天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物及其制備方法和應(yīng)用，解決現(xiàn)有肝臟類大分子造影劑具有生物降解性低，肝臟靶向性較低以及免疫性等缺點的技術(shù)問題。該配合物的載體為天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物，載體側(cè)鏈上連接環(huán)狀的1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸配體的順磁性金屬配合物。本發(fā)明提供的天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物制備的磁共振成像造影劑，保持了相應(yīng)的多胺多羧配合物的特點，因而具有良好的穩(wěn)定性、水溶性和弛豫率，同時對肝臟具有靶向性，從而實現(xiàn)靶向成像，提高成像對比度和清晰度。對提高肝臟器官的疾病的早期診斷水平具有良好效果。
【專利說明】天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物及 其制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種磁共振成像造影劑，具體涉及一種天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物 修飾的順磁性金屬配合物及其制備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 為了提高病變部位與正常組織間信號的對比度，約45%的磁共振診斷需要使用 造影劑。目前臨床常用磁共振成像造影劑如多它靈Dotar em(Gd-D0TA)等在體內(nèi)存留時間 短，成像效果不佳，不具有組織或者器官選擇性。目前國際上磁共振成像造影劑的重要研 究方向之一是造影劑的高分子化以及其器官、組織的靶向性。其中器官靶向性造影劑可使 造影劑富集于特定的器官或組織，造影時間延長，從而實現(xiàn)靶向成像，成像對比度和清晰 度的提高，用藥量降低。目前國內(nèi)外研究的肝臟類大分子造影劑大多是將小分子造影劑 Gd-DOTA引入高分子主鏈或共價偶聯(lián)到天然高分子、人工合成的大分子載體上形成的，如白 蛋白-Gd-DOTA，聚酰胺-Gd-DOTA等。然而，這些肝臟類大分子造影劑具有有生物降解性低， 肝臟靶向性較低以及免疫性等缺點。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明要解決現(xiàn)有技術(shù)中肝臟類大分子造影劑具有生物降解性低，肝臟靶向性較 低以及免疫性等缺點的技術(shù)問題，提供一種天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修飾的順磁性金 屬配合物及其制備方法和應(yīng)用。
[0004] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案具體如下：
[0005] -種天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物，其特征在于，該配 合物的載體為天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物，載體側(cè)鏈上連接環(huán)狀的1，4, 7, 10-四氮雜環(huán) 十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸配體的順磁性金屬配合物；其結(jié)構(gòu)式如下：
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 一種天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物，其特征在于，該配合 物的載體為天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物，載體側(cè)鏈上連接環(huán)狀的1，4, 7, 10-四氮雜環(huán) 十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸配體的順磁性金屬配合物；其結(jié)構(gòu)式如下：
所述天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物是由L-天門冬氨酸和L-苯丙氨酸無規(guī)共聚得到 的，其分子量為500?200000 ; 所述環(huán)狀的1，4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸配體的順磁性金屬配合物 是由1，4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸配體（DOTA)與順磁性金屬離子按1:1 摩爾比配位獲得的順磁性金屬配合物； a、b、c、d和η均為自然數(shù)
Ν-+是順磁性金屬元素的+2或+3價離子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物，其 特征在于，所述的#是順磁性金屬離子為Gd、Mn、Tb、Dy、Nd、Fe、Ti或Ru的+2或+3價離 子。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物 的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟： (1)將L-天門冬氨酸與L-苯丙氨酸混勻，混勻后的混合物加入10克?30克的質(zhì)量 分?jǐn)?shù)為85%的磷酸溶液中攪拌均勻，在壓力為24mmHg?200mmHg的條件下反應(yīng)1小時? 8小時，反應(yīng)溫度控制在50°C?220°C，去離子水沉淀，過濾，洗滌，減壓干燥，得到天門冬氨 酸-苯丙氨酸共聚物；其中L-天門冬氨酸與L-苯丙氨酸的摩爾比13:1?1:9 ;所述天門 冬氨酸-苯丙氨酸共聚物結(jié)構(gòu)式如下：
其中，m和η為自然數(shù)； (2) 在室溫下將步驟（1)中所合成的天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于Ν，Ν-二甲基 甲酰胺溶液中，攪拌情況下逐滴加入乙二胺，室溫攪拌1小時?5小時，乙醚沉淀，過濾，透 析，凍干，得到胺基化的天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；其中乙二胺與天門冬氨酸-苯丙氨 酸共聚物的質(zhì)量比為2. 8:1 ;所述胺基化的天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物結(jié)構(gòu)式如下：
其中，a、b、c、d和η均為自然數(shù)； (3) 在室溫下將步驟（2)中所合成的胺基化的天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去 離子水中，用氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)pH在7. 0?9. 0,得到的溶液滴加到DOTA單Ν-羥基硫代琥 珀酰亞胺活性酯（Suflo-DOTA)溶液中，于室溫下攪拌36小時，透析，濃縮，凍干，得到天門 冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修飾的1，4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸大分子配 體；其中胺基化的天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物與Suflo-DOTA的質(zhì)量比為1:1 ;所述天門 冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修飾的1，4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸大分子配 體結(jié)構(gòu)式如下：
其中，a、b、c、d和η均為自然數(shù)； (4) 在室溫條件下將步驟（3)中合成的天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修飾的 1，4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸大分子配體與含有順磁性金屬離子的水溶 液反應(yīng)，用氫氧化鉀溶液調(diào)pH值為5. 2,于室溫下攪拌1天，透析，濃縮，凍干，得到天門冬氨 酸-苯丙氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物；其中天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修飾的 1，4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸大分子配體中DOTA的物質(zhì)的量與順磁性金 屬離子的物質(zhì)的量比為1:1. 1 ;所述的天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配 合物結(jié)構(gòu)式如下：
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物的制 備方法，其特征在于，步驟（1)中所述的反應(yīng)時間為5h，反應(yīng)溫度為165°C。
5. 用權(quán)利要求1或2所述的天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物制 備磁共振成像造影劑的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟： 將天門冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修飾的順磁性金屬配合物溶于氯化鈉注射液、葡聚糖 注射液、氯化鈉-葡聚糖注射液或注射用蒸餾水中，用緩血胺調(diào)節(jié)pH為6. 5?8. 0,制成濃 度為0. 001?0. 5摩爾/升的磁共振成像造影劑。
【文檔編號】A61K49/12GK104083778SQ201410300653
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月27日
【發(fā)明者】李曉晶, 肖研, 薛蓉, 湛游洋, 齊晨麗, 裴奉奎 申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所