專利名稱：一種制備d-(+)-生物素中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物合成方法，具體地說，涉及一種生物素中間體(6aR)-l， 3-二芐基-4-(4-甲氧羰基丁基)-二氫-噻吩并[3，4_d]咪唑-2-酮的制備方法。屬于機(jī) 化學(xué)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
(6aR)-l，3-二節(jié)基-4-(4-甲氧羰基丁基)_ 二氫_噻吩并[3，4_d]咪唑-2-酮具
有下列結(jié)構(gòu)式
該化合物是立體專一性方法合成生物素的關(guān)鍵中間體，在手性碳的誘導(dǎo)下順式加 氫，再脫芐水解可得到D-生物素。 以L-半胱氨酸或L-胱氨酸等本身具有旋光性的物質(zhì)作為起始原料，進(jìn)行生物素 的立體定向合成是一種較穩(wěn)定的合成方法，與傳統(tǒng)的Hoffma皿-La Roche生產(chǎn)技術(shù)相比，該 方法有諸多優(yōu)越之處。1)不需進(jìn)行復(fù)雜的光學(xué)立體拆分，因而無須使用價(jià)昂、短缺的光學(xué)拆 分劑如麻黃堿等，降低了生產(chǎn)成本。2)總的反應(yīng)收率較高，提高了生產(chǎn)效率。L-半胱氨酸 或L-胱氨酸最符合生物素結(jié)構(gòu)的要求，它們包含有生物素雙環(huán)骨架中的兩個(gè)雜原子(N和 S原子)，三個(gè)碳原子，還有一個(gè)與D-生物素構(gòu)型相吻合的手性中心。 到目前為止，已有十多種以L-半胱氨酸或L-胱氨酸為起始物立體專一性地合成 出D-生物素的方法，其中以2001年日本的TakahashiMasami的JP 2001-002679公開的方 法最為簡便，總共8步反應(yīng)。由L-半胱氨酸鹽酸鹽出發(fā)，先經(jīng)苯甲醛環(huán)合保護(hù)S和N原子， 再與異氰酸鈉作用形成咪唑環(huán)，在Zn/H0Ac條件下開環(huán)生成N-單芐基-L-巰基海因，然后 用己二酸單甲酯酰氯對硫醇?；?，再用芐基保護(hù)N原子得到(4^)-3-單芐基-4-(1-己二 酸單甲酯酰基硫甲基)_咪唑_2， 5- 二酮。利用Mcmurry偶聯(lián)反應(yīng)，以鈦為還原劑使羰基偶 聯(lián)還原環(huán)合關(guān)環(huán)形成結(jié)構(gòu)式I的(6aR) -1 ， 3- 二節(jié)基-4- (4-甲氧羰基丁基)_ 二氫_噻吩 并[3，4-d]咪唑-2-酮，最后在手性碳的誘導(dǎo)下順式加氫，再脫芐水解得到D-生物素，合成 流程如圖l所示。 該方法雖然簡便，但也存在許多問題，如某些原料(如異氰酸鈉)難得，且中間體 (4aR)-l，3- 二芐基-4-(1-己二酸單甲酯?；蚣谆?_咪唑_2， 5- 二酮的合成條件苛刻，
4反應(yīng)需連續(xù)攪拌7d ;巰基海因產(chǎn)率低，難于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；羰基還原偶聯(lián)反應(yīng)的穩(wěn)定性 和重現(xiàn)性差等等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述不足提供一種成本低、收率高的(6aR)-l，3-二芐
基-4-(4-甲氧羰基丁基)-二氫-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮的制備方法。 本發(fā)明針對日本專利JP 2001-002679所述方法進(jìn)行改進(jìn)，選用價(jià)廉易得的原料，
優(yōu)化反應(yīng)條件，調(diào)整反應(yīng)次序，先對咪唑環(huán)部分的氮原子進(jìn)行芐基保護(hù)，然后開環(huán)生成硫醇
的反應(yīng)次序，使之更加合理實(shí)用。本發(fā)明仍以L-半胱氨酸鹽酸鹽為起始原料，通過6步反
應(yīng)合成生物素中間體(6^)-1，3-二芐基-4-(4-甲氧羰基丁基)-二氫-噻吩并[3，4-d]
