一種苯并咪唑類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】一種2-取代-N-[5-(2-氨基-1,3,4-噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑及其制備方法和應(yīng)用，首先以苯并咪唑類化合物和氯乙酸鉀為原料，乙醇為溶劑回流反應(yīng)制得1-羧甲基-苯并咪唑類化合物；然后以多聚磷酸、1-羧甲基-苯并咪唑類化合物以及氨基硫脲為原料，回流反應(yīng)制得2-取代-N-[5-(2-氨基-1,3,4-噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑；接著以2-取代-N-[5-(2-氨基-1,3,4-噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑、芳醛以及對(duì)甲苯磺酸為原料進(jìn)行固相反應(yīng)，制得2-取代-N-[5-(2-氨基-1,3,4-噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑。本發(fā)明反應(yīng)過程簡(jiǎn)單，設(shè)備要求低，操作簡(jiǎn)單，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率較高，對(duì)環(huán)境污染小，制得的2-取代-N-[5-(2-(N-芳基亞甲基)氨基-1,3,4-噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑能夠在制備抑制大腸桿菌的藥物中應(yīng)用。
【專利說明】一種苯并咪唑類化合物及其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種2-取代-N-[5-(2-(N-芳基亞甲基)氨基-1，3，4-噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑及其制備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002]隨著現(xiàn)代社會(huì)發(fā)展節(jié)奏的加快，生活節(jié)奏也日益加快，威脅人類健康的疾病日益呈多元化，為了尋求治療治療疾病的良性藥物，研究學(xué)者們紛紛將目光投向了雜環(huán)化合物，雜環(huán)化合物是一類除碳原子外還有其他原子且有芳香結(jié)構(gòu)的一類環(huán)狀有機(jī)化合物；自Anderson于1857年從骨焦油中分離出吡咯以來，呋喃、噻吩等相繼在1870年、1882年被Scheele, Meyer制出，一個(gè)多世紀(jì)以來，雜環(huán)化合物的發(fā)展勢(shì)頭迅猛，在有機(jī)化合物中所占的比例有增無減，其種類也越來越復(fù)雜、應(yīng)用范圍不斷被擴(kuò)大。
[0003]化合物結(jié)構(gòu)中含有N、S等原子的雜環(huán)化合物，因?yàn)榫哂歇?dú)特的分子結(jié)構(gòu)片段，所以大部分表現(xiàn)出很好的的生物活性，比如抗腫瘤、抗菌、抗真菌、抗高血壓、消炎止痛、抗微生物等。苯并咪唑類化合物就是含N原子的雜環(huán)化合物的重要分支之一，截止到目前，已有很多種含有苯并咪唑結(jié)構(gòu)片段的藥物上市并應(yīng)用于臨床治療中，例如用來治療胃潰瘍、高血壓以及抗寄生蟲的藥物。
[0004]I, 3，4-噻二唑類化合物是結(jié)構(gòu)中含有“氮-碳-硫”的特殊結(jié)構(gòu)，具有芳香性且共軛效應(yīng)較好，在新藥物開發(fā)的過程中具有不可估量的價(jià)值和應(yīng)用潛力，因此常常被作為一種藥物中間體，成為制備抗菌藥物、驅(qū)蟲殺蟲藥物、除草劑以及植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的先驅(qū)化合物；同時(shí)，還可用來防治一些植物枯病，如:水稻百葉枯病、番茄青枯病及柑橘潰瘍病等。除在農(nóng)業(yè)上有杰出貢獻(xiàn)外，在工業(yè)上也是一顆新星，如:作為合成顯色劑、染料、液晶材料等。
[0005]傳統(tǒng)的制備2-取代-N-[5-(2-(N-芳基亞甲基)氨基_1，3，4_噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑的方法是液相反應(yīng)，是以乙醇為溶劑，冰醋酸為催化劑，回流反應(yīng)6-10h得到的，該方法反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種2-取代-N-[5-(2_(N-芳基亞甲基)氨基_1，3，4_噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑及其制備方法和應(yīng)用，其反應(yīng)過程簡(jiǎn)單，設(shè)備要求低，操作簡(jiǎn)單，目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率較高，對(duì)環(huán)境污染小，且制得的2-取代-N-[5-(2-(N-芳基亞甲基)氨基-1，3，4-噻二唑)_亞甲基]-苯并咪唑能夠在制備抑制大腸桿菌的藥物中應(yīng)用。
