包含硅基載體粒子的藥物遞送裝置的制造方法
【專利說明】包含硅基載體粒子的藥物遞送裝置
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求于2013年3月12日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/778，111的權(quán)益；所述申請(qǐng)的全部內(nèi)容以全文引用的方式并入本文中。
[0003]背景
[0004]在制藥工業(yè)內(nèi)在開發(fā)在一段時(shí)間內(nèi)提供治療劑的控制釋放的劑型方面一直存在相當(dāng)大的關(guān)注。以此方式釋放活性物質(zhì)可幫助提高生物利用率并且確保適當(dāng)濃度的藥劑被提供持續(xù)的時(shí)間而不需要重復(fù)給藥。進(jìn)而，這還有助于將患者不順從的影響縮到最低程度，在其它形式的施用情況下患者不順從經(jīng)常是一個(gè)問題。
[0005]在常規(guī)給藥(片劑、注射劑等)情況下，身體的給定區(qū)域中的藥物的濃度增加至無效濃度并且最終達(dá)到有效濃度。經(jīng)常地，濃度可實(shí)際上達(dá)到一定毒性閾值。然而，在相對(duì)短期之后，藥物濃度降低，因?yàn)樗幬镌隗w內(nèi)代謝或消除。經(jīng)常地，藥物水平降得如此低以致不再維持治療水平。然后給予第二劑量并且重復(fù)所述循環(huán)。持續(xù)釋放系統(tǒng)的目標(biāo)是將藥物水平維持在治療范圍內(nèi)并且理想地維持在恒定水平。
[0006]然而，當(dāng)前可用的持續(xù)釋放系統(tǒng)中有許多達(dá)不到這些目標(biāo)中的一個(gè)或多個(gè)。某些持續(xù)釋放系統(tǒng)由于降解、體內(nèi)分散或其它不需要的生物過程而隨時(shí)間推移喪失功效。一些持續(xù)釋放系統(tǒng)歷經(jīng)太短的時(shí)間尺度來遞送藥物，從而需要頻繁更換。其它持續(xù)釋放系統(tǒng)對(duì)于釋放一種藥物來說適當(dāng)?shù)剡\(yùn)行，但不可容易地定制成遞送多種不同類別的治療劑。因此，持續(xù)需要開發(fā)用于治療劑的控制釋放的改進(jìn)的劑型。
[0007]概述
[0008]本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N用于向患者遞送有益物質(zhì)的裝置。裝置包括封圍多個(gè)載體粒子的外殼。載體粒子是多孔的，并且諸如藥物等有益物質(zhì)設(shè)置于孔中。藥物可從孔中擴(kuò)散出來，進(jìn)入裝置內(nèi)部，并且然后穿過外殼的至少一個(gè)可滲透部分。本申請(qǐng)還提供制造和使用這些裝置的方法。
[0009]本文所描述的裝置具有若干有利性質(zhì)。舉例來說，因?yàn)楦餮b置是作為單一單元施用，所以裝置使得使用者較容易施用固定劑量。因此，裝置可降低意外施用不恰當(dāng)劑量的可能性以及最終使用者不準(zhǔn)確地測(cè)量劑量的可能性。裝置還可以有利地使有益物質(zhì)的施用定位至患者身體的所需區(qū)域，因?yàn)樵谏眢w的所需區(qū)域處外殼含有粒子。此外，裝置包括有利地保護(hù)載體和有益物質(zhì)免于體內(nèi)的不需要的反應(yīng)的外殼。舉例來說，在一些實(shí)施方案中，外殼保護(hù)載體和有益物質(zhì)免于酶促降解或患者的抗體。外殼還可以保護(hù)其內(nèi)容物遠(yuǎn)離將粘附、分解或以其它方式改變載體或有益物質(zhì)的細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，裝置提供在制造過程期間對(duì)有益物質(zhì)的改進(jìn)的保護(hù)作用。舉例來說，載體粒子和/或外殼可在制造過程期間，例如在涉及加熱的步驟期間使有益物質(zhì)穩(wěn)定。裝置還可以例如通過使有益物質(zhì)穩(wěn)定而不與空氣或濕度相互作用而提供在儲(chǔ)存期間對(duì)有益物質(zhì)的改進(jìn)的保護(hù)作用。此外，裝置可在治療過程內(nèi)使有益物質(zhì)穩(wěn)定。
