一種卡馬西平片及其制備方法【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種卡馬西平片劑，主要由下述重量百分比的原料經(jīng)濕法制粒得到：卡馬西平20％，低取代羥丙基纖維素40％～80％，粘合劑1％～10％，穩(wěn)定劑1％～5％，潤滑劑5％～20％。本發(fā)明還提供了所述卡馬西平片劑的制備方法。本發(fā)明采用的卡馬西平原料經(jīng)過粉碎，成型性好，物理強(qiáng)度好，采用普通的濕法制粒方法就可制備，制備簡易，具有成本低的特點(diǎn)。本發(fā)明卡馬西平片劑具有非常好的體外溶出度，片劑中卡馬西平藥物含量高，應(yīng)用輔料少，使用非常方便，采用普通濕法制粒，制備簡易，具有成本低的特點(diǎn)?！緦＠f明】一種卡馬西平片及其制備方法發(fā)明領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及一種治療癲癇的藥物制劑及其制備方法，屬于神經(jīng)外科類疾病用藥，具體涉及一種卡馬西平片及其制備方法。[0002]發(fā)明背景[0003]卡馬西平具有抗驚厥和三叉神經(jīng)痛的藥理作用，在臨床上用于:1、癲癇，對復(fù)雜部分性發(fā)作，繼發(fā)性癲癇最有效，對原發(fā)性大發(fā)作，單純部分發(fā)作和混合型癲癇也有效；2、緩解三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛，預(yù)防或治療雙向性躁狂抑郁癥，中樞性部分性尿崩癥。[0004]癲癇是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患之一，發(fā)病率甚至高于早老性癡呆，且可在任何時間發(fā)作。在美國，罹患癲癇者約有230萬例，估計每年新增6.1萬例。我國報道的癲癇發(fā)病率約為人口的25.3/10萬，并且每年新增近30萬例，因此癲癇病在我國也是一種常見病、多發(fā)病?？R西平對于復(fù)雜性癥狀(精神運(yùn)動性，顳葉)的部分性癲癇發(fā)作、全身性強(qiáng)直性陣攣性癲癇發(fā)作以及上述的混合型癲癇發(fā)作具有很好的療效。為了適應(yīng)卡馬西平的臨床需要，除了片劑和膠囊常規(guī)劑型外，研究人員結(jié)合癲癇病發(fā)病的特點(diǎn)，開發(fā)了口腔速崩片、咀嚼片、咀嚼分散片(chewabledispersibletablets)、腸溶軟膠囊以及緩、控釋制劑。美國Novartispharmaceuticals公司開發(fā)了卡馬西平緩釋片，規(guī)格:100mg、200mg、400mg；專利號為5284662，過期為02/08/11，但未在我國申請專利，國內(nèi)SFDA也批準(zhǔn)了數(shù)家研制的卡馬西平制劑，規(guī)格為200mg。[0005]研究者在發(fā)表于11月的《神經(jīng)病學(xué)》(Neur010gy2006；67:1872-1875.)雜志上的一項(xiàng)研究結(jié)果支持卡馬西平單藥治療早期癲癇癥和單次發(fā)作的有效性。Marson博士及其同事評估了卡馬西平治療早期癲癇癥和單次發(fā)作的功效。至少有I次自發(fā)性癲癇發(fā)作患者被隨機(jī)分配接受即刻或延期治療。在次級分析中，對立即開始卡馬西平治療和延期治療的患者進(jìn)行了比較。結(jié)果包括從隨機(jī)化至首次發(fā)作，從發(fā)作至I年緩解和從發(fā)作至2年緩解的時間。[0006]在主要分析隊列中，406例受試者被隨機(jī)分配接受卡馬西平。在這些患者中，210例被指定接受即刻治療，196例接受延期治療。[0007]主要分析和次級分析都顯示，卡馬西平對至首次發(fā)作的時間以及至I和2年緩解的時間都有顯著影響。[0008]Marson博士的研究組總結(jié)說，MESS數(shù)據(jù)為卡馬西平單藥治療癲癇提供了支持性證據(jù)。[0009]卡馬西平目前已在多個國家和地區(qū)上市，上市劑型有片劑等，其中片劑由于服用和攜帶方便而被廣泛使用。[0010]本發(fā)明提供一種卡馬西平含量高、物理強(qiáng)度好、體外溶出快、制備簡易的卡馬西平片。為患者提供了另一種用藥選擇。【