[0007]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明2-取代-N- [5- (2- (N-芳基亞甲基)氨基_1，3，4_噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑，其結(jié)構(gòu)通式如下:
[0008]

【權(quán)利要求】
1.一種2-取代-N- [5- (2- (N-芳基亞甲基)氨基-1，3，4-噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑，其特征在于，其結(jié)構(gòu)通式如下:N-N μH2C-N=^-r2 其中，R1為H、Cl~C7的烷基、巰烷基、氨烷基、鹵代烷基、苯氧亞甲基、取代苯氧亞甲基、萘氧亞甲基、苯基或取代苯基； R2 =苯基、取代苯基、呋喃基或噻吩基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-取代-N-[5-(2-(N-芳基亞甲基)氨基-1，3，4-噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑，其特征在于:
所述的 Cl ~C7 的烷基為-013、-(:2!15、-(:3!17、-(:7!115、-01(013)2、-(:(013)2(:2!15或-(:((:2!15)3 ；
所述的巰烷基為 _CH2SH、-CH2CH2SH 或-CHSHCH3 ； 所述的氨烷基為-CH2NH2、-CH2CH2NH2 或-(CH2) 2CH2NH2 ； 所述的鹵代烷基為 _CHC12、-CHC1CH3、-CHBrCH3 或-CH2CH2Cl ； 所述的取代苯氧亞甲基為2，4- 二氯苯氧亞甲基或2~4位被單取代的苯氧亞甲基； 所述的萘氧亞甲基為α-萘氧亞甲基或萘氧亞甲基； 所述的R1為取代苯基時(shí)，取代苯基為2~4為被單取代的苯基、2~5位被雙取代的苯基或2-羥基-3，5- 二硝基苯基；所述的R2為取代的苯基時(shí)，取代苯基為2~4為被單取代的苯基或2~5位被雙取代的苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-取代-Ν-[5-(2-(Ν-芳基亞甲基)氨基_1，3，4-噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑，其特征在于: 所述的2~4位被單取代的苯氧亞甲基為鹵代苯氧亞甲基、4-甲氧基苯氧亞甲基或2-硝基苯氧亞甲基；所述的2~4位被單取代的苯基為羥基苯基、硝基苯基、4-鹵代苯基、對(duì)甲氧基苯基、乙基苯基或氣基苯基; 所述的2~5位被雙取代的苯基為3，5- 二硝基苯基、2-羥基-5-磺酸基苯基、2，4- 二溴苯基、2，4- 二氯苯基或3，5- 二甲基苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的2-取代-Ν-[5-(2-(Ν-芳基亞甲基)氨基_1，3，4-噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑，其特征在于: 所述的鹵代苯氧亞甲基為4-氯苯氧亞甲基、2-氯苯氧亞甲基、3-氯苯氧亞甲基、4-氟苯氧亞甲基、4-溴苯氧亞甲基或4-碘苯氧亞甲基； 所述的4-鹵代苯基為4-氟苯基、4-氯苯基或4-溴苯基； 所述的羥基苯基為4-羥基苯基或2-羥基苯基； 所述的硝基苯基為4-硝基苯基或3-硝基苯基； 所述的甲基苯基為3-甲基苯基或4-甲基苯基； 所述的乙基苯基為4-乙基苯基或3-乙基苯基； 所述的氨基苯基為3-氨基苯基或4-氨基苯基。
5.一種2-取代-N- [5- (2- (N-芳基亞甲基)氨基-1，3，4-噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 1)將Amol的苯并咪唑類化合物和Bmol的氯乙酸鉀混合后溶于乙醇中，然后向其中加水，攪拌加熱至回流狀態(tài)，回流反應(yīng)過程中用TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后將得到的反應(yīng)液冷卻至室溫，在冰水浴下調(diào)節(jié)反應(yīng)液的PH值直到析出固體，將固體分離出來后重結(jié)晶，得到1-羧甲基-苯并咪唑類化合物；其中，苯并咪唑類化合物為2-取代苯并咪唑或苯并咪唑，A:B = 1:(1-1.5) ;2-取代苯并咪唑中的取代基為Cl~C7的烷基、巰烷基、氨烷基、鹵代烷基、苯氧亞甲基、取代苯氧亞甲基、蔡氧亞甲基、苯基或取代苯基； 2)將多聚磷酸、Cmoll-羧甲基-苯并咪唑類化合物以及Dmol氨基硫脲混合,然后攪拌升溫至回流狀態(tài)，回流反應(yīng)6~8h，反應(yīng)結(jié)束后自然冷卻至室溫，在冰水浴的冷卻下調(diào)節(jié)得到的反應(yīng)液的PH值直到有固體析出，然后分離出固體，并對(duì)固體進(jìn)行重結(jié)晶，最后干燥，得到2-取代-N-[5-(2-氨基-1，3，4-噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑；其中，C:D = (I~1.2):1 ； 3)將Emol的2-取代-N-[5-(2-氨基-1,3，4-噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑、Fmol的芳醛以及Gmol的對(duì)甲苯磺酸混合后研磨5-10min，然后置于烘箱中于60~80°C溫度下保溫反應(yīng)I~2h，再加入無水乙醇進(jìn)行抽濾，得到的濾液濃縮后經(jīng)重結(jié)晶、干燥，得2-取代-N-[5-(2-(N-芳基亞甲基)氨基-1,3，4-噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑；其中，E:F:G=1: (I~1.2): (I~1.2);芳醛為苯甲醛、取代苯甲醛、呋喃甲醛或噻吩甲醛。