[0010]在某些方面，本公開提供一種裝置，其包括外殼和設(shè)置于外殼內(nèi)的多個(gè)粒子，粒子包含多孔載體材料和設(shè)置于載體的孔內(nèi)的有益物質(zhì)，并且外殼包括對(duì)于有益物質(zhì)可滲透的至少一個(gè)部分。
[0011]在一些方面，本公開提供一種制造裝置的方法，其包括:(a)提供具有第一和第二末端的管；(b)將多個(gè)粒子插入管，其中粒子包含多孔硅基載體材料；(c)將第一構(gòu)件添加至管的第一末端；以及(d)將第二構(gòu)件添加至管的第二末端，其中管、第一構(gòu)件以及第二構(gòu)件中的至少一者對(duì)于有益物質(zhì)是可滲透的。在一些方面，本公開提供通過此方法制造的裝置。在一些實(shí)施方案中，步驟(b)在步驟(C)之前進(jìn)行，而在一些實(shí)施方案中步驟(C)在步驟(b)之前進(jìn)行。
[0012]在某些方面，本公開提供一種向患者遞送有益物質(zhì)的方法，其包括向患者施用如本文所描述的裝置，藉此在施用之后使有益物質(zhì)從裝置釋放至患者中。
[0013]在某些實(shí)施方案中，外殼包含聚合物。在一些實(shí)施方案中，外殼包括:具有第一和第二末端的管；安置在第一末端的第一構(gòu)件；以及安置在第二末端的第二構(gòu)件；其中粒子在管內(nèi)部并且第一和第二構(gòu)件使粒子保留在管中。
[0014]在一些實(shí)施方案中，管具有大體上圓筒形形狀。在一些實(shí)施方案中，管對(duì)于有益物質(zhì)是不可滲透的。舉例來說，在一些實(shí)施方案中，管包含乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。在一些實(shí)施方案中，第一構(gòu)件和第二構(gòu)件對(duì)于有益物質(zhì)是可滲透的。舉例來說，在一些實(shí)施方案中，第一構(gòu)件與第二構(gòu)件均包含聚(乙烯醇)(PVA)。在一些實(shí)施方案中，第一構(gòu)件對(duì)于有益物質(zhì)是可滲透的而第二構(gòu)件對(duì)于有益物質(zhì)是不可滲透的。舉例來說，在一些實(shí)施方案中，第一構(gòu)件包含聚(乙烯醇)(PVA)。在一些實(shí)施方案中，第二構(gòu)件包含硅酮。
[0015]在某些實(shí)施方案中，管的長度在I與4_之間。在一些實(shí)施方案中，管的直徑在0.2-0.5mm 之間。
[0016]在一些實(shí)施方案中，載體材料是中孔的。在某些實(shí)施方案中，載體材料的孔隙率在約30至約90%、例如約50%至約80%或約70%至約90%的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，載體材料是硅基的。在一些實(shí)施方案中，載體材料包含元素硅。在一些實(shí)施方案中，載體材料包含硅石。在一些實(shí)施方案中，載體材料中的孔大體上平行。在一些實(shí)施方案中，載體材料包含陽極化硅。在一些實(shí)施方案中，載體材料是可再吸收的或可生物蝕解的。
[0017]在某些實(shí)施方案中，粒子的最大尺寸平均來說在約I微米與約20微米之間。在一些實(shí)施方案中，裝置以一定釋放速率釋放有益物質(zhì)，所述釋放速率主要由有益物質(zhì)從載體材料的孔的釋放情況決定。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)裝置放置在生物介質(zhì)中時(shí)，有益物質(zhì)根據(jù)大體上零級(jí)釋放型態(tài)從裝置釋放。