發(fā)明內(nèi)容】[0011]本發(fā)明的目的首先在于提供一種可以用普通濕法制粒方法制備、卡馬西平含量高、物理強(qiáng)度好、溶出快速的卡馬西平片劑，第二個目的是提供所述卡馬西平片劑的制備方法。[0012]一方面，本發(fā)明提供一種卡馬西平片劑，其中所述片劑主要由下述重量百分比的原料經(jīng)濕法制粒得到:卡馬西平20%，低取代羥丙基纖維素40%~80%，粘合劑1%~10%，穩(wěn)定劑1%~5%，潤滑劑5%~20%。[0013]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的卡馬西平片劑，其中，所述的粘合劑選自聚維酮、聚維酮K15、聚維酮K25、聚維酮K30、聚維酮K60、聚維酮K90、聚維酮K120、乙基纖維素、羥丙基纖維素中的一種或多種。[0014]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的卡馬西平片劑，其中，所述的穩(wěn)定劑為泊洛沙姆、甘油聚乙二醇蓖麻油、甘油聚乙二醇?xì)浠吐橛?RH40、RH60)中的一種或多種。[0015]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的卡馬西平片劑，其中，所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、微粉硅膠中的一種或多種。[0016]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的卡馬西平片劑，其中，所述的卡馬西平片劑在未包衣前的脆碎度不大于0.3%。[0017]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的卡馬西平片劑，其中，所述的卡馬西平片劑還包括胃溶性包衣材料，選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮。[0018]在另一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的卡馬西平片劑，其中，所述片劑包含如下組分:[0019]卡馬西平200g[0020]低取代羥丙纖維素500g[0021]羥丙纖維素20g[0022]聚維酮K1520g[0023]泊洛沙姆IOg[0024]甘油聚乙二醇蓖麻油IOg[0025]硬脂酸鎂50g[0026]制成1000片。[0027]另一方面，本發(fā)明提供一種本發(fā)明所述的卡馬西平片劑的制備方法，其中，所述的制備方法包括:取粘合劑，加乙醇溶解，制成5%~25%的溶液；另取卡馬西平，粉碎，使粒度符合要求，與穩(wěn)定劑和低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入粘合劑乙醇溶液制成軟材，過10目~20目，于45°C~65°C干燥，整粒，加入潤滑劑，混合均勻，壓片，或包薄膜衣，即得。[0028]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):[0029]本發(fā)明采用的卡馬西平原料經(jīng)過粉碎，片劑成型性好、物理強(qiáng)度好，并可采用普通的濕法制粒方法就可制備，制備簡易，具有成本低的特點(diǎn)。[0030]本發(fā)明卡馬西平片劑具有非常好的體外溶出度，片劑中卡馬西平藥物片劑質(zhì)量穩(wěn)定，使用非常方便。[0031]本發(fā)明所述的賦形劑包括，但并不限于，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛月旨，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩沖溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。[0032]本發(fā)明的藥物組合物還可以任選含有一種或者多種稀釋劑。稀釋劑的實(shí)例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氫鈣二水合物、微晶纖維素和粉化纖維素。優(yōu)選的稀釋劑是微晶纖維素。微晶纖維素可以得自于數(shù)個供應(yīng)商，包括FMCCorporation制造的AvicelPHlOUAvicelPH102、AvicelPH103、AvicelPH105和AvicelPH200。[0033]本發(fā)明的藥物組合物還可以任選含有崩解劑。崩解劑可以是數(shù)種改性淀粉、改性纖維素聚合物或者聚羧酸中的一種，比如交聯(lián)羥甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉、波拉克林鉀和羥甲基纖維素鈣(CMCCalcium)。在一種實(shí)施方案中，崩解劑是交聯(lián)羥甲纖維素鈉。交聯(lián)羥甲纖維素鈉NF類型A在市場上以商品名“Ac-d1-sol”獲得。[0034]本發(fā)明的藥物組合物還可以任選含有一種或者多種表面活性劑或者潤濕劑。表面活性劑可以為陰離子、陽離子或者中性表面活性劑。陰離子表面活性劑包括月桂基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、油烯基硫酸鈉和與硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸鈉。