn)一步描述的各種不同遞送途徑施用。在一種實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑口服施用于動(dòng)物。[0025]在該方面的某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種通過(guò)向患有病癥的動(dòng)物施用有效量的多巴胺能藥物和足以降低或消除該多巴胺能藥物副作用的量的煙堿樣受體激動(dòng)劑而治療該病癥的方法。在某些實(shí)施方式中，所述激動(dòng)劑降低或消除該多巴胺能藥物的多種副作用。在某些實(shí)施方式中，以單一組合物的形式施用該多巴胺能藥物和煙堿樣受體激動(dòng)劑。在某些實(shí)施方式中，所述多巴胺能藥物和煙堿樣受體激動(dòng)劑在組合物中是混合的。
[0026]在該方面的某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種通過(guò)與多巴胺能藥物結(jié)合向需要多巴胺能藥物治療的人施用有效量的煙堿而降低多巴胺能藥物治療的副作用的方法，其中所述多巴胺能藥物和煙堿以口服組合物的形式同時(shí)施用于所述的人。在某些實(shí)施方式中，所述多巴胺能藥物和煙堿以單一組合物形式施用。在某些實(shí)施方式中，所述多巴胺能藥物和煙堿以不同組合物的形式施用。在某些實(shí)施方式中，所述多巴胺能藥物和煙堿在組合物中是混合的。
[0027]在該方面的某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種通過(guò)與有效量的左旋多巴和有效量的卡比多巴結(jié)合向需要治療的人施用有效量的煙堿而減輕左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙的方法，其中煙堿的量 足以減輕所述運(yùn)動(dòng)障礙，且其中左旋多巴和煙堿通過(guò)口服同時(shí)施用于所述的人。
[0028]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方式中，所述多巴胺能藥物以足以發(fā)揮療效的量存在，而所述煙堿樣受體激動(dòng)劑以與不存在該煙堿樣受體激動(dòng)劑時(shí)的效果相比，足以降低該多巴胺能藥物的副作用平均至少約30%的量存在。在某些實(shí)施方式中，所述施用為口服施用。在某些實(shí)施方式中，所述施用是經(jīng)皮施用。
[0029]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑施用于遭受或即將遭受多巴胺能藥物引起的副作用的動(dòng)物，使得所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑或煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑的代謝產(chǎn)物在血液、血漿和/或目標(biāo)組織中達(dá)到有效濃度，由此降低或消除與多巴胺能藥物相關(guān)的副作用，其中所述有效濃度是降低或消除該副作用所必需的濃度。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑或代謝產(chǎn)物先于多巴胺能藥物存在于動(dòng)物的血流中。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑或代謝產(chǎn)物在多巴胺能藥物之后但是在多巴胺能藥物引起的副作用開(kāi)始之前存在于動(dòng)物的血流中。
[0030]在各種不同的實(shí)施方式中，可以從時(shí)間上和/或空間上調(diào)節(jié)所述多巴胺能藥物和煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑或其代謝產(chǎn)物在血液中的存在。例如，各個(gè)藥物可以在時(shí)間上以不同的時(shí)間(一個(gè)在另一個(gè)之前)施用。此外，兩種藥物可以在同一時(shí)間施用，但是以具有在一段時(shí)間內(nèi)相對(duì)于其它藥物調(diào)節(jié)一種藥物的釋放的功能的劑型(例如，雙層片劑型)施用。
[0031]在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑或代謝產(chǎn)物在多巴胺能藥物之后且在動(dòng)物表現(xiàn)出多巴胺能藥物引起的副作用的最初征兆之后存在于動(dòng)物的血流中。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑或代謝產(chǎn)物在多巴胺能藥物之后且在動(dòng)物表現(xiàn)出多巴胺能藥物引起的副作用之后存在于動(dòng)物的血流中。
[0032]在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑通過(guò)脈沖遞送施用。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑以緩釋或控釋制劑的形式施用。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑和多巴胺能藥物以多層片劑的形式施用。
[0033]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方式中，組合物中的煙堿樣受體激動(dòng)劑選自簡(jiǎn)單或復(fù)合的有機(jī)或無(wú)機(jī)分子、肽、蛋白質(zhì)、寡核苷酸、抗體、抗體衍生物、抗體片段、維生素衍生物、碳水化合物和毒素。煙堿樣受體激動(dòng)劑的實(shí)例包括但不限于煙堿、芋螺毒素MI1、地棘蛙素、A-85380、野靛堿、洛貝林、毒藜?jí)A、SIB-1508Y、SIB-1553A、ABT-418、ABT-594、ABT-894、TC-2403、TC-2559、RJR-2403、SSR180711、GTS-21和瓦倫尼克林。在某些實(shí)施方式中，所述激動(dòng)劑是煙堿。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，所述多巴胺能藥物為多巴胺前體或多巴胺受體激動(dòng)劑。多巴胺能藥物的實(shí)例包括但不限于左旋多巴、溴隱亭、培高利特、普拉克索、卡麥角林、羅匹尼羅、阿樸嗎啡或其組合。在某些實(shí)施方式中，所述多巴胺能藥物為左旋多巴。
[0034] 在某些實(shí)施方式中，此處描述的方法包括也用于治療多巴胺能藥物副作用的第三種藥物。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑和所述第三種藥物治療的副作用是相同的副作用。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑和所述第三種藥物治療的副作用是不同的副作用。在某些實(shí)施方式中，所述第三種藥物為金剛烷胺。在某些實(shí)施方式中，此處描述的方法包括本領(lǐng)域中使用的一種或多種藥物與多巴胺藥物治療組合以達(dá)到療效。例如，在某些實(shí)施方式中，此處描述的方法包括如卡比多巴的藥物，其阻斷左旋多巴在血液中向多巴胺的轉(zhuǎn)化。在某些實(shí)施方式中，此處描述的方法包括COMT抑制劑例如恩他卡朋。在某些實(shí)施方式中，此處描述的方法包括B型單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑例如司來(lái)吉蘭。
[0035]在本發(fā)明的方法的某些實(shí)施方式中，個(gè)體患有包括帕金森病、阿爾茨海默氏病、多巴反應(yīng)性肌張力障礙、腦癱、缺血后收縮功能障礙、嚴(yán)重的卵巢過(guò)度刺激綜合征、小兒運(yùn)動(dòng)障礙和非少尿型腎衰竭的病癥。
[0036]在另一方面，本發(fā)明提供了通過(guò)向需要治療運(yùn)動(dòng)障礙的動(dòng)物施用足以減輕或消除運(yùn)動(dòng)障礙的量的煙堿樣受體激動(dòng)劑而治療運(yùn)動(dòng)障礙的方法。
[0037]在另一方而，本發(fā)明提供了通過(guò)向需要治療帕金森病的動(dòng)物施用足以減輕或消除帕金森病的量的煙堿樣受體激動(dòng)劑而治療帕金森病的方法。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了通過(guò)向需要治療帕金森病的動(dòng)物施用足以減輕或消除伴隨帕金森病的生理癥狀的量的煙堿樣受體激動(dòng)劑而治療帕金森病的方法，雖然患者可能仍受帕金森的困擾。
[0038]本發(fā)明也包括煙堿或煙堿樣受體激動(dòng)劑在制備用于緩解人類(lèi)帕金森病治療中的運(yùn)動(dòng)障礙的藥物中的用途。