[0018]在一些實(shí)施方案中，有益物質(zhì)選自小分子、蛋白質(zhì)、肽、抗體、碳水化合物、脂質(zhì)、聚合物、寡核苷酸以及多核苷酸。在一些實(shí)施方案中，有益物質(zhì)是雷珠單抗(ranibizumab)或貝伐單抗(bevacizumab)。
[0019]在一些實(shí)施方案中，裝置是使用其中包含有益物質(zhì)的粒子被設(shè)置于載體材料的孔內(nèi)的方法來制備。在某些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括使裝置接觸有益物質(zhì)并且使有益物質(zhì)進(jìn)入載體材料的孔。在一些實(shí)施方案中，添加第一構(gòu)件包括使管的第一末端接觸聚合物溶液并且使聚合物溶液固化，從而在管的第一末端形成第一構(gòu)件。在某些實(shí)施方案中，添加第二構(gòu)件包括使管的第二末端接觸聚合物溶液并且使聚合物溶液固化，從而在管的第二末端形成第二構(gòu)件。在一些實(shí)施方案中，使第一和第二末端同時(shí)固化。
[0020]在一些實(shí)施方案中，裝置當(dāng)浸沒于模擬體液中時(shí)釋放有益物質(zhì)持續(xù)一個(gè)月至一年。在一些實(shí)施方案中，施用裝置包括將裝置注入、植入或插入患者中。
[0021]本公開涵蓋前述方面和/或?qū)嵤┓桨钢械娜魏我粋€(gè)或多個(gè)的所有組合以及與詳細(xì)描述和實(shí)施例中所闡述的實(shí)施方案中的任何一個(gè)或多個(gè)的組合。
[0022]附圖簡述
[0023]現(xiàn)將參考僅通過舉例給出的優(yōu)選實(shí)施方案并且參考附圖更詳細(xì)地描述裝置，其中:
[0024]圖1是用于遞送有益物質(zhì)的圓筒形裝置的放大分解透視圖。
[0025]圖2是用具有正方形截面的管制成的用于遞送有益物質(zhì)的裝置的放大分解透視圖。
[0026]圖3是用于遞送有益物質(zhì)的圓筒形裝置的放大透視圖。
[0027]圖4是用于遞送有益物質(zhì)的裝置的放大截面視圖，其中有益物質(zhì)從裝置的一個(gè)末端擴(kuò)散出來。
[0028]圖5是用于遞送有益物質(zhì)的裝置的放大截面視圖，其中有益物質(zhì)從裝置的兩個(gè)末端擴(kuò)散出來。
[0029]圖6是含有負(fù)載有拉坦前列素(Latanoprost)的氣相娃石粒子(l:lw:w)的植入物在PBS中在37°C下歷時(shí)70天的累積體外釋放曲線。
[0030]圖7是含有負(fù)載有拉坦前列素的氧化陽極化硅粒子(1:lw:w)的植入物在PBS中在37°C下歷時(shí)30天的累積體外釋放曲線。
[0031]詳細(xì)說明
[0032]1.包含多孔載體粒子的裝置
[0033]本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N用于向患者遞送有益物質(zhì)的裝置。裝置包括封圍多個(gè)載體粒子的外殼。載體粒子是多孔的，并且諸如藥物等有益物質(zhì)設(shè)置于孔中。有益物質(zhì)可從孔中擴(kuò)散出來，進(jìn)入裝置內(nèi)部，并且然后穿過外殼的至少一個(gè)可滲透部分。本申請(qǐng)還提供制備和使用這些裝置的方法。
[0034]A.外殼的特征
[0035]外殼封圍載體粒子，保持載體定位于身體的一個(gè)區(qū)域中。同時(shí)，外殼允許有益物質(zhì)(諸如藥物)離開外殼并且到達(dá)靶組織。因此，外殼的至少一部分對(duì)于有益物質(zhì)是可滲透的。
[0036]外殼還可以為裝置提供結(jié)構(gòu)。外殼可在尺寸上穩(wěn)定并且在不存在粒子的情況下維持其形狀。舉例來說，外殼可包括即使在不用載體材料粒子填充時(shí)也維持形狀的硬管。管還可以在不存在外殼的第一末端和第二末端的情況下維持其形狀。