咪唑-2-酮。 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明的一種結(jié)構(gòu)式I的D-(+)_生物素中間體(6aR)-l， 3-二芐基-4-(4-甲氧羰基丁基)-二氫-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮的制備方法，其包括 如下步驟 a)先將L-半胱氨酸鹽酸鹽經(jīng)苯甲醛環(huán)合保護(hù)S和N原子，得到四氫_(4R)_羧 基-(2s)-苯基噻唑(II); b)然后化合物II以氰酸鈉為關(guān)環(huán)試劑，在冰醋酸為溶劑作用下水浴反應(yīng)形成咪 唑環(huán)，得到(7aR)-3-苯基-lH，3H-咪唑并[1，5_C]噻唑-(6， 7aH)-5， 7-二酮(III);
c)在N， N-二甲基甲酰胺為溶劑下，化合物III與溴化芐和碳酸鉀水浴回流反應(yīng) 對N原子芐基保護(hù)，冷凍結(jié)晶，生成(7aR)-3-苯基-6-芐基-lH，3H-咪唑并[1，5_C]噻 唑-(6H，7aH)5，7-二酮(IV); d)再以鋅為還原劑，化合物IV在冰醋酸中加熱反應(yīng)開環(huán)合成N，N- 二芐基-L-巰 基海因(V); e)以四氫呋喃為溶劑，在冰水浴條件下，化合物V經(jīng)與己二酸單甲酯酰氯的酯化 反應(yīng)引入側(cè)鏈，生成(4aR) -1 ， 3- 二芐基-4- (1-己二酸單甲酯?；蚣谆?-咪唑-2， 5- 二 酮(VI); f)在氬氣保護(hù)下，鋅銅粉為催化劑作用下，以鈦為還原劑，化合物VI還原環(huán)合生 成(6aR)-l，3-二芐基-4-(4-甲氧羰基丁基)_ 二氫_噻吩并[3，4_d]咪唑-2-酮(1)。
其中，步驟a)中以水和乙醇作為溶劑，L-半胱氨酸鹽酸鹽與三水醋酸鈉和苯甲醛反 應(yīng)發(fā)生環(huán)合保護(hù)S和N原子，冰水浴冷卻過濾得到四氫_(4R)_羧基_(2s)_苯基噻唑(II)。
反應(yīng)溫度為20 30°C，在攪拌下反應(yīng)2 3h，優(yōu)選為2h ;冰水浴冷卻時(shí)間為2 3h，優(yōu)選為2h。 L-半胱氨酸鹽酸鹽、三水醋酸鈉和苯甲醛之間摩爾比為1 : 1 1. 1 : 1。
步驟b)中水浴反應(yīng)溫度為85 9(TC，優(yōu)選為90°C ;回流時(shí)間為12 15h，優(yōu)選 為12h?；衔颕I與氰酸鈉的摩爾比為1 : 2. 4 2. 5。 步驟c)中水浴回流溫度為50 60°C ，優(yōu)選50°C ，水浴回流時(shí)間為3 5h，優(yōu)選為 3h。
化合物ni、碳酸鉀和溴化芐之間的摩爾比為i : i i. i : i。 冷凍結(jié)晶時(shí)所用溶劑為甲醇或乙醇。
步驟d)中反應(yīng)溫度為90 95°C ，優(yōu)選90°C ，時(shí)間為7 9h，優(yōu)選為9h，通入氮?dú)?br> 或氬氣保護(hù)?；衔飅v與鋅粉的摩爾比為i : 20 30，優(yōu)選為i : 30。 步驟e)中反應(yīng)溫度為0°C以下，時(shí)間為6 8h，優(yōu)選為6h。化合物V與己二酸單 甲酯酰氯之間的摩爾比為l : 1。 步驟f)中反應(yīng)溫度為70 80°C ，優(yōu)選為75°C ，通入氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)?；衔颲I
與鈦還原劑的摩爾比為i : 9 io，優(yōu)選為i : 9。 所述鈦還原劑為四氯化鈦。反應(yīng)溶劑為四氫呋喃。
催化劑銅鋅粉中銅與鋅的摩爾比為1 : 1。 本發(fā)明各步驟中所得化合物的后處理方法均可采用本領(lǐng)域常用的方法進(jìn)行。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)(如專利JP2001-002679)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