[0039]本發(fā)明也包括煙堿或煙堿樣受體激動(dòng)劑用于緩解人類(lèi)帕金森病治療中的運(yùn)動(dòng)障礙，而無(wú)需降低多巴胺能藥物的有效量。
[0040]本發(fā)明也包括一種有效量的多巴胺能藥物與煙堿或煙堿樣受體激動(dòng)劑的組合制劑，其用于同時(shí)、單獨(dú)或順序使用以緩解人類(lèi)帕金森病治療中的運(yùn)動(dòng)障礙。
[0041]本發(fā)明也包括一種多巴胺能藥物與煙堿或煙堿樣受體激動(dòng)劑的降低引起的運(yùn)動(dòng)障礙的組合制劑，其用于同時(shí)、單獨(dú)或順序使用以緩解人類(lèi)帕金森病治療中的運(yùn)動(dòng)障礙。
[0042]本發(fā)明也包括一種有效但引起運(yùn)動(dòng)障礙的量的多巴胺能藥物與煙堿或煙堿樣受體激動(dòng)劑的組合制劑，其用于同時(shí)、單獨(dú)或順序使用以緩解人類(lèi)帕金森病治療中的運(yùn)動(dòng)障礙。
[0043]本發(fā)明也包括一種用于治療人類(lèi)帕金森病的有效但引起運(yùn)動(dòng)障礙的量的多巴胺能藥物與煙堿或煙堿樣受體激動(dòng)劑的組合制劑，其用于同時(shí)、單獨(dú)或順序施用。
[0044]本發(fā)明也包括一種用于口服施用的藥物組合物，其同時(shí)包含多巴胺能藥物和煙堿或煙堿樣受體激動(dòng)劑。
[0045]具體地，本發(fā)明涉及以下各項(xiàng):[0046]1.一種包含有效量的多巴胺能藥物、有效量的煙堿樣受體激動(dòng)劑和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，其中，激動(dòng)劑的量足以降低受試者中多巴胺能藥物的副作用。
[0047]2.根據(jù)第I項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述激動(dòng)劑的量足以降低副作用至少30%。
[0048]3.根據(jù)第I項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述副作用為運(yùn)動(dòng)障礙。
[0049]4.根據(jù)第I項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述多巴胺能藥物為多巴胺前體或多巴胺受體激動(dòng)劑。
[0050]5.根據(jù)第I項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述多巴胺能藥物為左旋多巴、溴隱亭、培高利特、普拉克索、卡麥角林、羅匹尼羅、阿樸嗎啡或其組合。
[0051]6.根據(jù)第5項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述多巴胺能藥物為左旋多巴。
[0052]7.根據(jù)第I項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述煙堿樣受體激動(dòng)劑選自簡(jiǎn)單或復(fù)合的有機(jī)或無(wú)機(jī)分子、肽、蛋白質(zhì)、寡核苷酸、抗體、抗體衍生物、抗體片段、維生素衍生物、碳水化合物和毒素。
[0053]8.根據(jù)第I項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述激動(dòng)劑選自煙堿、芋螺毒素MI1、地棘蛙素、A-85380、野靛堿、洛貝林、毒藜?jí)A、SIB-1508Y、SIB-1553A、ABT-418、ABT-594、ABT-894、TC-2403、TC-2559、RJR-2403、SSR180711、GTS-21 和瓦倫尼克林。
[0054]9.根據(jù)第I項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述煙堿樣受體激動(dòng)劑能夠調(diào)節(jié)腦中的煙堿樣受體。
[0055]10.根據(jù)第9項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述煙堿樣受體激動(dòng)劑能夠調(diào)節(jié)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中的煙堿樣受體。
[0056]11.根據(jù)第10項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述煙堿樣受體激動(dòng)劑能夠調(diào)節(jié)紋狀體或黑質(zhì)中的煙堿樣受體。
[0057]12.根據(jù)第I項(xiàng)所述的藥物組合物，進(jìn)一步包含治療量的第三種藥物。
[0058]13.根據(jù)第12項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述第三種治療藥物用于與多巴胺能藥物組合實(shí)現(xiàn)治療效果或者用于治療多巴胺能藥物的副作用。
[0059]14.根據(jù)第13項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述煙堿樣受體激動(dòng)劑和所述第三種藥物能夠治療所述副作用。
[0060]15.根據(jù)第12項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述煙堿樣受體激動(dòng)劑和所述第三種藥物能夠治療不同的副作用。
[0061]16.根據(jù)第12項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述第三種藥物選自金剛烷胺、卡比多巴和恩他卡朋。
[0062]17.根據(jù)第I項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述煙堿樣受體激動(dòng)劑能夠調(diào)節(jié)包含至少一個(gè)α亞基的煙堿樣受體或包含至少一個(gè)α亞基和至少一個(gè)β亞基的煙堿樣受體。
[0063]18.根據(jù)第17項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述α亞基選自α 2、α 3、α 4、α 5、α6、α7、α8、α0Ρ α1Ο，且其中所述β亞基選自β2、β3和β4。
[0064]19.根據(jù)第17項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述α亞基選自α 3、α 4和α 6。
[0065]20.根據(jù)第I項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述煙堿樣受體激動(dòng)劑能夠調(diào)節(jié)包含選自 α4β2、α6β2、α4α6β2、α4α5β2、α4α6β2β3、α6β2β3 和 α4α2β2 的亞基的煙堿樣受體。[0066]21.根據(jù)第I項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述煙堿樣受體激動(dòng)劑能夠調(diào)節(jié)包含選自α 4和α 7的亞基的煙堿樣受體。
[0067]22.根據(jù)第I項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述多巴胺能藥物為左旋多巴，且所述煙堿樣受體激動(dòng)劑為煙堿。
[0068]23.根據(jù)第22項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，左旋多巴和煙堿以約0.001: I~約10: I的相對(duì)摩爾比例存在。
[0069]24.根據(jù)第22項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，左旋多巴以約0.1~約1000mg的量存在，而煙堿以約0.1~2000mg的量存在。
[0070]25.根據(jù)第24項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述左旋多巴以約40~約500mg的量存在，而煙堿以約I~約IOOmg的量存在。
[0071]26.根據(jù)第25項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，左旋多巴以約50~約150mg的量存在，而煙堿以約I~約50mg的量存在。
[0072]27.根據(jù)第I項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，多巴胺能藥物的療效在所述受試者中增加至少約5%。
[0073]28.一種包含有效量的左旋多巴、有效量的卡比多巴、有效量的能夠減輕左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙的煙堿 和藥學(xué)上可以接受的載體的藥物組合物。