陽離子表面活性劑包括苯扎氯銨和烷基三甲基溴化銨。中性表面活性劑包括甘油單油酸脂、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脫水山梨醇脂。潤濕劑的實(shí)施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。[0035]本發(fā)明還可以任選將抗氧化劑加入到制劑中，從而給予其化學(xué)穩(wěn)定性?？寡趸瘎┻x自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然來源的提取物，L-抗壞血酸和它的鈉或者鈣鹽、抗壞血酰棕櫚酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羥基甲苯(BHT)和丁基化羥基苯甲醚(BHA)。在一種實(shí)施方案中，抗氧化劑為BHT或者BHA。[0036]本發(fā)明藥組合物的優(yōu)選劑型是通過壓縮方法制備的片劑。所述片劑可以用比如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物進(jìn)行涂膜，該混合物中含有二氧化鈦和/或其它著色劑，比如氧化鐵、染料和色淀；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化鈦和/或其它著色劑，比如氧化鐵、染料和色淀；或者任何其它適宜的即時釋放涂覆劑。包衣對最終的片劑提供味道掩蔽和另外的穩(wěn)定性。市售的涂膜為Colorcon提供的為配制粉末混合物的Opadry?。[0037]本發(fā)明還可以加入甜味劑和/或增香劑。【具體實(shí)施方式】[0038]以下結(jié)合實(shí)施例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例并不對本發(fā)明做任何形式的限定。[0039]在本發(fā)明中，若非特指，所有的份、百分比均為重量単位，所有的設(shè)備和原料等均可從市場購得或是本行業(yè)常用的。下述實(shí)施例中的方法，如無特別說明，均為本領(lǐng)域的常規(guī)方法。[0040]實(shí)施例1[0041]處方:[0042]卡馬西平200g[0043]低取代羥丙纖維素500g[0044]羥丙纖維素20g[0045]聚維酮K1520g[0046]泊洛沙姆IOg[0047]甘油聚乙二醇蓖麻油IOg[0048]硬脂酸鎂50g[0049]制成1000片。[0050]制備工藝:取羥丙纖維素、聚維酮K15用二醇溶解，制成約10%的溶液；另取卡馬西平，粉碎，使粒度符合要求(粒度小于80μπι為65%，粒度小于120μπι為92%)，與過80目篩泊洛沙姆、甘油聚乙二醇蓖麻油和低取代輕丙基纖維素混合均勻，加入粘合劑二醇溶液制成適度的軟材，過16目，于55°C干燥，整粒，加適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，包衣。未包衣片脆碎度:0.12%。[0051]實(shí)施例2[0052]處方:[0053]卡馬西平200g[0054]低取代羥丙纖維素550g[0055]羥丙纖維素50g[0056]泊洛沙姆30g[0057]硬脂酸鎂50g[0058]制成1000片。[0059]制備二藝:取羥丙纖維素，用二醇溶解，制成約10%的溶液；另取卡馬西平，粉碎，使粒度符合要求(粒度小于80μm為63%，粒度小于120μm為90%)，與過80目篩泊洛沙姆和低取代輕丙基纖維素混合均勻，加入粘合劑2醇溶液制成適度的軟材，過16目，于55°C干燥，整粒，加適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。未包衣片脆碎度:0.10%。[0060]實(shí)施例3[0061]處方:[0062]卡馬西平200g[0063]低取代羥丙纖維素400g[0064]羥丙纖維素20g[0065]聚維酮K1520g[0066]泊洛沙姆15g[0067]甘油聚乙二醇?xì)浠吐橛蚏H40IOg[0068]硬脂酸鎂40g[0069]制成1000片。[0070]制備-藝:取聚維酮K15、羥丙纖維素用C醇溶解，制成約10%的溶液；另取卡馬西平，粉碎，使粒度符合要求(粒度小于80μπι為65%，粒度小于120μπι為92%)，與過80目篩泊洛沙姆、甘油聚乙二醇?xì)浠吐橛蚏H40和低取代輕丙基纖維素混合均勻，加入粘合劑二醇溶液制成適度的軟材，過16目，于55°C干燥，整粒，加適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，包衣。未包衣片脆碎度:0.09%。