1)在步驟b)中使用氰酸鈉代替異氰酸鈉為關(guān)環(huán)試劑，異氰酸鈉獲得比較困難，且 合成工藝一般要用到諸如氰化鈉、光氣等劇毒物質(zhì)，危險(xiǎn)性高。因此考慮到實(shí)際生產(chǎn)的需 要，使用氰酸鈉代替異氰酸鈉，氰酸鈉相對毒性較小，購買容易，且在冰醋酸中可生產(chǎn)異氰 酸鈉，代替后該步收率仍達(dá)到75%以上。 2)在步驟b)中現(xiàn)有技術(shù)加熱回流時(shí)間達(dá)到17h，反應(yīng)溫度為80°C 。通過提高反應(yīng) 溫度至85 90°C ，回流時(shí)間12 15h即可達(dá)到反應(yīng)目的，反應(yīng)液由白色渾濁液變?yōu)辄S色透 明溶液，收率不變。 3)現(xiàn)有方法在步驟b)以后，采用對結(jié)構(gòu)式III的(7aR)_3-苯基_1H，3H_咪唑并 [1， 5-C]噻唑-(6， 7aH) -5， 7- 二酮的噻唑環(huán)部分先開環(huán)生成硫醇，接著引入側(cè)鏈，然后對咪 唑部分的N原子進(jìn)行芐基保護(hù)，最后在低價(jià)鈦試劑的還原下，使羰基偶聯(lián)關(guān)環(huán)形成結(jié)構(gòu)式 I的(6^)-1，3-二芐基-4-(4-甲氧羰基丁基)-二氫-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮。根 據(jù)該方法條件進(jìn)行反應(yīng)，收率極低，且由(4aR)-3-單芐基-4-(l-己二酸單甲酯?；蚣?基)-咪唑-2， 5- 二酮來合成(4aR) -1 ， 3- 二芐基-4- (1-己二酸單甲酯酰基硫甲基)_咪 唑-2， 5-二酮反應(yīng)條件很苛刻，需要持續(xù)反應(yīng)7d，無法適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)，本發(fā)明通過調(diào)整反 應(yīng)次序，采用先對結(jié)構(gòu)式III的(7aR)-3-苯基-lH，3H-咪唑并[1，5_C]噻唑-(6， 7aH)-5， 7_ 二酮的咪唑環(huán)部分的N原子芐基保護(hù)，然后再開環(huán)生成硫醇最后引入側(cè)鏈的步驟，克服 了原方法的不足之處。 4)專利JP2001-002679在使用低價(jià)鈦和鋅粉做催化劑進(jìn)行羰基偶聯(lián)關(guān)環(huán)反應(yīng)時(shí)， 反應(yīng)劇烈，試驗(yàn)穩(wěn)定性與重現(xiàn)性較差，產(chǎn)物容易分解，本發(fā)明改用鋅銅粉作為催化劑，取得 較好效果，解決上述問題。 本發(fā)明以L-半胱氨酸鹽酸鹽為起始原料，以苯甲醛，氰酸鈉為關(guān)環(huán)試劑環(huán)化合成 (7aR) -3-苯基-6-芐基-IH， 3H-咪唑并[1， 5-C]噻唑-(6H， 7aH) -5， 7- 二酮，然后利用溴芐 對N原子芐基保護(hù)，繼而以鋅為還原劑開環(huán)合成N， N- 二芐基-L-巰基海因，經(jīng)與己二酸單 甲酯酰氯的酯化反應(yīng)引入側(cè)鏈，以鈦為還原劑還原環(huán)合生成(6aR)-l，3-二芐基-4-(4-甲 氧羰基丁基)-二氫-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮，成功地建立了生物素的立體化學(xué)骨架， 總收率34. 0 38. 0%。


圖1為專利JP2001-002679的合成路線 圖2為本發(fā)明所述結(jié)構(gòu)式I的D-(+)_生物素中間體的合成路線圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例與圖2所示的工藝路線，對本發(fā)明的具體實(shí)施方式
作進(jìn)一步詳細(xì) 描述。以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1四氫-(4R) _羧基_ (2s) _苯基噻唑 50g(0. 32mol)L-半胱氨酸鹽酸鹽溶于500mL水中，添加42g(0. 31mol)三水醋酸 鈉，攪拌O. 5h。再添加w((^H50H) = 95X的乙醇250mL，苯甲醛35mL，在2(TC下攪拌反應(yīng)3h。 冰浴冷卻至5t:以下攪拌2h。反應(yīng)完畢后，過濾，濾餅用乙醇清洗兩次，得白色固體化合物 II 70g(收率90X )。 丄匪R(DMSO)， S :7. 40(m，5H) ，6. 8(bm， 1H) ，5. 8(s， 1H) ，4. 4 4. O(dd， 1H) ，3. 5