[0074]29.一種包括第I項(xiàng)所述的組合物和使用該組合物的說(shuō)明書(shū)的試劑盒。
[0075]30.一種包含有效量的多巴胺能藥物、以及有效量的能夠降低所述多巴胺能藥物的副作用的煙堿和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
[0076]31.根據(jù)第30項(xiàng)所述的組合物，其中，所述副作用為運(yùn)動(dòng)障礙。
[0077]32.根據(jù)第30項(xiàng)所述的組合物，其中，所述多巴胺能藥物和煙堿以約0.001: I~約10:1的相對(duì)摩爾比例存在。
[0078]33.根據(jù)第30項(xiàng)所述的組合物，其中，煙堿以約0.1~約IOOmg的量存在。
[0079]34.根據(jù)第33項(xiàng)所述的組合物，其中，煙堿以約0.1~約IOmg的量存在。
[0080]35.根據(jù)第34項(xiàng)所述的組合物，其中，煙堿以約0.5mg的量存在。
[0081]36.根據(jù)第30項(xiàng)所述的組合物，其中，當(dāng)該組合物施用于受試者時(shí)，所述組合物能夠降低所述副作用至少約30%。
[0082]37.根據(jù)第30項(xiàng)所述的組合物，其中，當(dāng)在個(gè)體中需要多巴胺能藥物的治療效果時(shí)，所述組合物能夠施用于所述個(gè)體。
[0083]38.根據(jù)第30項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物能夠施用于上胃腸道。
[0084]39.根據(jù)第30項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物能夠施用以使煙堿達(dá)到約I~約500ng / ml的血衆(zhòng)水平。
[0085]40.根據(jù)第39項(xiàng)所述的組合物，其中，所述血漿水平能夠在所述副作用達(dá)到峰值之前的少于約60分鐘內(nèi)獲得。
[0086]41.根據(jù)第39項(xiàng)所述的組合物，其中，所述血漿水平能夠在所述多巴胺能藥物到達(dá)血流或其中產(chǎn)生副作用的組織之前的少于約60分鐘內(nèi)達(dá)到。
[0087]42.根據(jù)第39項(xiàng)所述的組合物，其中，所述血漿水平能夠在整個(gè)治療中保持恒定。
[0088]43.根據(jù)第30項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物能夠施用以使煙堿的一種或多種代謝產(chǎn)物達(dá)到約I~約500ng / ml的血漿水平。[0089]44.根據(jù)第43項(xiàng)所述的組合物，其中，所述血漿水平能夠在所述副作用達(dá)到峰值之前的少于約60分鐘內(nèi)達(dá)到。
[0090]45.根據(jù)第43項(xiàng)所述的組合物，其中，所述血漿水平能夠在所述多巴胺能藥物到達(dá)血流或其中產(chǎn)生副作用的組織之前的少于約60分鐘內(nèi)達(dá)到。
[0091]46.根據(jù)第43項(xiàng)所述的組合物，其中，所述血漿水平能夠在整個(gè)治療中保持恒定。
[0092]47.一種包含有效量的多巴胺能藥物、煙堿和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，其中，煙堿以約0.01~約IOmg的量存在。
[0093]48.根據(jù)第47項(xiàng)所述的組合物，其中，煙堿能夠降低所述多巴胺能藥物引起的副作用。
[0094]49.根據(jù)第48項(xiàng)所述的組合物，其中，所述副作用是運(yùn)動(dòng)障礙。
[0095]50.根據(jù)第48項(xiàng)所述的組合物,其中，當(dāng)該組合物施用于動(dòng)物時(shí)，所述組合物能夠降低副作用至少約30%。
[0096]51.根據(jù)第47項(xiàng)所述的組合物，其中，當(dāng)在個(gè)體中需要所述多巴胺能藥物的治療效果時(shí)，所述組合物能夠施用于所述個(gè)體。
[0097]52.根據(jù)第48項(xiàng) 所述的組合物，其中，煙堿從所述藥物組合物的釋放能夠降低多巴胺能藥物的副作用。
[0098]53.一種包含煙堿和藥學(xué)上可接受的載體的用于口服施用的固體藥物組合物，其中，煙堿以約0.01~約2.8mg的量存在。
[0099]54.根據(jù)第53項(xiàng)所述的組合物，其中，當(dāng)該組合物施用于動(dòng)物時(shí)，所述組合物能夠降低多巴胺能藥物的副作用至少約30%。
[0100]55.根據(jù)第54項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物能夠在多巴胺能藥物施用于個(gè)體時(shí)向個(gè)體施用。
[0101]56.根據(jù)第54項(xiàng)所述的組合物，其中，煙堿從所述藥物組合物的釋放能夠降低所述副作用。
[0102]57.根據(jù)第53項(xiàng)所述的組合物，其中，所述組合物在膠囊內(nèi)的液體或凝膠中包含煙堿。
[0103]58.一種降低多巴胺能藥物治療的副作用的方法，包括與所述多巴胺能藥物結(jié)合向需要多巴胺能藥物治療的人施用有效量的煙堿樣受體激動(dòng)劑，其中，煙堿樣受體激動(dòng)劑的量足以降低所述多巴胺能藥物的副作用。
[0104]59.根據(jù)第58項(xiàng)所述的方法，其中，煙堿樣受體激動(dòng)劑的量足以降低所述副作用至少約30%。
[0105]60.根據(jù)第58項(xiàng)所述的方法，其中，所述副作用為運(yùn)動(dòng)障礙。
[0106]61.根據(jù)第58項(xiàng)所述的方法，其中，所述煙堿樣受體激動(dòng)劑調(diào)節(jié)包含至少一個(gè)α亞基的煙堿樣受體或包含至少一個(gè)α亞基和至少一個(gè)β亞基的煙堿樣受體。
[0107]62.根據(jù)第61項(xiàng)所述的方法,其中，所述α亞基選自α 2、α 3、α 4、α 5、α 6、α 7、α 8、α 9和α 10，且其中所述β亞基選自β2、β3和β4。
[0108]63.根據(jù)第62項(xiàng)所述的方法，其中，所述α亞基選自α3、α4和α6。
[0109]64.根據(jù)第58項(xiàng)所述的方法，其中，所述煙堿樣受體激動(dòng)劑調(diào)節(jié)包含選自α4β2、α6β2、α4α6β2、α4α5β2、α4α6β2β3、α6β2β3 和 α4α2β2 的亞基的煙堿樣受體。
[0110]65.根據(jù)第58項(xiàng)所述的方法，其中，所述煙堿樣受體激動(dòng)劑調(diào)節(jié)包含選自α4和α 7的亞基的煙堿樣受體。
[0111]66.根據(jù)第58項(xiàng)所述的方法，其中，所述激動(dòng)劑選自簡(jiǎn)單或復(fù)合的有機(jī)或無(wú)機(jī)分子、肽、蛋白質(zhì)、寡核苷酸、抗體、抗體衍生物、抗體片段、維生素衍生物、碳水化合物和毒素。
[0112]67.根據(jù)第58項(xiàng)所述的方法，其中，所述激動(dòng)劑選自煙堿、芋螺毒素ΜΙΙ、地棘蛙素、Α-85380、野靛堿、洛貝林、毒藜?jí)A、SIB-1508Y、SIB-1553A、ΑΒΤ-418、ΑΒΤ-594、ΑΒΤ-894、TC-2403、TC-2559、RJR-2403、SSR180711、GTS-21 和瓦倫尼克林。
[0113]68.根據(jù)第67項(xiàng)所述的方法，其中，所述激動(dòng)劑是煙堿。
[0114]69.根據(jù)第58項(xiàng)所述的方法，其中，所述多巴胺能藥物包含多巴胺前體或多巴胺受體激動(dòng)劑。
[0115]70.根據(jù)第58項(xiàng)所述的方法，其中，所述多巴胺能藥物包括左旋多巴、溴隱亭、培高利特、普拉克索、卡麥角林、羅匹尼羅、阿樸嗎啡或其組合。
[0116]71.根據(jù)第70項(xiàng)所述的方法，其中，所述多巴胺能藥物為左旋多巴。
[0117]72.根據(jù)第58項(xiàng)所述的方法，其中，所述人患有選自帕金森病和阿爾茨海默氏病的病癥。
[0118]73.根據(jù)第72項(xiàng)所述的方法，其中，所述病癥為帕金森病。
[0119]74.根據(jù)第73項(xiàng)所述的方法，其中，進(jìn)一步包含第三種藥物。
[0120]75.根據(jù)第74項(xiàng)所述的方法，其中，所述第三種藥物用于與多巴胺能藥物組合達(dá)到治療效果或者用于治療多巴胺能藥物的副作用。
[0121]76.根據(jù)第58項(xiàng)所述的方法，其中，所述施用包括單劑的所述多巴胺能藥物和單劑或多劑的所述煙堿樣受體激動(dòng)劑。
[0122]77.根據(jù)第58項(xiàng)所述的方法，其中，所述施用包括多劑的所述多巴胺能藥物和單劑或多劑的所述煙堿樣受體激動(dòng)劑。