[0037]在一些實(shí)施方案中，裝置包括單一外殼。
[0038]在某些實(shí)施方案中，外殼由一個(gè)管制成，所述管具有封圍各末端的構(gòu)件，使得構(gòu)件將粒子保持在內(nèi)部。此類型的裝置100以分解形式說明于圖1中。管102具有第一末端102a和第二末端102b。第一構(gòu)件104接觸管102的第一末端102a。第二構(gòu)件106接觸管102的第二末端102b。管102、第一構(gòu)件104以及第二構(gòu)件106封圍多個(gè)多孔粒子108?？走m合用于接收像藥物那樣的有益物質(zhì)。
[0039]雖然在圖1中，第一構(gòu)件104和第二構(gòu)件106顯示具有大致相同的厚度，但是它們也可以給予不同厚度。此外，在此圖解中，第一構(gòu)件104和第二構(gòu)件106具有與管102大致相同的直徑。然而，構(gòu)件可具有稍微較大或稍微較小的直徑，只要它們被適當(dāng)調(diào)節(jié)大小以將粒子維持在管中即可。如部分2中將更詳細(xì)討論，第一和第二構(gòu)件可通過在管末端誘發(fā)聚合層的交聯(lián)而在管的末端原位形成。
[0040]雖然圖1的裝置是大體上圓筒形的，(S卩，它具有帶圓形截面的管)，但是其它幾何形狀也是可能的。管可具有圓形、橢圓形、正方形、矩形、六邊形或適合用于在內(nèi)部容納粒子的任何其它形狀的截面。圖2說明用具有正方形截面的管202制成的裝置200的分解視圖。管202具有第一末端202a和第二末端202b。第一構(gòu)件204接觸第一末端202a，而第二構(gòu)件206接觸第二末端202b。管202、第一構(gòu)件204以及第二構(gòu)件206封圍多個(gè)多孔粒子 108。
[0041]圖3說明具有與管接觸的第一和第二構(gòu)件的裝置300。特別地，管302具有與第一構(gòu)件304接觸的第一末端302a。管302具有與第二構(gòu)件306接觸的第二末端302b。
[0042]在一些實(shí)施方案中，裝置的長度(即，第一構(gòu)件與第二構(gòu)件之間的距離)是約
1-2mm、2-4mm、4-6mm、6-8mm、8-10mm、l-2cm、2_4cm或 4-lOcm。在某些實(shí)施方案中，裝置的寬度(例如，管的直徑，或第一和第二構(gòu)件的直徑)是約0.1-0.2mm,0.2-0.4mm,0.4-0.6mm、0.6-0.8mm、0.8-1.0mm、l-2mm、2-4mm、4-6mm、6-8mm、8-10mm、l-2cm、2_4cm 或 4_10cmo 裝置可被調(diào)節(jié)形狀和大小用于注射(例如，小于約4mm長并且直徑小于約0.5_，例如，用于適合穿過至少一個(gè)大小為約30號(hào)至約15號(hào)的針或大小為約30號(hào)至約15號(hào)的套管，優(yōu)選適合穿過小于22號(hào)的套管)。當(dāng)制備此類裝置用于植入眼睛的玻璃體內(nèi)時(shí)，在一些實(shí)施方案中，裝置在任何方向上均不超過約7mm，使得裝置可通過小于7mm的切口插入。因此，在一些實(shí)施方案中，裝置的高度不超過7mm或直徑不超過3mm。
[0043]管壁的厚度優(yōu)選足以允許管在不存在任何其它材料的情況下維持其形狀。在一些實(shí)施方案中，管壁的厚度在約0.0lmm與約1.0mm之間的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，管壁是約 0.01-0.02mm、0.02-0.04mm、0.04-0.06mm、0.06-0.08mm、0.08-1.0mm、l_2mm、
