含聚乙丙交酯靶向高分子藥物載體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含有葉酸靶向基團的、由PluronicP85(PEO26-PPO40-PEO26,)作為親水鏈段、聚乙丙交酯(PLGA)作為疏水鏈段的兩親性嵌段共聚物葉酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乙丙交酯（FA-P85-PLGA），以及該化合物的制備方法。
【專利說明】含聚乙丙交酯靶向高分子藥物載體及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域，涉及一種含聚乙丙交酯靶向高分子藥物載體及其制備方法。
【背景技術】[0002]目前大部分藥物(如抗癌藥物)是疏水性的，也就是不溶于水，很容易被人體內的一系列排斥反應排出體外，如藥物抵制作用、酶降解作用等等，這大大限制了癌癥等疾病治療的有效性。而生物相容性兩親性高分子形成的納米粒子可以作為藥物載體，把藥物包埋在疏水核內，表面由納米粒子的親水層保護，這樣藥物便可被輸送到病變部位(如腫瘤等)，從而起到有效治療癌癥的作用。所謂兩親性高分子，也就是含有親水鏈段和疏水鏈段的高分子材料。其中聚乙丙交酯[poly(lactic-co-glycolic acid), PLGA]是一類常常被選用的疏水鏈段，因為它既具有生物相容性又具有生物可降解性，也已被美國FDA批準使用。它在人體內可以降解成為小分子，從而易于被排出體外，所以它被廣泛應用于生物醫(yī)藥領域。作為藥物載體，Pluronic嵌段共聚物也是一類被廣泛研究的聚合物，Pluronic是一種已經(jīng)商業(yè)化的產(chǎn)品，具有很好的生物相容性，部分PEO含量高的Pluronic產(chǎn)品已經(jīng)被美國食品與藥物管理局(FDA)批準使用。
[0003]對高分子納米粒子的表面進行靶向性基團的修飾，可以進一步提高藥物輸送的選擇性和疾病治療的有效性。因為靶向型納米粒子將包埋的藥物定向輸送到腫瘤等病變部位，這樣既可以減少藥物對正常細胞的損害，又可因提高藥物利用率而減少藥物的用量，從而減輕藥物對人體產(chǎn)生的副作用。因此，靶向型高分子納米粒子在藥物釋放體系有很大的應用前景。
[0004]葉酸是細胞(尤其是增生細胞)所必需的維生素，參與多種代謝途徑的一碳轉移反應。葉酸的細胞轉運通過兩種跨膜蛋白，即低親和力的還原性葉酸載體和高親和力的葉酸受體(folate receptor,FR)來完成。目前已證實FR在多種腫瘤細胞表面過度表達,而在多數(shù)正常組織中的表達僅限于一些難于進入血液循環(huán)的上皮細胞頂膜。正因為FR表達的特性，F(xiàn)R天然配體一葉酸(folic acid, FA)成為將藥物祀向到腫瘤細胞的重要分子，葉酸具有與葉酸受體的高親和力(Kd = I XlO, mol.!/1)、低免疫原性、易于修飾、體積小(Mw = 441.4)、高度化學穩(wěn)定性和生物學穩(wěn)定性，高的腫瘤滲透性、易與藥物結合，與有機和水性溶劑的相容性以及低成本等優(yōu)點，使葉酸介導腫瘤靶向的研究得到迅速發(fā)展。
[0005]近年來，國內外對葉酸祀向的高分子藥物釋放體系已有較廣泛地研究。Park等合成的包埋紫杉醇的葉酸-聚己內酯-聚乙二醇(FA-PCL-PEO)嵌段共聚物比PCL-PEO嵌段共聚物對癌細胞有更高的細胞毒性(Park, E.K.Journal of Con trolled Release2005，109，158)。目前為止，只有少數(shù)文獻報導葉酸-聚乙二醇-聚乳酸(FA-PE0-PLA)嵌段共聚物的合成(Lee, E.S.Journal Of Controlled Release 2003, 91, 103-113)。至于FA-Pluronic-PLGA嵌段共聚物，目前尚未見有文獻報導。
【發(fā)明內容】

[0006]本發(fā)明的目的就是提供一種含有葉酸靶向基團的、由Pluronic P85(ΡΕ026-ΡΡ040-ΡΕ026,)作為親水鏈段、聚乙丙交酯(PLGA)作為疏水鏈段的兩親性嵌段共聚物葉酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乙丙交酯(FA-P85-PLGA)，以及該化合物的制備方法。
[0007]本發(fā)明的含聚乙丙交酯靶向高分子藥物載體一葉酸-聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚乙丙交酯(FA-P85-PLGA)，其化學結構式如下:
【權利要求】
1.一種含聚乙丙交酯靶向高分子藥物載體，其特征在于:其分子結構式如下
2.根據(jù)權利要求1所述的含聚乙丙交酯靶向高分子藥物載體，其特征在于:所述的k=96， j=910
3.如權利要求1或2所述的含聚乙丙交酯靶向高分子藥物載體，其制備方法包括以下步驟: (1)、FA-P85-OH的合成:先將 L 67 g, 3.78mmol FA 與 0.72 g 1，3-二環(huán)己基碳二亞胺加入到100mL無水二甲亞砜中，在室溫下攪拌24小時,再將40g,8.7mmol PluronicP85與0.39g 4-二甲氨基吡啶加入其中，繼續(xù)在室溫下攪拌48小時，之后用無水二甲亞砜在30°C下透析24小時，直至透析袋內澄清，接著用去離子水在30°C下透析兩天，直至將無水二甲亞砜全部透析除去，然后將產(chǎn)物旋干后再放入真空干燥箱內干燥，最后制得FA-P85-OH ； (2)、反應瓶抽真空-通氬氣除氧除濕后，在氬氣條件下加入2g ?4485-0!1、丙交酯1.8g，乙交酯2g和辛酸亞錫2.5 mg,將反應物加熱至150°C，攪拌下，反應持續(xù)8小時；將反應物二氯甲烷溶解，然后沉入甲醇中，有白色物質沉出，過濾；然后再用二氯甲烷溶解聚合物，并沉入甲醇中，過濾,干燥,最終得到FA-P85-PLGA共聚物。
4.如權利要求1或2所述的含聚乙丙交酯靶向高分子藥物載體在治療癌癥藥物的載體中的應用。
【文檔編號】A61K47/12GK103893769SQ201410151822
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2014年4月16日 優(yōu)先權日:2014年4月16日
【發(fā)明者】熊向源, 秦翔, 李玉萍, 李資玲, 龔妍春 申請人:江西科技師范大學