[0123]78.根據(jù)第58項(xiàng)所述的方法，其中，所述施用包括以相同的劑型同時(shí)施用所述多巴胺能藥物和所述煙堿樣受體激動(dòng)劑，或者以獨(dú)立的劑型同時(shí)施用所述多巴胺能藥物和所述煙堿樣受體激動(dòng)劑。
[0124]79.根據(jù)第58項(xiàng)所述的方法，其中，所述施用包括單獨(dú)施用所述多巴胺能藥物和所述煙堿樣受體激動(dòng)劑。
[0125]80.根據(jù)第58項(xiàng)所述的方法，其中，所述施用包括以相同的劑型同時(shí)施用所述多巴胺能藥物和所述煙堿樣受體激動(dòng)劑。
[0126]81.根據(jù)第58項(xiàng)所述的方法，其中，施用的多巴胺能藥物的量和施用的煙堿樣受體激動(dòng)劑的量的相對(duì)摩爾比例為約0.001: I~約10: I。
[0127]82.根據(jù)第58項(xiàng)所述的方法，其中，所述煙堿樣受體激動(dòng)劑以足以增加所述多巴胺能藥物的療效平均至少約5%的量存在。
[0128]83.根據(jù)第58項(xiàng)所述的方法，其中，每次所述多巴胺能藥物施用于所述的人時(shí)，所述煙堿樣受體激動(dòng)劑與多巴胺能藥物共同施用。
[0129]84.一種降低多巴胺能藥物治療的副作用的方法，包括與所述多巴胺能藥物結(jié)合向需要多巴胺能藥物治療的人施用有效量的煙堿，其中，所述多巴胺能藥物和煙堿以口服組合物的形式同時(shí)施用于所述的人。
[0130]85.根據(jù)第84項(xiàng)所述的方法，其中，所述副作用為運(yùn)動(dòng)障礙。
[0131]86.根據(jù)第84項(xiàng)所述的方法，其中，所述的人患有選自帕金森病和阿爾茨海默氏病的病癥。
[0132]87.根據(jù)第86項(xiàng)所述的方法，其中，所述病癥為帕金森病。
[0133]88.根據(jù)第84項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包含第三種藥物。
[0134]89.根據(jù)第88項(xiàng)所述的方法，其中，所述第三種藥物用于與所述多巴胺能藥物結(jié)合達(dá)到治療效果或者用于治療多巴胺能藥物的副作用。
[0135]90.根據(jù)第84項(xiàng)所述的方法，其中，所述施用包括以獨(dú)立的劑型同時(shí)施用所述多巴胺能藥物和煙堿。
[0136]91.根據(jù)第84項(xiàng)所述的方法，其中，所述施用包括以相同的劑型同時(shí)施用所述多巴胺能藥物和煙堿。
[0137]92.根 據(jù)第84項(xiàng)所述的方法，其中，所述煙堿樣受體激動(dòng)劑以足以降低所述多巴胺能藥物的副作用平均至少約30%的量存在。
[0138]93.根據(jù)第92項(xiàng)所述的方法，其中，煙堿樣受體激動(dòng)劑以足以增加所述多巴胺能藥物的療效平均至少約5%的量存在。
[0139]94.一種降低多巴胺能藥物治療的副作用的方法，包括與所述多巴胺能藥物結(jié)合向需要多巴胺能藥物治療的人施用有效量的煙堿，其中，煙堿降低所述多巴胺能藥物的副作用。
[0140]95.根據(jù)第94項(xiàng)所述的方法，其中，所述副作用為運(yùn)動(dòng)障礙。
[0141]96.根據(jù)第94項(xiàng)所述的方法，其中，所述的人患有選自帕金森病和阿爾茨海默氏病的病癥。
[0142]97.根據(jù)第96項(xiàng)所述的方法，其中，所述病癥為帕金森病。
[0143]98.根據(jù)第94項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包含第三種藥物。
[0144]99.根據(jù)第98項(xiàng)所述的方法，其中，所述第三種藥物用于與所述多巴胺能藥物結(jié)合達(dá)到治療效果或者用于治療多巴胺能藥物的副作用。
[0145]100.根據(jù)第94項(xiàng)所述的方法，其中，所述施用包括單劑的所述多巴胺能藥物和單劑或多劑的煙堿。
[0146]101.根據(jù)第94項(xiàng)所述的方法，其中，所述施用包括多劑的所述多巴胺能藥物和單劑或多劑的煙堿。
[0147]102.根據(jù)第94項(xiàng)所述的方法，其中，所述施用包括以相同的劑型同時(shí)施用所述多巴胺能藥物和煙堿，或者以獨(dú)立的劑型同時(shí)施用所述多巴胺能藥物和煙堿。
[0148]103.根據(jù)第94項(xiàng)所述的方法，其中，所述施用包括獨(dú)立施用所述多巴胺能藥物和煙堿。
[0149]104.根據(jù)第94項(xiàng)所述的方法，其中，所述施用包括以相同的劑型同時(shí)施用所述多巴胺能藥物和煙堿。
[0150]105.根據(jù)第94項(xiàng)所述的方法，其中，所述煙堿樣受體激動(dòng)劑以足以降低所述多巴胺能藥物的副作用平均至少約30%的量存在。
[0151]106.根據(jù)第105項(xiàng)所述的方法，其中，煙堿以足以增加所述多巴胺能藥物的療效平均至少約5%的量存在。
[0152]107.根據(jù)第94項(xiàng)所述的方法，其中，所述多巴胺能藥物的有效量與單獨(dú)施用多巴胺能藥物時(shí)的有效量相同。
[0153]108.根據(jù)第107項(xiàng)所述的方法，其中，所述多巴胺能藥物的有效量為引起運(yùn)動(dòng)障
礙的量。
[0154]109.根據(jù)第94項(xiàng)所述的方法，其中，所述多巴胺能藥物的有效量為單獨(dú)施用多巴胺能藥物時(shí)的有效量的100%~約75%。
[0155]110.根據(jù)第94項(xiàng)所述的方法，其中，煙堿的有效量低于每天93mg。
[0156]111.根據(jù)第94項(xiàng)所述的方法，其中，在施用所述多巴胺能藥物之后的I小時(shí)內(nèi)觀察有關(guān)所述副作用的效應(yīng)。
[0157]112.根據(jù)第94項(xiàng)所述的方法，其中，在個(gè)體中需要所述多巴胺能藥物的治療效果時(shí)，向所述個(gè)體施用所述有效量的煙堿。
[0158]113.根據(jù)第94項(xiàng)所述的方法，其中，所述有效量的煙堿施用于上胃腸道。
[0159]114.根據(jù)第94項(xiàng)所述的方法，其中，施用所述有效量的煙堿以使煙堿達(dá)到約I~約500ng / ml的血衆(zhòng)水平。
[0160]115.根據(jù)第114項(xiàng)所述的方法，其中，所述血漿水平在所述副作用達(dá)到峰值之前的少于約60分鐘內(nèi)獲得。
[0161]116.根據(jù)第114項(xiàng)所述的方法，其中，所述血漿水平在所述多巴胺能藥物到達(dá)血流或其中產(chǎn)生副作用的組織之前的少于約60分鐘內(nèi)獲得。
[0162]117.根據(jù)第114項(xiàng)所述的方法，其中，所述血漿水平在整個(gè)治療過(guò)程中保持恒定。
[0163]118.根據(jù)第94項(xiàng)所述的方法，其中，施用所述組合物以使煙堿的一種或多種代謝產(chǎn)物達(dá)到約I~約500ng / ml的血漿水平。
[0164]119.根據(jù)第118項(xiàng)所述的方法，其中，所述血漿水平在所述副作用達(dá)到峰值之前的少于約60分鐘內(nèi)獲得。
[0165]120.根據(jù)第118項(xiàng)所述的方法，其中，所述血漿水平在所述多巴胺能藥物到達(dá)血流或其中產(chǎn)生副作用的組織之前的少于約60分鐘內(nèi)獲得。
[0166]121.根據(jù)第118項(xiàng)所述的方法，其中，所述血漿水平在整個(gè)治療過(guò)程中保持恒定。
[0167]122.一種減輕藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙的方法，包括向需要藥物治療的人施用足以減輕該藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙的量的煙堿樣受體激動(dòng)劑。
[0168]123.根據(jù)第122項(xiàng)所述的方法，其中，煙堿樣受體激動(dòng)劑的量足以減輕所述運(yùn)動(dòng)障礙至少約30%。
[0169]124.根據(jù)第122項(xiàng)所述的方法，其中，所述運(yùn)動(dòng)障礙由帕金森病的治療引起。
[0170]125.根據(jù)第124項(xiàng)所述的方法，其中，所述帕金森病的治療是多巴胺能藥物治療。
[0171]126.根據(jù)第125項(xiàng)所述的方法，其中，所述多巴胺能藥物包含多巴胺前體或多巴胺受體激動(dòng)劑。
[0172]127.根據(jù)第125項(xiàng)所述的方法，其中，所述多巴胺能藥物為左旋多巴、溴隱亭、培高利特、普拉克索、卡麥角林、羅匹尼羅、阿樸嗎啡或其組合。