2-4mm或4-10mm。裝置的管的示例性直徑包括內(nèi)徑為0.0il “+/-0.001”并且外徑為0.0145 “+/-0.001”。裝置的管的示例性直徑還包括內(nèi)徑為0.0061 “+/-0.001”并且外徑為0.0145 “+/-0.001”。裝置的管的示例性直徑還包括內(nèi)徑為0.016 “+/-0.001”并且外徑為 0.018 “+/-0.001”。
[0044]外殼的至少一部分對(duì)于有益物質(zhì)是可滲透的?！翱蓾B透”指示外殼允許有效量的有益物質(zhì)離開裝置。外殼的某些部分可對(duì)于有益物質(zhì)是不可滲透的。如本文所用，術(shù)語“不可滲透的”意味著在裝置向患者遞送有效量的有益物質(zhì)的期間，所述層將不允許有益物質(zhì)以獲得所需局部或全身性生理或藥理效應(yīng)所需要的速率穿過。在一些實(shí)施方案中，不可滲透的區(qū)域的有益物質(zhì)滲透率小于可滲透區(qū)域的滲透率的10%、5%、2%、1%、0.5%、0.2%、
0.1%、0.05%,0.02%或 0.01%。
[0045]在一些實(shí)施方案中，管對(duì)于有益物質(zhì)是可滲透的。在一些實(shí)施方案中，第一構(gòu)件對(duì)于有益物質(zhì)是可滲透的。在一些實(shí)施方案中，第二構(gòu)件對(duì)于有益物質(zhì)是可滲透的。在一些實(shí)施方案中，管是不可滲透的而構(gòu)件中的一個(gè)或兩個(gè)是可滲透的。在一些實(shí)施方案中，為促進(jìn)有益物質(zhì)的更大程度釋放，管由可滲透材料制成。舉例來說，管、第一構(gòu)件以及第二構(gòu)件可全部是可滲透的。
[0046]外殼的一部分的滲透率可受其厚度影響。不可滲透構(gòu)件應(yīng)足夠厚而相對(duì)于裝置的可滲透區(qū)域不釋放大量有益物質(zhì)。不可滲透構(gòu)件的厚度可以是例如約0.0l與約2mm之間，優(yōu)選約0.01與約0.5mm之間，最優(yōu)選約0.01與約0.2mm之間。可滲透構(gòu)件應(yīng)足夠厚以容納管中的載體粒子，但又不那么厚以致阻止有效量的有益物質(zhì)的釋放?？蓾B透構(gòu)件的厚度可以是例如約0.01與約2mm之間，優(yōu)選約0.01與約0.5mm之間，最優(yōu)選約0.01與約0.2mm之間。
[0047]在某些實(shí)施方案中，至少外殼的一部分是多孔的并且有益物質(zhì)可通過孔離開外殼?？讘?yīng)足夠小，使得載體粒子不以任何相當(dāng)大的量穿過孔。
[0048]優(yōu)選地，外殼基本上不溶于所述材料將接觸的體液。
[0049]在一些實(shí)施方案中，外殼是大體上不可生物降解的。在一些實(shí)施方案中，在釋放至少90%、95%或99%的有益物質(zhì)之前外殼在生物環(huán)境中大體上不生物降解。在一些實(shí)施方案中，在釋放至少90%、95%或99%的有益物質(zhì)之后外殼在生物環(huán)境中大體上生物降解。
[0050]在一些實(shí)施方案中，外殼包含聚合物。特別地，管、第一構(gòu)件以及/或者第二構(gòu)件可以是聚合的。一般說來，適合用于本發(fā)明裝置的生物相容聚合物包括但不限于聚(乙酸乙烯酯)(PVAC)、聚(己內(nèi)酯)(PCL)、乙烯乙酸乙烯酯聚合物(EVA)、聚(乙二醇)(PEG)、聚(乙烯醇)(PVA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚氨酯、尼龍(nylon)或其共聚物。在包括乳酸單體的聚合物中，乳酸可以是D-異構(gòu)體、L-異構(gòu)體(例如，聚L-乳酸(PLLA))或D-異構(gòu)體和L-異構(gòu)體的任何混合物。在一些實(shí)施方案中，聚合物是聚酰亞胺。在一些實(shí)施方案中，聚合物是PLGA，其以約95% L和5% G的比率包含乳酸(L)和乙醇酸(G)單體。L的百分比可在80-97%之間的范圍內(nèi)。G的百分比可在3-20%之間