化合物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了化合物及其制備方法和用途，該化合物為式I所示化合物或式I所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物活性代謝物、可藥用鹽、水合物、溶劑化物或前藥，其中，X、R1、R2如說明書所定義。該化合物能夠作為激酶抑制劑。
【專利說明】化合物及其制備方法和用途 【技術(shù)領(lǐng)域】
[〇〇〇1] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的，本發(fā)明涉及化合物及其制備方法和用途，更具體 的，本發(fā)明涉及化合物及其制備方法、藥物組合物、化合物及藥物組合物在制備藥物中的用 途。 【背景技術(shù)】
[0002] Bruton 酪氨酸激酶（Bruton，s tyrosine kinase，BTK)是 Tec 激酶家族的一種非 受體酪氨酸激酶，是B細(xì)胞發(fā)育、激活、信號(hào)傳導(dǎo)和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物，在B細(xì)胞受體（BCR) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。在激活BCR時(shí)，BTK首先被其他酪氨酸激酶（如Lyn與SYK)活 化，導(dǎo)致B細(xì)胞增殖與分化的必需轉(zhuǎn)錄因子獲得活化。除此之外，BTK也參與了與B細(xì)胞 遷移及黏附相關(guān)的受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，其中包括趨化因子受體CXCR4、CXCR5與黏附分子（整合 素）。BTK激酶活躍失控則導(dǎo)致細(xì)胞無規(guī)則繁殖而引發(fā)或增進(jìn)癌變。
[0003] BTK抑制劑ibrutinib于2013年11月獲FDA批準(zhǔn)用于治療套細(xì)胞淋巴瘤，2014 年2月獲批治療慢性淋巴細(xì)胞白血病。Ibrutinib能夠與BTK上的半胱氨酸殘基選擇性、不 可逆性的形成強(qiáng)有力共價(jià)鍵，抑制惡性B細(xì)胞中過度活躍的細(xì)胞生存信號(hào)的傳輸從而達(dá)到 抗癌的功效，ibrutinib也是目前唯--個(gè)上市的BTK抑制劑。但是ibrutinib溶解度低、 與血漿蛋白的結(jié)合率（PPB)高、口服生物利用度低，直接導(dǎo)致了患者口服后療效不高。
[0004] 因此，目前的BTK抑制劑仍有待改進(jìn)。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決上述技術(shù)問題之一或至少提供一種有用的商 業(yè)選擇。為此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提出一種用作激酶抑制劑的化合物。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備式I所示化合物、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、 藥物活性代謝物、可藥用鹽、水合物、溶劑化物或前藥的方法及中間體。
[0007] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物，所述藥物組 合物進(jìn)一步包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑和治療有效量的至少一種本發(fā)明的化 合物、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物活性代謝物、可藥用鹽、水合物、溶劑化物或前藥。
[0008] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供本發(fā)明的化合物、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物 活性代謝物、可藥用鹽、水合物、溶劑化物或前藥在制備藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施 例，所述藥物作為BTK抑制劑，可治療由B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，用于制備治療腫瘤疾病、增殖性 疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、自身免疫性疾病和炎癥性疾病的藥物。
[0009] 本發(fā)明所示化合物的這些和其它目的、特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)在隨后本專利公開的詳細(xì)說明 中披露。
[0010] 下面詳細(xì)描述本發(fā)明：
[0011] 在本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提出了一種化合物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述化合 物為式I所示化合物或式I所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物活性代謝物、可藥 用鹽、水合物、溶劑化物或前藥，
[0012]
【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，其特征在于，所述化合物為式I所示化合物或式I所示化合物的立體異 構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥物活性代謝物、可藥用鹽、水合物、溶劑化物或前藥， 其中，
X為選自下列之一：取代或未取代的苯基、取代或未取代的3元到7元飽和或不飽和碳 環(huán)、取代或未取代的8元到10元飽和或不飽和雙環(huán)或芳基環(huán)、取代或未取代的具有1到4 個(gè)雜原子的5元到6元單環(huán)雜芳基環(huán)、取代或未取代的具有1到3個(gè)雜原子的4元到7元 飽和或不飽和雜環(huán)、取代或未取代的具有1到5個(gè)雜原子的7元到10元飽和或不飽和雙環(huán) 雜環(huán)、取代或未取代的具有1到5個(gè)雜原子的8元到10元雙環(huán)雜芳基環(huán)；
其中，a為1至5的整數(shù)， R基團(tuán)各自獨(dú)立地為選自下列之一：氫、取代或未取代的(V6脂肪族基、取代或未取代 的苯基、取代或未取代的具有1到2個(gè)雜原子的4元到7元雜環(huán)、取代或未取代的具有1到 4個(gè)雜原子的5元到6元單環(huán)雜芳基環(huán)， 所述雜原子各自獨(dú)立地為選自氮、氧和硫的任意一種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，
為選自下列之一：
3. -種制備權(quán)利要求1或2所述的化合物的方法，其特征在于，包括： (1)使式1所示化合物與式2所示化合物進(jìn)行接觸，以便獲得式3所示化合物； ο (2) 使所述式3所示化合物與式4所示化合物進(jìn)行接觸，以便獲得式5所示化合物； (3) 使所述式5所示化合物與式6a所示化合物進(jìn)行接觸，以便獲得式I所示化合物，
4. 一種藥物組合物，其特征在于，包括： 權(quán)利要求1或2所述的化合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，進(jìn)一步包括： 藥學(xué)上可以接受的賦形劑。
6. 權(quán)利要求1或2所述的化合物或權(quán)利要求4或5所述的藥物組合物在制備藥物中的 用途，所述藥物用作激酶抑制劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述藥物用作BTK抑制劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述藥物用于治療由B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述藥物用于治療腫瘤疾病、增殖性疾 病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、自身免疫性疾病和炎癥性疾病的至少一種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述藥物用于治療實(shí)體瘤、淋巴瘤、軟 組織肉瘤、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞白血 病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病 關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、牛皮癬、類風(fēng)濕性脊椎炎和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中的至少一 種。
【文檔編號(hào)】A61P17/06GK104086551SQ201410251204
【公開日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2014年6月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月6日
【發(fā)明者】許勇, 王學(xué)海, 李莉娥, 黃璐, 田華, 楊仲文, 夏慶豐, 肖強(qiáng), 郭滌亮, 涂榮華, 余艷平, 于靜, 黃翔, 范昭澤, 何震宇, 張毅, 楊菁 申請(qǐng)人:人福醫(yī)藥集團(tuán)股份公司