[0173]128.根據(jù)第127項(xiàng)所述的方法，其中，所述多巴胺能藥物為左旋多巴。
[0174] 129.根據(jù)第122項(xiàng)所述的方法，其中，所述激動(dòng)劑選自簡(jiǎn)單或復(fù)合的有機(jī)或無(wú)機(jī)分子、肽、蛋白質(zhì)、寡核苷酸、抗體、抗體衍生物、抗體片段、維生素衍生物、碳水化合物和毒素。
[0175] 130.根據(jù)第122項(xiàng)所述的方法，其中，所述激動(dòng)劑選自煙堿、芋螺毒素MI1、地棘蛙素、A-85380、野靛堿、洛貝林、毒藜?jí)A、SIB-1508Y、SIB-1553A、ABT-418、ABT-594、ABT-894、TC-2403、TC-2559、RJR-2403、SSR180711、GTS-21 和瓦倫尼克林。
[0176]131.根據(jù)第130項(xiàng)所述的方法，其中，所述激動(dòng)劑是煙堿。
[0177]132.根據(jù)第122項(xiàng)所述的方法，其中，所述煙堿樣受體激動(dòng)劑調(diào)節(jié)包含至少一個(gè)α亞基的煙堿樣受體或包含至少一個(gè)α亞基和至少一個(gè)β亞基的煙堿樣受體。
[0178]133.根據(jù)第132項(xiàng)所述的方法，其中，所述α亞基選自α 2、α 3、α 4、α 5、α 6、α7、α8、α9和α10，且其中所述β亞基選自β2、β3和β4。
[0179]134.根據(jù)第133項(xiàng)所述的方法，其中，所述α亞基選自α3、α4和α6。
[0180]135.根據(jù)第132項(xiàng)所述的方法，其中，所述煙堿樣受體激動(dòng)劑調(diào)節(jié)包含選自α 4 β 2> α 6 β 2> α 4 α 6 β 2> α 4 α 5 β 2> α4α6β2β3、α6β2β3 和 α4α2β2 的亞基的煙堿樣受體。
[0181]136.根據(jù)第132項(xiàng)所述的方法，其中，所述煙堿樣受體激動(dòng)劑調(diào)節(jié)包含選自α 4和α 7的亞基的煙堿樣受體。
[0182]137.根據(jù)第122項(xiàng)所述的方法，其中，所述受試者患有選自帕金森病和阿爾茨海默氏病的病癥。
[0183]138.根據(jù)第137項(xiàng)所述的方法，其中，所述病癥為帕金森病。
[0184]139.根據(jù)第122項(xiàng)所述的方法，其中，所述施用包括單劑的所述煙堿樣受體激動(dòng)劑。
[0185]140.根據(jù)第122項(xiàng)所述的方法，其中，所述施用包括多劑的所述煙堿樣受體激動(dòng)劑。
[0186]141.一種減輕左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙的方法，包括與有效量的左旋多巴和有效量的卡比多巴結(jié)合向需要治療的人施用有效量的煙堿，其中，煙堿的量足以減輕所述運(yùn)動(dòng)障礙，且其中向所述的人同時(shí)口服施用左旋多巴和煙堿。
[0187]142.根據(jù)第141項(xiàng)所述的方法，其中，煙堿的量足以減輕所述運(yùn)動(dòng)障礙至少30%。
[0188]143.根據(jù)第141項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括施用有效量的金剛烷胺。
[0189]144.一種多層片劑,其包括
[0190]速釋層和緩釋層，
[0191]其中，所述速釋層包含獨(dú)立地選自煙堿樣受體激動(dòng)劑和多巴胺能藥物的一種或多種治療藥物，且所述緩釋層包含獨(dú)立地選自煙堿樣受體激動(dòng)劑和多巴胺能藥物的一種或多種治療藥物。
[0192]145.根據(jù)第144項(xiàng)所述的方法，其中，所述多巴胺能藥物包含多巴胺前體或多巴胺受體激動(dòng)劑。
[0193]146.根據(jù)第144項(xiàng)所述的方法，其中，所述多巴胺能藥物為左旋多巴、溴隱亭、培高利特、普拉克索、卡麥角林、羅匹尼羅、阿樸嗎啡或其組合。
[0194]147.根據(jù)第146項(xiàng)所述的方法，其中，所述多巴胺能藥物為左旋多巴。
[0195]148.根據(jù)第144項(xiàng)所述的方法，其中，所述激動(dòng)劑選自簡(jiǎn)單或復(fù)合的有機(jī)或無(wú)機(jī)分子、肽、蛋白質(zhì)、寡核苷酸、抗體、抗體衍生物、抗體片段、維生素衍生物、碳水化合物和毒素。
[0196]149.根據(jù)第144項(xiàng)所述的方法，其中，所述激動(dòng)劑選自煙堿、芋螺毒素MI1、地棘蛙素、A-85380、野靛堿、洛貝林、毒藜?jí)A、SIB-1508Y、SIB-1553A、ABT-418、ABT-594、ABT-894、TC-2403、TC-2559、RJR-2403、SSR180711、GTS-21 和瓦倫尼克林。
[0197]150.根據(jù)第149項(xiàng)所述的方法，其中，所述激動(dòng)劑是煙堿。
[0198]151.根據(jù)第144項(xiàng)所述的方法，其中，所述速釋層或所述緩釋層進(jìn)一步包含第三種藥物。
[0199]152.根據(jù)第151項(xiàng)所述的方法，其中，所述第三種藥物用于與所述多巴胺能藥物結(jié)合達(dá)到治療效果或者用于治療多巴胺能藥物的副作用。
[0200]153.煙堿或煙堿樣受體激動(dòng)劑在制備用于緩解人類(lèi)的帕金森病治療中的運(yùn)動(dòng)障礙的藥物中的用途。
[0201]154.煙堿或煙堿樣受體激動(dòng)劑用于在不需要降低多巴胺能藥物的有效量的情況下緩解人類(lèi)的帕金森病治療中的運(yùn)動(dòng)障礙。
[0202]155.一種有效量的多巴胺能藥物與煙堿或煙堿樣受體激動(dòng)劑的組合制劑，其用于同時(shí)、單獨(dú)或連續(xù)使用以緩解人類(lèi)的帕金森病治療中的運(yùn)動(dòng)障礙。
[0203]156.一種多巴胺能藥物與煙堿或煙堿樣受體激動(dòng)劑的用于減輕引起的運(yùn)動(dòng)障礙的組合制劑，其用于同時(shí)、單獨(dú)或順序使用以緩解人類(lèi)的帕金森病治療中的運(yùn)動(dòng)障礙。
[0204]157.一種有效的但引起運(yùn)動(dòng)障礙的量的多巴胺能藥物與煙堿或煙堿樣受體激動(dòng)劑的組合制劑，其用于同時(shí)、單獨(dú)或順序使用以緩解人類(lèi)的帕金森病治療中的運(yùn)動(dòng)障礙。
[0205]158.一種同時(shí)、單獨(dú)或順序施用的有效治療人類(lèi)帕金森病的量的多巴胺能藥物和煙堿或煙堿樣受體激動(dòng)劑的組合制劑，所述多巴胺能藥物的量引起運(yùn)動(dòng)障礙。
[0206]159.一種用于口服施用的藥物組合物，其同時(shí)包含多巴胺能藥物和煙堿或煙堿樣受體激動(dòng)劑。
[0207]通過(guò)下面詳細(xì)的說(shuō)明，此處描述的方法和組合物的其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將變得明顯。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，該詳細(xì)的描述和具體的實(shí)施例(盡管顯示了具體的實(shí)施方式)僅用于舉例說(shuō)明，因?yàn)橥ㄟ^(guò)下面的詳細(xì)描述，本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的各種不同變化和修改對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員將變得明顯。
[0208]本說(shuō)明書(shū)中提到的所有公開(kāi)、專利和專利申請(qǐng)通過(guò)引用的方式并入本申請(qǐng)，其程度就如明確和單獨(dú)地指明各個(gè)公開(kāi)或?qū)＠暾?qǐng)通過(guò)引用的方式并入一樣。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0209]在所附的權(quán)利要求書(shū)中將準(zhǔn)確描述本發(fā)明的新穎的特征。參考下面描述說(shuō)明性實(shí)施方式(其中利用了本發(fā)明的原理)的詳細(xì)描述的附圖將能更好的理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，且所述附圖中:
[0210]圖1描述了藥物治療時(shí)間表和行為測(cè)試期。 [0211]圖2描述了煙堿引起左旋多巴所引起的運(yùn)動(dòng)障礙減輕的時(shí)間過(guò)程。
[0212]圖3顯示煙堿治療降低了總的運(yùn)動(dòng)障礙。