3. 0 (m， 2H)。 元素分析C10HnN02S (209. 27)實(shí)測值(理論值)，% :w (C) = 56. 87 (57. 40) ， (H) =5. 28 (5. 30) ， w (N) = 6. 81 (6. 69) ， w (S) = 15. 89 (15. 32)。 實(shí)施例2(7aR)-3-苯基-lH，3H-咪唑并[1，5_C]噻唑-(6， 7aH) _5， 7_ 二酮
將實(shí)施例1中得到化合物II30g和22g氰酸鈉溶于300mL冰醋酸中，水浴90°C 下加熱回流12小時(shí)，直至反應(yīng)熱變?yōu)辄S色透明液體，旋轉(zhuǎn)濃縮得到油狀黃色液體，將其溶 于1000mL水中，產(chǎn)生黃白色沉淀。過濾后濾餅使用500mL四氫呋喃，然后飽和食鹽水洗 滌，無水硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)濃縮去除溶劑，加正己烷結(jié)晶得到黃色固體化合物III27g(收率 80% )。 IR(KBr壓片)，v/cm—1 :1725,1394 ,HNMR(CDCl3)， S :3. 20 3. 37 (m， 2H) ， 4. 58
4. 63(t， J = 7. 4Hz， 1H) ，7. 26 7. 46(m，5H) ，8. 67(br， 1H)。 實(shí)施例3(7aR)-3-苯基-6-節(jié)基-lH，3H-咪唑并[1，5_C]噻唑-(6H， 7aH) 5， 7_ 二 酮 將10. Og化合物III (0. 043mol)溶于30mL N，N- 二甲基甲酰胺中，攪拌下加入6g 碳酸鉀和5. 5mL溴化芐，水浴5(TC下加熱回流5h。反應(yīng)完畢后，過濾除去不溶物，旋轉(zhuǎn)濃縮 得黏稠狀液體，將其溶于45mL甲醇中，室溫?cái)嚢?0min，(TC下結(jié)晶，過濾，得12g白色晶體化 合物IV(收率85. 7% )。 丄HNMR(CDCl3) ， S :7.30 7. 45 (m， 10H) ， 6. 41 (s， 1H) ， 4. 67 (s， 2H) ， 4. 52 (t， 1H)，
3. 30(dd， 1H) ，3. 15(dd， 1H)。 元素分析C18H16N202S (324. 4)實(shí)測值(理論值)，％ :w (C) = 66. 41 (66. 58) ， w (H) =4. 91 (4. 93) ， w (N) = 8. 71 (8. 63) ， w (S) = 9. 95 (9. 86)。
實(shí)施例4N， N- 二節(jié)基-L-巰基海因化合物IV lOg(O. 03mol)加入100mL冰醋酸中，水浴加熱至90。C后，加人鋅粉 60g (0. 92mol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流9h，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，過濾除去鋅，旋轉(zhuǎn)濃縮得黏 稠狀液體，將其溶于乙酸乙酯中，依次用c(HCl) = lmol/L的鹽酸水溶液、水、飽和食鹽水清 洗1次，無水硫酸鎂干燥。旋轉(zhuǎn)濃縮至干得無色油狀液體V8. 8g(收率90% )。
力NMR(CDCl3) ， S :7. 26 7. 43 (m， 10H) ， 4. 88 (d， 1H) ， 4. 70 (dd， 2H) ， 4. 23 (d， 1H)，
4. 10 (dd， 1H) ， 2. 93 (dd， 1H) ， 2. 79 (dd， 1H) ， 1. 15 (dd， 1H)。
7
元素分析C18H18N202S (326. 4)實(shí)測值(理論值)，% :w (C) = 66. 06 (66. 18) ， w (H)=5. 50 (5. 51) ， w (N) = 87. 70 (87. 58) ， w (S) = 9. 90 (9. 80)。 實(shí)施例5 (4aR) _1 ， 3_ 二節(jié)基_4_ (1_己二酸單甲酯酰基硫甲基)_咪唑_2， 5_ 二酮