[0071]實(shí)施例4[0072]處方:[0073]卡馬西平200g[0074]低取代羥丙纖維素600g[0075]聚維酮K3040g[0076]泊洛沙姆IOg[0077]甘油聚乙二醇蓖麻油IOg[0078]硬脂酸鎂50g[0079]制成1000片[0080]制備二藝:取聚維酮K30，用C醇溶解，制成約20%的溶液；另取卡馬西平，粉碎，使粒度符合要求(粒度小于80μπι為65%，粒度小于120μπι為92%)，與過80目篩泊洛沙姆、甘油聚乙二醇蓖麻油和低取代輕丙基纖維素混合均勻，加入粘合劑2醇溶液制成適度的軟材，過16目，于55°C干燥，整粒，加適量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，包衣。未包衣片脆碎度:0.11%。[0081]實(shí)施例5[0082]處方:[0083]卡馬西平200g[0084]低取代羥丙纖維素400g[0085]羥丙纖維素20g[0086]聚維酮K30IOg[0087]泊洛沙姆IOg[0088]甘油聚乙二醇蓖麻油IOg[0089]滑石粉50g[0090]制成1000片。[0091]制備-藝:取聚維酮K30、羥丙纖維素用C醇溶解，制成約20%的溶液；另取卡馬西平，粉碎，使粒度符合要求(粒度小于80μπι為65%，粒度小于120μπι為90%)，，與過80目篩泊洛沙姆、甘油聚乙二醇蓖麻油和低取代輕丙基纖維素混合均勻，加入粘合劑二醇溶液制成適度的軟材，過16目，于55°C干燥，整粒，加適量滑石粉，混合均勻，壓片，包衣。未包衣片脆碎度:0.08%。[0092]生物活性測試[0093]本試驗(yàn)例檢測了本發(fā)明提供的溶出效果，檢測方法參照《中國藥典》2005版第2部附錄XC溶出度測定法第二法進(jìn)行。[0094]以蒸餾水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50rpm，30min取樣，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，并取對照品溶液注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以外標(biāo)法計算供試品中卡馬西平溶出量。各個樣品在相同條件下進(jìn)行，并相同條件重復(fù)50次計算平均值。[0095]其中參比試劑:市售卡馬西平片(北京諾華制藥，規(guī)格:200mg)。[0096]表1不同樣品溶出度【權(quán)利要求】1.一種卡馬西平片劑，其中所述片劑主要由下述重量百分比的原料經(jīng)濕法制粒得到:卡馬西平20%，低取代羥丙基纖維素40%~80%，粘合劑I%~10%，穩(wěn)定劑I%~5%，潤滑劑5%~20%。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡馬西平片劑，其中，所述的粘合劑選自聚維酮、聚維酮K15、聚維酮K25、聚維酮K30、聚維酮K60、聚維酮K90、聚維酮K120、乙基纖維素、羥丙基纖維素中的一種或多種。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡馬西平片劑，其中，所述的穩(wěn)定劑為泊洛沙姆、甘油聚乙二醇蓖麻油、甘油聚乙二醇?xì)浠吐橛?RH40、RH60)中的一種或多種。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡馬西平片劑，其中，所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、微粉硅膠中的一種或多種。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡馬西平片劑，其中，所述的卡馬西平片劑在未包衣前的脆碎度不大于0.3%。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡馬西平片劑，其中，所述的卡馬西平片劑還包括胃溶性包衣材料，選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的卡馬西平片劑，其中，所述片劑包含如下組分:卡馬西平200g低取代羥丙纖維素500g羥丙纖維素20g聚維酮K1520g泊洛沙姆IOg甘油聚乙二醇蓖麻油IOg硬脂酸鎂50g制成1000片。8.—種權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的卡馬西平片劑的制備方法，其中，所述的制備方法包括:取粘合劑，加乙醇溶解，制成5%~25%的溶液；另取卡馬西平，粉碎，使粒度符合要求，與穩(wěn)定劑和低取代羥丙基纖維素混合均勻，加入粘合劑乙醇溶液制成軟材，過10目~20目，于45°C~65°C干燥，整粒，加入潤滑劑，混合均勻，壓片，或包薄膜衣，即得?！疚臋n編號】A61K31/55GK103948560SQ201410162639【公開日】2014年7月30日申請日期:2014年4月22日優(yōu)先權(quán)日:2014年4月22日【發(fā)明者】寧鐵英,李敏,趙明媚申請人:青島市中心醫(yī)院