[0213]圖4描述了顯示煙堿治療降低運(yùn)動(dòng)障礙峰值的圖。[0214]圖5描述了顯示施用煙堿在左旋多巴預(yù)處理(prime)的猴子中減輕總的左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙的圖。
[0215]圖6描述了顯示除去煙堿在左旋多巴預(yù)處理的猴子中加重左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙的圖。
[0216]圖7描述了顯示進(jìn)行或沒(méi)有進(jìn)行左旋多巴治療時(shí)施用煙堿不影響帕金森病的圖。
[0217]圖8描述了 大鼠中治療范例和行為測(cè)試的時(shí)間表。
[0218]圖9描述了顯示在6-羥基多巴胺損傷的大鼠中煙堿治療總的L-多巴引起的AM的時(shí)間過(guò)程。
[0219]圖10描述了顯示煙堿治療有差別地降低L-多巴引起的AM成分的圖。
[0220]圖11描述了顯示間歇的煙堿治療降低大鼠中L多巴引起的異常不自主運(yùn)動(dòng)(AM)的圖。
[0221]圖12描述了顯示在L-多巴治療后間歇的煙堿治療降低大鼠中的單個(gè)AM成分的圖。
[0222]圖13顯示了描述經(jīng)飲水的間歇煙堿治療對(duì)大鼠中L-多巴引起的AM的效應(yīng)的交叉研究。
[0223]圖14顯示了經(jīng)微型泵的連續(xù)煙堿暴露降低L-多巴引起的AIM。
[0224]圖15顯示了在L-多巴的治療后經(jīng)微型泵的恒定煙堿暴露降低單個(gè)AM成分。
[0225]圖16顯示了描述經(jīng)微型泵的恒定煙堿暴露對(duì)L-多巴引起的AM的效應(yīng)的交叉研究。
【具體實(shí)施方式】
[0226]現(xiàn)在將詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方式。優(yōu)選的實(shí)施方式的實(shí)施例示于下面的實(shí)施例部分中。
[0227]除非另有定義，此處使用的所有科技術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解相同的含義。此處涉及的所有的專利和公開(kāi)以引用的方式并入。
[0228]本發(fā)明提供了組合物和方法。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了利用煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑例如降低或消除多巴胺能藥物治療的副作用的的組合物和方法。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了利用多巴胺能藥物和煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑的組合的組合物和方法。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑降低或消除多巴胺能藥物治療相關(guān)的副作用。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑是激動(dòng)劑。多巴胺能藥物包括多巴胺前體和多巴胺受體激動(dòng)劑。多巴胺能藥物的實(shí)例包括左旋多巴、溴隱亭、培高利特、普拉克索、卡麥角林、羅匹尼羅、阿樸嗎啡或其組合。
[0229]煙堿樣受體系統(tǒng)
[0230]A.紋狀體的煙堿性膽堿能系統(tǒng)
[0231]紋狀體中膽堿能神經(jīng)元的定位。紋狀體中的膽堿能神經(jīng)元是大的中間神經(jīng)元，其占到神經(jīng)元群體的約2%。雖然數(shù)量上有限制，但是這些中間神經(jīng)元具有大的軸突樹(shù)(axonal arbor)，其在尾部和核部都提供了非常密集的局部神經(jīng)分布。實(shí)際上，在紋狀體中表達(dá)高水平的乙酰膽堿、乙酰膽堿合成的酶-乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶和乙酰膽堿降解的酶乙酰膽堿酯酶。這些膽堿能的標(biāo)志物與包含同樣以相對(duì)高的密度表達(dá)的多巴胺、多巴胺合成酶-酪氨酸羥化酶和其他多巴胺能標(biāo)志物的多巴胺能樹(shù)(arbor)重疊。不限于任何理論，所述膽堿功能的和多巴胺能系統(tǒng)的重疊分布提供了這兩種神經(jīng)遞質(zhì)間的功能相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
[0232]紋狀體中的煙堿性乙酰膽堿受體。紋狀體的膽堿能中間神經(jīng)元通過(guò)乙酰膽堿最終發(fā)生的釋放而激勵(lì)活化，而乙酰膽堿的釋放受到多個(gè)紋狀體系統(tǒng)(包括谷氨酸能、多巴胺能、GABA能、5-羥色胺能系統(tǒng)和其他因素)的調(diào)節(jié)。釋放的乙酰膽堿與多巴胺能以及其他紋狀體神經(jīng)元上存在的nAChR相互作用。這些受體是僅由α亞基(同聚的)組成、或由α和β亞基(異聚的受體)組成的五聚配體門(mén)控離子通道。迄今為止，在黑質(zhì)紋狀體通路中已經(jīng)確認(rèn)了六種不同的α亞基(α 2、α 3、α 4、α 5、α 6、α 7)和三種不同的β亞基(β 2、β3、β4)亞基。這些亞基組合以形成nAChR，使得紋狀體中的主要亞型由α4β2*和α3 /α6β 2*亞基組成以及還有小群的同聚a7nAChR。(*星號(hào)表示存在其他亞基，還存在一些仍沒(méi)有被確認(rèn)的且可能是物種依賴性的)。a 4 β 2*受體定位于多巴胺能末梢及紋狀體和整個(gè)CNS中的其他神經(jīng)元上。然而，它們?cè)谥車(chē)窠?jīng)系統(tǒng)或骨骼肌中不存在。有趣的是，a 3 / α 6β 2*受體亞型選擇性地位于多巴胺能黑質(zhì)紋狀體通路中和僅有限的其它腦區(qū)域中，暗示它們可能與黑質(zhì)紋狀體的功能特別相關(guān)。后者的這些受體(a 3 / α6β2*)被認(rèn)為表達(dá)€[3和/或a 6亞基，因?yàn)樗鼈兌即嬖谟诤镒拥募y狀體中，且α-芋螺毒素MII (用于確認(rèn)這些受體的配體)與a 3和a6nAChR亞型都發(fā)生相互作用。不限于任何理論，多巴胺能神經(jīng)元上不同受體群的存在產(chǎn)生了選擇可能與運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)展和煙堿的抗運(yùn)動(dòng)障礙性質(zhì)更加直接相關(guān)的亞型的可能性。這些知識(shí)將使得能夠開(kāi)發(fā)更加特異性地以改善運(yùn)動(dòng)障礙為目標(biāo)的nAChR激動(dòng)劑。
[0233]紋狀體的煙堿樣受體激活引起多巴胺釋放。已知內(nèi)源件釋放的乙釀膽堿或外源性施加的藥物(例如煙 堿和煙堿激動(dòng)劑)刺激多巴胺能神經(jīng)元上的nAChR，并且在體外和體內(nèi)環(huán)境下都增加紋狀體中多巴胺的釋放。紋狀體中激動(dòng)劑引發(fā)的多巴胺釋放響應(yīng)于由a 4 β 2*和a 3 / a 6 β 2*亞基組成的nAChR亞型的刺激而發(fā)生。不限于任何理論，此處描述的煙堿的抗運(yùn)動(dòng)障礙效應(yīng)可能與040 2*和/或03/ α6β 2*nAChR刺激后的多巴胺釋放的變化有關(guān)。
[0234]B.紋狀體的多巴胺能系統(tǒng)以及它涉及降低多巴胺能藥物治療的副作用
[0235]在帕金森病動(dòng)物或患有帕金森病的個(gè)人中造成多巴胺能藥物治療副作用(例如運(yùn)動(dòng)障礙)發(fā)生的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)之一是多巴胺能系統(tǒng)本身。例如，D1、D2和D3受體激動(dòng)劑都引起運(yùn)動(dòng)障礙，說(shuō)明多個(gè)受體亞型參與其中。這表現(xiàn)出兩個(gè)紋狀體輸出通路對(duì)于運(yùn)動(dòng)障礙的活性不平衡，這兩個(gè)輸出通路可能分別通過(guò)直接和間接通路上Dl受體的激活和D2受體的抑制，D3受體可能發(fā)揮調(diào)節(jié)效應(yīng)。盡管很明確的是需要多巴胺受體興奮，但是D1、D2和D3受體本身對(duì)于運(yùn)動(dòng)障礙沒(méi)有一致性的變化。不限于任何理論，該發(fā)現(xiàn)最可能表明:左旋多巴引起的變化可能不是發(fā)生在受體水平，而是涉及下游的信號(hào)傳導(dǎo)事件。最新的資料表明:D1受體(可能通過(guò)提高的G-蛋白偶聯(lián))在多巴胺能藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙中起作用，而D2受體可能與介導(dǎo)多巴胺能藥物的抗帕金森作用更加相關(guān)。