將化合物V lOg(O. 031mol)和三乙胺4. 9mL(0. 031mol)溶于lOOmL四氫呋喃中，在Ot:下將己二酸單甲酯酰氯5. 8g(0. 032mol)溶于5mL四氫呋喃中緩慢滴加到反應(yīng)器中，攪拌6h。反應(yīng)完畢，將混合物溶于乙酸乙酯中，依次用水、碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水清洗1次，無水硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)濃縮至干得黃色油狀液體，硅膠柱精制，冼脫劑為V(乙酸乙酯)V(正己烷)=1 : 3，得VI 12g(收率83X )。 IR(KBr壓片)，v/cm—1 :1771， 1713。 1445 ,HNMR(CDCl3) ， S :1.25 1.70(m，4H) ，2. 04 2. 48(m，4H) ，3. 30(dd， J = 14. 4， 3. 1Hz。 1H) ， 3. 44(dd， J = 14. 4， 4. 4Hz， 1H)，3. 67(S，3H) ，3. 97(dd， J = 4. 4， 3. 1Hz， 1H) ，4. 06(d， J = 15. 2Hz， 1H) ，4. 62(d， J = 15. 2Hz，1H) ，4. 72(d， J = 14. 5Hz， 1H) ， 5. 03(d， J = 15. 2Hz， 1H) ， 7. 25 7. 4(m， 10H) 。 Mass(ESI)，m/Z :491. 4(MNa+ H， 100)。 實(shí)施例6(6aR)-l，3-二芐基-4-(4-甲氧羰基丁基)-二氫-噻吩并[3，4_d]咪唑-2-酮 10g鋅銅粉加入80mL四氫呋喃中。通入氬氣，水浴75。C下加熱回流0. 5h，后滴加入4. 8mL四氯化鈦，回流5h。然后，降溫至50°C ，將5gVI溶于30mL四氫呋喃配制成的溶液緩慢滴加到反應(yīng)器中。同溫度下繼續(xù)回流6h，反應(yīng)完畢后冰浴降溫至0°C ，滴加10. 8mL乙二胺，攪拌10min。濾除不溶物，濾液用四氫呋喃清洗，無水硫酸鎂干燥。然后過濾，減壓餾出溶劑，旋轉(zhuǎn)濃縮至干得3. 75g油狀液體I (收率80. 5% )。 'HNMR(CDCl3) ， S :0. 93 1. 23 (m， 4H) ， 2. 05 (t， 4H) ， 2. 74 (dd， J = 17. 0， 13. 9Hz，1H) ，2. 94(dd， J = 9. 9， 7. 1Hz， 1H) ， 3. 57(s，3H) ，4. 34 4. 59(m，3H) ，4. 73(d， J = 16. 9Hz，1H) ， 4. 80 (d， J = 16. 9Hz ， 2H) ， 7. 20 7. 40 (m， 10H)。
實(shí)施例7四氫-(4R)-羧基-(2s)-苯基噻唑50g(0. 32mol)L-半胱氨酸鹽酸鹽溶于500mL水中，添加47. 6g(0. 35mol)三水醋酸鈉，攪拌3h。再添加w(C2HsOH) = 95X的乙醇250mL，苯甲醛35mL，在3(TC下攪拌反應(yīng)3h。冰浴冷卻至0°C以下攪拌3h。反應(yīng)完畢后，過濾，濾餅用乙醇清洗兩次，得白色固體化合物II 69. 7g(收率89. 6% )。 ^NMR(DMSO)， S :7. 40 (m， 5H) ， 6. 8 (bm， 1H) ， 5. 8 (s， 1H) ， 4. 4 4. 0 (dd， 1H) ， 3. 5 3. 0 (m， 2H) 元素分析C10HnN02S (209. 27)實(shí)測值(理論值)，% :w (C) = 56. 87 (57. 40) ， (H)=5. 28 (5. 30) ， w (N) = 6. 81 (6. 69) ， w (S) = 15. 89 (15. 32)。 實(shí)施例8(7aR)-3-苯基-lH，3H-咪唑并[1，5_C]噻唑-(6， 7aH) _5， 7_ 二酮
將實(shí)施例7中得到化合物II 30g和22g氰酸鈉溶于300mL冰醋酸中，水浴85°C下加熱回流15小時(shí)，直至反應(yīng)熱變?yōu)辄S色透明液體，旋轉(zhuǎn)濃縮得到油狀黃色液體，將其溶于1000mL水中，產(chǎn)生黃白色沉淀。過濾后濾餅使用500mL四氫呋喃，然后飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)濃縮去除溶劑，加正己烷結(jié)晶得到黃色固體化合物III26. 3g(收率78% )。 IR(KBr壓片)，v/cm—1 :1725,1394 ,HNMR(CDCl3)， S :3. 20 3. 37 (m， 2H) ， 4. 58