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的2-取代-N-[5-(2-(N-芳基亞甲基)氨基_1，3，4-噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑的制備方法，其特征在于:
所述的 Cl ~C7 的烷基為-013、-(:2!15、-(:3!17、-(:7!115、-01(013)2、-(:(013)2(:2!15或-(:((:2!15)3 ；
所述的巰烷基為 _CH2SH、-CH2CH2SH 或-CHSHCH3 ； 所述的氨烷基為-CH2NH2、-CH2CH2NH2 或-(CH2) 2CH2NH2 ； 所述的鹵代烷基為 _CHC12、-CHC1CH3、-CHBrCH3 或-CH2CH2Cl ； 所述的取代苯氧亞甲基為2，4- 二氯苯氧亞甲基或2~4位被單取代的苯氧亞甲基； 所述的萘氧亞甲基為α-萘氧亞甲基或萘氧亞甲基； 所述的取代苯基為2~4位被單取代的苯基、2~5位被雙取代的苯基或2-羥基-3，5- 二硝基苯基； 所述的取代苯甲醛為2~4為被單取代的苯甲醛或2~5位被雙取代的苯甲醛。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的2-取代-Ν-[5-(2-(Ν-芳基亞甲基)氨基_1，3，4-噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑的制備方法，其特征在于: 所述的2~4位被單取代的苯氧亞甲基為4-氯苯氧亞甲基、2-氯苯氧亞甲基、3-氯苯氧亞甲基、4-氟苯氧亞甲基、4-溴苯氧亞甲基、4-碘苯氧亞甲基、4-甲氧基苯氧亞甲基或2-硝基苯氧亞甲基； 。2~4位被單取代的苯基為羥基苯基、硝基苯基、4-鹵代苯基、甲基苯基、乙基苯基或氨基苯基; 。 2~5位被雙取代的苯基為3，5- 二硝基苯基、2-羥基-5-磺酸基苯基、2，4- 二溴苯基、2，4- 二氯苯基或3，5- 二甲基苯基； 2~4為被單取代的苯甲醛為羥基苯甲醛、硝基苯甲醛、4-鹵代苯甲醛、甲基苯甲醛、乙基苯甲醛或氨基苯甲醛； 2~5位被雙取代的苯甲醛為3，5- 二甲基苯甲醛、3，5- 二硝基苯基苯甲醛、2，4- 二氯苯基苯甲醛或2，4- 二溴苯基苯甲醛。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的2-取代-N-[5-(2-(N-芳基亞甲基)氨基_1，3，4-噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑的制備方法，其特征在于: 所述的羥基苯甲醛為4-羥基苯甲醛或2-羥基苯甲醛； 硝基苯甲醛為4-硝基苯甲醛或3-硝基苯甲醛； 4-鹵代苯甲醛為4-氟苯甲醛、4-氯苯甲醛或4-溴苯甲醛； 甲基苯甲醛為4-甲基苯甲醛或3-甲基苯甲醛； 乙基苯甲醛為4-乙基苯甲醛或3-乙基苯甲醛； 氨基苯甲醛為3-氨基苯甲醛或4-氨基苯甲醛。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的2-取代-N-[5-(2-(N-芳基亞甲基)氨基_1，3，4-噻二唑)-亞甲基]-苯 并咪唑的制備方法，其特征在于: 所述的步驟I)中的PH值是用質(zhì)量濃度為37.5%的鹽酸調(diào)節(jié)的，TLC監(jiān)控所用的展開劑是體積比為1:3的乙酸乙酯和石油醚混合而成的；重結(jié)晶采用的溶劑是由體積比為1:1的無水乙醇和水混合而成的； 步驟2)中多聚磷酸的加入量為HL，且D:H= 1:(10~20)，pH值是通過質(zhì)量濃度為10%~40%的氫氧化鈉水溶液進(jìn)行調(diào)節(jié)的，固體析出時(shí)pH值=8~10，重結(jié)晶采用的溶劑為無水乙醇； 步驟3)中重結(jié)晶采用的溶劑為無水乙醇。
10.權(quán)利要求1~4中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的2-取代-N-[5-(2-(N-芳基亞甲基)氨基-1，3，4-噻二唑)-亞甲基]-苯并咪唑在制備抑制大腸桿菌藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK104130249SQ201410267636
【公開日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2014年6月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月16日
【發(fā)明者】劉玉婷, 劉蓓蓓, 尹大偉, 張韓利, 張曉莉, 宋思?jí)? 王金玉, 楊阿寧 申請(qǐng)人:陜西科技大學(xué)