G-蛋白是將配體激活的神經(jīng)遞質(zhì)受體與細(xì)胞內(nèi)第二信使系統(tǒng)偶聯(lián)的膜相關(guān)分子。與對(duì)照相比，在患有多巴胺能藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙的猴子的紋狀體組織中Dl多巴胺受體刺激的紋狀體G-蛋白偶聯(lián)增強(qiáng)。此外，最新的資料顯示:對(duì)于多巴胺能藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙還存在μ_阿片受體偶聯(lián)的增強(qiáng)，這是與Dl直接多巴胺能通路的激活關(guān)聯(lián)的另一個(gè)量度。在細(xì)胞周期蛋白依賴激酶5 (Ca k5)和多巴胺cAMP調(diào)節(jié)的磷蛋白(DARPP-32)(紋狀體中用于信號(hào)傳導(dǎo)整合的重要位點(diǎn))中也確認(rèn)得到提高。對(duì)于運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生也已經(jīng)觀察到紋狀體Dl受體/ NMDA受體復(fù)合物的下調(diào)。不限于任何理論，煙堿減輕多巴胺能藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙的能力可能與紋狀體輸出通路和信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的調(diào)節(jié)之間失調(diào)的正?；嘘P(guān)。
[0236]除了與Dl直接多巴胺能通路的激活有關(guān)的分子標(biāo)志物的變化之外，多巴胺能藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生也與細(xì)胞功能的改變有關(guān)。人們已使用體內(nèi)和體外的電生理學(xué)研究來(lái)調(diào)查正常狀態(tài)下和具有黑質(zhì)紋狀體損傷的動(dòng)物中基底神經(jīng)節(jié)的功能。此方法提供的優(yōu)點(diǎn)在于:它使得能夠測(cè)定突觸功能和神經(jīng)元興奮性的變化，而這使用生物化學(xué)技術(shù)不容易檢測(cè)到。已被證實(shí)特別適用于研究多巴胺能藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙改變的細(xì)胞機(jī)制的一種體外制劑是來(lái)自大鼠腦的皮質(zhì)紋狀體切片。蒼白球水平的腦切片已廣泛使用，因?yàn)樗鼈儗⒒坠?jié)運(yùn)動(dòng)回路中存在的許多結(jié)構(gòu)整合。這包括密集地刺激紋狀體介質(zhì)棘狀GABA能神經(jīng)元且是紋狀體投射神經(jīng)元的神經(jīng)元活性的決定因素的皮質(zhì)谷氨酸能輸入。突觸可塑性(定義為突觸傳遞效力的持久變化)在體外的皮質(zhì)紋狀體切片中已以長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)、長(zhǎng)時(shí)程抑制(LTD)和去增強(qiáng)的形式得到確認(rèn)。在來(lái)自非損傷大鼠的切片中，谷氨酸能皮質(zhì)紋狀體傳入纖維的高頻刺激(HFS)可以引起紋狀體介質(zhì)棘狀神經(jīng)元中的LTD和LTP，這最可能是由于觸發(fā)多巴胺釋放的紋狀體谷氨酸的釋放。Dl和D2受體的刺激是LTD的誘導(dǎo)需要的，而這兩個(gè)受體亞型在LTP中起相反的作用。皮質(zhì)紋狀體突觸的這一可塑性對(duì)于多巴胺暴露和具有損傷導(dǎo)致可塑性損失的黑質(zhì)紋狀體損傷是敏感的。此外，已表明:慢性L-多巴治療調(diào)節(jié)可塑性。已發(fā)現(xiàn):L-多巴治療可以恢復(fù)有或沒(méi)有運(yùn)動(dòng)障礙的大鼠的LTP，但是低頻刺激(LFS)引起的響應(yīng)(去增強(qiáng))在運(yùn)動(dòng)障礙大鼠中明確地喪失。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn):外源性多巴胺在來(lái)自L-多巴治療的運(yùn) 動(dòng)障礙動(dòng)物的皮質(zhì)紋狀體切片中引起緩發(fā)型LTP，但在來(lái)自非運(yùn)動(dòng)障礙動(dòng)物切片中引起LTD。不限于任何理論，這些資料表明:與非運(yùn)動(dòng)障礙動(dòng)物相比，多巴胺介導(dǎo)的活性依賴性突觸增強(qiáng)可能在運(yùn)動(dòng)障礙動(dòng)物中發(fā)生改變。因此積累的證據(jù)表明:皮質(zhì)紋狀體突觸的異?？伤苄钥赡軈⑴c多巴胺能藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。
[0237]有趣的是，這些
【發(fā)明者】最近發(fā)現(xiàn):煙堿治療調(diào)節(jié)來(lái)自非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)的皮質(zhì)紋狀體切片中的突觸可塑性。特別地，它恢復(fù)作為黑質(zhì)紋狀體損傷結(jié)果而喪失的長(zhǎng)時(shí)程抑制(LTD)。不限于任何理論，可能是煙堿調(diào)節(jié)突觸可塑性并且也在患有多巴胺能藥物引起的運(yùn)動(dòng)障礙的動(dòng)物中促進(jìn)功能恢復(fù)，且可能是這一機(jī)理成為它的抗運(yùn)動(dòng)障礙效應(yīng)的基礎(chǔ)。
[0238]煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑
[0239]在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了利用煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑例如降低或消除多巴胺能藥物治療相關(guān)的副作用的組合物和方法。調(diào)節(jié)劑可以是任何適合的調(diào)節(jié)劑。
[0240]在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)腦中的煙堿樣受體。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)紋狀體或黑質(zhì)中的煙堿樣受體。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)包含至少一個(gè)α亞基的煙堿樣受體或包含至少一個(gè)α亞基和至少一個(gè)β亞基的煙堿樣受體。在某些實(shí)施方式中，所述α亞基選自a 2、a 3、a 4、a 5、a6、a 7、a 8、a 9和a 10，而所述β亞基選自β 2、β 3和β 4。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)包含選自α4β2、α6β2、α 4α 6β 2, α 4α 5β 2, α4α6β2β3、α 6β 2β 3和α 4α 2β 2的亞基的煙堿樣受體。在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)包含選自α4、α6和α 7的至少一個(gè)α亞基的煙堿樣受體。
[0241]在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明中有用的調(diào)節(jié)劑為煙堿樣受體拮抗劑。此處使用的術(shù)語(yǔ)“拮抗劑”指的是具有抑制目標(biāo)多肽的生物學(xué)功能的能力的分子。因此，術(shù)語(yǔ)“拮抗劑”以目標(biāo)多肽的生物學(xué)作用的背景下定義。盡管此處優(yōu)選的拮抗劑與目標(biāo)特異性地相互作用(例如，結(jié)合)，通過(guò)與信號(hào)傳導(dǎo)途徑的其它成員(其中，目標(biāo)多肽是該信號(hào)傳導(dǎo)途徑的成員)相互作用而抑制目標(biāo)多肽的生物學(xué)活性的分子也特別地包括在該定義中。此處定義的拮抗劑包括但不限于抗體、抗體衍生物、抗體片段和免疫球蛋白變種、肽、擬肽、簡(jiǎn)單或復(fù)合的有機(jī)或無(wú)機(jī)分子、反義分子、誘騙寡核苷酸、蛋白質(zhì)、寡核苷酸、維生素衍生物、碳水化合物和毒素。