84. 63(t， J = 7. 4Hz， 1H) ，7. 26 7. 46(m，5H) ，8. 67(br， 1H)。 實(shí)施例9(7aR)-3-苯基-6-節(jié)基-lH，3H-咪唑并[1，5_C]噻唑-(6H， 7aH) 5， 7_ 二酮 將實(shí)施例8中得到10g化合物III (0. 043mol)溶于30mL N， N_ 二甲基甲酰胺中，攪拌下加入6. 5g碳酸鉀和5. 5mL溴芐，水浴6(TC下加熱回流3h。反應(yīng)完畢后，過濾除去不溶物，旋轉(zhuǎn)濃縮得黏稠狀液體，將其溶于45mL甲醇中，室溫?cái)嚢?0min，(TC下結(jié)晶，過濾，得11. lg白色晶體化合物IV(收率79. 2% )。 丄HNMR(CDCl3) ， S :7.30 7. 45 (m， 10H) ， 6. 41 (s， 1H) ， 4. 67 (s， 2H) ， 4. 52 (t， 1H)，
3. 30(dd， 1H) ，3. 15(dd， 1H). 元素分析C18H16N202S (324. 4)實(shí)測值(理論值)，％ :w (C) = 66. 41 (66. 58) ， w (H)=4. 91 (4. 93) ， w (N) = 8. 71 (8. 63) ， w (S) = 9. 95 (9. 86)。
實(shí)施例ION， N- 二節(jié)基-L-巰基海因 將實(shí)施例9中得到化合物IVlOg(O. 03mol)加入100mL冰醋酸中，水浴加熱至95°C后，加人鋅粉60g(0. 92mol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流7h，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，過濾除去鋅，旋轉(zhuǎn)濃縮得黏稠狀液體，將其溶于乙酸乙酯中，依次用c(HCl) = lmol/L的鹽酸水溶液、水、飽和食鹽水清洗1次，無水硫酸鎂干燥。旋轉(zhuǎn)濃縮至干得無色油狀液體V8. 38g(收率85. 7% )。 力NMR(CDCl3) ， S :7. 26 7. 43 (m， 10H) ， 4. 88 (d， 1H) ， 4. 70 (dd， 2H) ， 4. 23 (d， 1H)，
4. 10 (dd， 1H) ， 2. 93 (dd， 1H) ， 2. 79 (dd， 1H) ， 1. 15 (dd， 1H)。 元素分析C18H18N202S (326. 4)實(shí)測值(理論值)，% :w (C) = 66. 06 (66. 18) ， w (H)=5. 50 (5. 51) ， w (N) = 87. 70 (87. 58) ， w (S) = 9. 90 (9. 80)。 實(shí)施例11(4aR)-l，3-二節(jié)基-4-(1-己二酸單甲酯?；蚣谆?-咪唑-2，5-二酮 將實(shí)施例10中得到化合物V lOg(O. 31mol)和三乙胺5. lmL(O. 34mol)溶于lOOmL四氫呋喃中，在(TC下將己二酸單甲酯酰氯5. 8g(0. 31mol)溶于5mL四氫呋喃中緩慢滴加到反應(yīng)器中，攪拌8h。反應(yīng)完畢，將混合物溶于乙酸乙酯中，依次用水、碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水清洗1次，無水硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)濃縮至干得黃色油狀液體，硅膠柱精制，冼脫劑為V(乙酸乙酯)V(正己烷)=1 : 3，得VI11.8g(收率82.8X )。 IR(KBr壓片)，v/cm—1 :1771， 1713。 1445 ,HNMR(CDCl3) ， S :1.25 1.70(m，4H) ，2. 04 2. 48(m，4H) ，3. 30(dd， J = 14. 4， 3. 1Hz。 1H) ， 3. 44(dd， J = 14. 4， 4. 4Hz， 1H)，
3. 67(S，3H) ，3. 97(dd， J = 4. 4， 3. 1Hz， 1H) ，4. 06(d， J = 15. 2Hz， 1H) ，4. 62(d， J = 15. 2Hz，1H) ，4. 72(d， J = 14. 5Hz， 1H) ， 5. 03(d， J = 15. 2Hz， 1H) ， 7. 25 7. 4(m， 10H) 。 Mass(ESI)，m/Z :491. 4(MNa+H， 100)。 實(shí)施例12(6aR)-l，3-二節(jié)基-4-(4-甲氧羰基丁基)_ 二氫_噻吩并[3，4_d]咪唑-2-酮 10g鋅銅粉加入80mL四氫呋喃中。通入氬氣，水浴8(TC下加熱回流lh，后滴加入
4. 8mL四氯化鈦，回流4h。然后，降溫至5t:，將實(shí)施例11中得到5gVI溶于30mL四氫呋喃配制成的溶液緩慢滴加到反應(yīng)器中。同溫度下繼續(xù)回流6h，反應(yīng)完畢后冰浴降溫至(TC ，滴加10.8mL乙二胺，攪拌10min。濾除不溶 ，濾液用四氫呋喃清洗，無水硫酸鎂干燥。然后過濾，減壓餾出溶劑，旋轉(zhuǎn)濃縮至干得3. 71g油狀液體I (收率79. 4% )。
'HNMR(CDCl3) ， S :0. 93 1. 23 (m， 4H) ， 2. 05 (t， 4H) ， 2. 74 (dd， J = 17. 0， 13. 9Hz，1H) ，2. 94(dd， J = 9. 9， 7. lHz， 1H) ， 3. 57(s，3H) ，4. 34 4. 59(m，3H) ，4. 73(d， J = 16. 9Hz，1H) ， 4. 80 (d， J = 16. 9Hz ， 2H) ， 7. 20 7. 40 (m， 10H)。 雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明及具體實(shí)施方案對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作一些修改或改進(jìn)，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
權(quán)利要求
一種制備結(jié)構(gòu)式I的D-(+)-生物素中間體的方法，其特征在于，其包括如下步驟a)先將L-半胱氨酸鹽酸鹽經(jīng)苯甲醛環(huán)合保護(hù)S和N原子，得到化合物II；b)然后化合物II以氰酸鈉為關(guān)環(huán)試劑，在冰醋酸為溶劑作用下水浴反應(yīng)形成咪唑環(huán)，得到化合物III；c)在N，N-二甲基甲酰胺為溶劑下，化合物III與溴化芐和碳酸鉀水浴回流反應(yīng)對N原子芐基保護(hù)，冷凍結(jié)晶，生成化合物IV；d)再以鋅為還原劑，化合物IV在冰醋酸中加熱反應(yīng)開環(huán)合成化合物V；e)以四氫呋喃為溶劑，在冰水浴條件下，化合物V經(jīng)與己二酸單甲酯酰氯的酯化反應(yīng)引入側(cè)鏈，生成化合物VI；f)在氬氣保護(hù)下，鋅銅粉為催化劑作用下，以鈦為還原劑，化合物VI還原環(huán)合生成結(jié)構(gòu)式I的(6aR)-1，3-二芐基-4-(4-甲氧羰基丁基)-二氫-噻吩并[3，4-d]咪唑-2-酮。F2009102601238C00011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征在于，步驟a)中以水和乙醇作為溶劑， L-半胱氨酸鹽酸鹽與三水醋酸鈉和苯甲醛反應(yīng)發(fā)生環(huán)合保護(hù)S和N原子，冰水浴冷卻過濾 得到化合物II ;L-半胱氨酸鹽酸鹽、三水醋酸鈉和苯甲醛之間摩爾比為1 : 1 1. 1 : 1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的制備方法，其特征在于，步驟a)中反應(yīng)溫度為20 3(TC，在攪拌下反應(yīng)2 3h，優(yōu)選為2h ;冰水浴冷卻時(shí)間為2 3h，優(yōu)選為2h。