[0242]在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明中有用的調(diào)節(jié)劑為煙堿樣受體激動(dòng)劑。此處使用的術(shù)語(yǔ)“激動(dòng)劑”指的是具有引發(fā)或增強(qiáng)目標(biāo)多肽的生物學(xué)功能的能力的分子。因此，術(shù)語(yǔ)“激動(dòng)劑”在目標(biāo)多肽的生物學(xué)作用的背景下定義。盡管此處優(yōu)選的激動(dòng)劑與目標(biāo)特異性地相互作用(例如，結(jié)合)，通過(guò)與信號(hào)傳導(dǎo)途徑的其它成員(其中，目標(biāo)多肽是該信號(hào)傳導(dǎo)途徑的成員)相互作用而增強(qiáng)目標(biāo)多肽的生物學(xué)活性的分子也特別地包括在該定義中。此處定義的激動(dòng)劑包括但不限于抗體、抗體衍生物、抗體片段和免疫球蛋白變種、肽、擬肽、簡(jiǎn)單或復(fù)合的有機(jī)或無(wú)機(jī)分子、反義分子、誘騙寡核苷酸、蛋白質(zhì)、寡核苷酸、維生素衍生物、碳水化合物和毒素。
[0243]本發(fā)明的煙堿樣受體激動(dòng)劑可以是結(jié)合和激活煙堿樣受體，由此引起生物學(xué)反應(yīng)的任何配體。充當(dāng)煙堿樣受體激動(dòng)劑的給定物質(zhì)的能力可以使用標(biāo)準(zhǔn)的體外結(jié)合分析和/或標(biāo)準(zhǔn)的體內(nèi)功能性測(cè)試來(lái)測(cè)定。
[0244]用于本發(fā)明的煙堿樣受體激動(dòng)劑包括在例如W092 / 21339 (Abbott)、W094 / 08992 (Abbott), W096 / 40682 (Abbott), W097 / 46554 (Abbott), W099 /03859 (AstraZeneca), W096 / 15123 (Salk Institute)、W097 / 19059 (Sibia), WOOO /10997 (Ortho-McNeil)、WOOO / 44755 (Abbott)、W000 / 34284 (Synthelabo)、W098 /42713 (Synthelabo)、W099 / 02517 (Synthelabo), WOOO / 34279 (Synthelabo)、W000 /34279(Synthelabo)、W000 / 34284(Synthelabo)、EP955301 (Pfizer)、EP857725 (Pfizer)、EP870768(Pfizer) , EP311313(Yamanouchi Pharmaceutical)、W097 / 11072(NoVoNordisk)、W097 / 11073 (Novo Nordisk)、W098 / 54182 (NeuroSearch) , W098 /54181(NeuroSearch),W098 / 54152(NeuroSearch),W098 / 54189(NeuroSearch),W099 /21834 (NeuroSearch)、W099 / 24422 (NeuroSearch)、TOOO / 32600 (NeuroSearch)、WOPCT / DKOO / 002 Il(NeuroSearch), WO PCT / DKOO / 00202 (NeuroSearch)中描述的那些物質(zhì)，或者它們的外來(lái)等效物。
[0245]根據(jù)本發(fā)明的煙堿樣受體激動(dòng)劑的實(shí)例包括煙堿、乙基煙堿、3-乙炔基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基)吡啶(SIB-1765F)、4-[[2_(1_甲基-2-吡咯烷基)乙基]硫代]苯酚(SIB-1553)、(S) -3-乙炔基-5-(1-甲基_2_吡咯烷基)-吡啶(SIB-1508Y)-甲基煙堿或(2S-反式 )_3_(1,4_ 二甲基_2_批略烷基)吡啶(Abbott)、2_甲基_3_[ (2S) _2_批略燒基甲氧基]-吡啶(ABT-089)、3-甲基-5- [ (2S)-1-甲基-2-吡咯烷基]-異噁唑(ABT-418)、5- [ (2R) -2-氮雜替丁基甲氧基]-2-氯-吡啶(ABT-594)、3-PMP或3- (1-吡咯烷基-甲基)吡啶(RJ Reynold)、(3E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、毒藜?jí)A或3,4, 5,6-四氧-2, 3' _ 二批P定(RJ Reynold)、5_ 氣煙喊或(S)-5-氣-3-(1-甲基-2-批咯烷基)吡啶(RJ Reynold)、MCC或2-( 二甲基氨基)乙基甲基氨基甲酸酯(Lundbeck)、乙基檳榔酮(arecolone)或1-(1，2，5，6-四氫-1-甲基-3-吡啶基)_1_丙酮(Lilly)或異檳榔酮(isoarecolone)或1-(I, 2, 3,6-四氫-1-甲基-4-吡唳基)乙酮(Lilly)、AR-R17779 (AstraZeneca)、地棘蛙素、GTS_21、1_(6-氯-3-吡啶基)_ 高哌嗪、1-(3-吡啶基)15高哌嗪、1-(5-乙炔基-3-吡啶基-高哌嗪、芋螺毒素MI1、地棘蛙素、A-85380、野靛堿、洛貝林或其鹽、游離堿、消旋體或?qū)τ丑w。
[0246]其他的煙堿樣受體激動(dòng)劑包括膽堿酯酶抑制劑(例如，增加乙酰膽堿的局部濃度)、特異性結(jié)合煙堿樣受體型神經(jīng)元(與毒蕈堿性受體的結(jié)合降低)和具有降低的有害副作用的地棘蛙素衍生物(例如，Epidoxidine, ABT-154、ABT418、ABT-594 ；AbbottLaboratories (Damaj 等(1998) J.Pharmacol Exp.Ther.284:105865,描述了與地棘娃素具有相同效力但是對(duì)于煙堿樣受體型神經(jīng)元具有高度特異性的幾種地棘蛙素類(lèi)似物)。感興趣的另外的煙堿樣受體激動(dòng)劑包括但不必須地限于膽堿的N-甲基氨甲酰酯和N-甲硫基氨甲酸(methyIth1-0-carbamyI)酯(例如，三甲基氨基乙醇)(Abood 等(1988)Pharmacol.Biochem.Behav.30:4038)、乙酰膽堿(煙堿樣受體的內(nèi)源性配體)等。
[0247]在某些實(shí)施方式中，所述煙堿樣受體激動(dòng)劑為煙堿(其被理解包括煙堿衍生物和相似的化合物)。煙堿的化學(xué)名稱為S-3-(l-甲基-2-吡咯烷基)吡啶。它的化學(xué)成分式為CltlH14N2，且它的結(jié)構(gòu)式為:
[0248]
【權(quán)利要求】
1.一種用于口服施用的固體藥物組合物，包含煙堿和藥學(xué)上可接受的載體，其中煙堿以24mg或更低的量存在，且其中所述煙堿和藥學(xué)上可接受的載體在所述固體藥物組合物中組合以使得所述煙堿在血流或血漿中達(dá)到Ing / ml-20ng / ml的臨界濃度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體藥物組合物，其中當(dāng)所述固體藥物組合物與多巴胺能藥物聯(lián)合施用時(shí)，所述煙堿從所述藥物組合物釋放以使得在所述多巴胺能藥物到達(dá)血液或腦后約2小時(shí)所述煙堿在血流或血漿中達(dá)到Ing / ml-20ng / ml的臨界濃度。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體藥物組合物，其中所述煙堿的存在量高于lmg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體藥物組合物，其中所述煙堿的存在量為6mg或更低。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體藥物組合物，其中所述煙堿和藥學(xué)上可接受的載體在所述固體藥物組合物中與多巴胺能藥物組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的固體藥物組合物，其中，所述多巴胺能藥物為L(zhǎng)-DOPA。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的固體藥物組合物，其中所述藥物組合物為片劑或月父囊。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的固體藥物組合物，其中所述學(xué)上可接受的載體包括選自粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑、分散劑及其組合的賦形劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的固體藥物組合物，其中所述固體藥物組合物包括膠囊內(nèi)的液體或 凝膠。
【文檔編號(hào)】A61K45/00GK103977003SQ201410137915
【公開(kāi)日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2008年4月2日 優(yōu)先權(quán)日:2007年4月2日
【發(fā)明者】M·奎克, D·迪·蒙特, J·W·蘭格斯頓 申請(qǐng)人:帕金森氏病研究院