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3任意一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟b)中水浴反應(yīng)溫度 為85 9(TC，優(yōu)選為90°C ;回流時(shí)間為12 15h，優(yōu)選為12h ;化合物II與氰酸鈉的摩爾 比為1 : 2. 4 2. 5。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4任意一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟c)中水浴回流溫度 為50 6(TC，優(yōu)選5(TC，水浴回流時(shí)間為3 5h，優(yōu)選為3h ;化合物111、碳酸鉀和溴化節(jié)之間的摩爾比為i : i 1.1 : i。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l-5任意一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，冷凍結(jié)晶時(shí)所用溶劑為 甲醇或乙醇。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l-6任意一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟d)中反應(yīng)溫度為 90 95t:，優(yōu)選9(TC，時(shí)間為7 9h，優(yōu)選為9h，通入氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)；化合物IV與鋅粉 的摩爾比為l : 20 30，優(yōu)選為1 : 30。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l-7任意一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟e)中反應(yīng)溫度為 (TC以下，時(shí)間為6 8h，優(yōu)選為6h。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l-8任意一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟f)中反應(yīng)溫度為 70 80°C ，優(yōu)選為75°C ，通入氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)；化合物VI與鈦還原劑的摩爾比為1 : 9 A權(quán)利要求書 2/2頁io，優(yōu)選為i : 9。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，步驟f)中所述鈦還原劑為四氯化 鈦；反應(yīng)溶劑為四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備D-(+)-生物素中間體的方法，以L-半胱氨酸鹽酸鹽為起始原料，以苯甲醛，氰酸鈉為關(guān)環(huán)試劑環(huán)化合成(7aR)-3-苯基-6-芐基-1H，3H-咪唑并[1，5-C]噻唑-(6H，7aH)-5，7-二酮，然后利用溴芐對N原子芐基保護(hù)，繼而以鋅為還原劑開環(huán)合成N，N-二芐基-L-巰基海因，經(jīng)與己二酸單甲酯酰氯的酯化反應(yīng)引入側(cè)鏈，以鈦為還原劑還原環(huán)合生成。本發(fā)明方法以價(jià)廉易得的氰酸鈉代替原方法中的有毒難采購的異氰酸鈉為關(guān)環(huán)試劑，優(yōu)化反應(yīng)條件并調(diào)整反應(yīng)順序，通過先對咪唑部分N原子芐基保護(hù)后開環(huán)的方法解決原方法中先開環(huán)后芐基保護(hù)的反應(yīng)條件苛刻、產(chǎn)率低的弊端，總收率達(dá)34.0～38.0％。
文檔編號C07D495/04GK101735242SQ20091026012
公開日2010年6月16日 申請日期2009年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月25日
發(fā)明者劉平, 孫林 申請人:安徽泰格生物技術(shù)股份有限公司