含鎂和鎂合金的生物可吸收復(fù)合材料及由其制成的植入物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含鎂和鎂合金的生物可吸收復(fù)合材料及由其制成的植入物，其中所述復(fù)合材料包含至少一個(gè)鎂組件，所述鎂組件由純鎂或鎂-鈣合金或鎂-鈣-X合金組成，其中X是另外的生物可降解的元素。所述復(fù)合材料還包含至少一種有機(jī)抗感染劑，所述抗感染劑在水中在室溫下的溶解度小于10克/升。所述復(fù)合材料能夠展示鎂和鎂合金的有利特性，并且能夠補(bǔ)償其缺點(diǎn)。
【專利說明】含鎂和鎂合金的生物可吸收復(fù)合材料及由其制成的植入物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含有鎂和鎂合金、尤其是鎂-鈣合金的生物可吸收的復(fù)合材料，以及 由所述復(fù)合材料制成的植入物。

【背景技術(shù)】
[0002] 不同于通常顯示相對(duì)較差的機(jī)械特性的高分子材料和具有低延展性與韌性的陶 瓷材料，金屬材料總的來說提供了良好的機(jī)械特性，這在很大程度上使人們可以設(shè)想將基 于體內(nèi)可降解金屬的材料用于醫(yī)療應(yīng)用。
[0003] 除其它金屬以外，正在使用尤其鎂和鎂合金。所述材料是理想的，因?yàn)槠鋸椥蕴匦?相當(dāng)于骨的彈性特性，因此當(dāng)對(duì)其施加機(jī)械應(yīng)力時(shí)，在由所述材料制成的植入物與現(xiàn)存骨 之間不會(huì)出現(xiàn)張力。
[0004] 用于醫(yī)療應(yīng)用的鎂-鈣合金和其特性在《材料》2012,5，135-155(￥￥￥.111(1?1. com/journal/materials，開放存取），梅?！に_拉舒（Meisam Salahshoor)和岳斌 郭（Yuebin Guo)的"生物可降解的整形外科的鎂-鈣（MgCa)合金、加工和腐蝕性 會(huì)泛(Biodegradable Orthopedic Magnesium-Calcium(MgCa) Alloys, Processing,and Corrosion Performance)"中有所描述。如所述參考文獻(xiàn)中所說明，使用鎂或鎂合金作為生 物可吸收植入物是存在問題的，首先是由于降解速率高，其次是由于在鎂的降解期間會(huì)產(chǎn) 生氫氣。由于高降解速率和大量氫氣的形成，所述氫氣不能以恰當(dāng)?shù)乃俾时簧眢w吸收，故存 在產(chǎn)生皮下氣泡的危險(xiǎn)。此外，鎂的快速腐蝕導(dǎo)致早早地?fù)p失機(jī)械完整性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 因此，本發(fā)明的目的是為了提供一種展示鎂和鎂合金的有利特性，但補(bǔ)償其缺點(diǎn) 的材料。
[0006] 出人意料地，很明顯，由純鎂或鎂合金制成并且包含一種或多種在水中在室溫下 (25°C )的溶解度小于10mg/l的抗感染劑的復(fù)合材料解決了所述目的。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明的鎂或根據(jù)本發(fā)明的鎂合金優(yōu)選由高純鎂作為起始物質(zhì)而制成的。出 于此目的，舉例來說，可商購的具有常規(guī)純度（99. 8% ;例如購自奧地利的AMG奧地利鋁金 屬公司（AMAG Austria Metall AG, A))的鎂的純度可通過真空蒸饋而增加到超過99. 99% 的純度。代替純鎂，還可以使用鎂合金，優(yōu)選鎂-鈣合金，其可以根據(jù)已知方法從高純鎂和 另一種生物相容性金屬（例如鈣、鋅）在保護(hù)氣體中產(chǎn)生。后續(xù)回火和擠出步驟用于通過 特定的改變其微觀結(jié)構(gòu)來改良鎂-鈣合金或鎂-鈣-X合金的機(jī)械特性，其中X是另一種生 物相容性和生物可降解的元素。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，其它的形成方法也是可行的，只要維持所述 材料的純度即可。
[0008] 復(fù)合材料的鎂組件優(yōu)選由總雜質(zhì)含量小于0. 05重量％、優(yōu)選地小于0. 01重量％ 的純鎂組成，或由鈣含量介于痕量（即從lppm，優(yōu)選地從IOppm)到合金的低共熔點(diǎn)（即 16. 2重量％ )范圍內(nèi)的鎂-鈣合金組成。結(jié)構(gòu)類型C14的鎂-鈣合金（萊夫斯相（Laves phase)，化學(xué)計(jì)量學(xué)Mg2Ca)是特別優(yōu)選的。這些合金是通過低于400°C熱處理所形成的并 且用于晶粒細(xì)化并由此改良機(jī)械特性。因?yàn)殁}比鎂的惰性小，所以此相不以陰極方式起作 用，而實(shí)際上以陽極方式溶解于水溶液（例如體液，如血液）中，并由此留下"未受干擾"的 鎂表面。鎂合金的鈣含量特別優(yōu)選介于〇. 1重量％與1重量％之間，尤其是介于〇. 2重量％ 與0. 6重量％之間。具體來說，生物學(xué)上有問題的雜質(zhì)元素（例如稀土元素、鋁、銅）在整個(gè) 合金中的總含量小于50ppm,優(yōu)選地小于lOppm。在本發(fā)明范圍內(nèi)的生物學(xué)上有問題的雜質(zhì) 元素是對(duì)身體具有毒性作用（例如Be、Pb、Hg、As、Cr、Cu)、會(huì)引發(fā)過敏反應(yīng)（例如Ni、Co、 Cr)、顯示致癌效應(yīng)（例如Cr化合物）或疑似引發(fā)疾?。ɡ鏏l)的元素。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合材料包含水溶性較差的有機(jī)抗感染劑。這意味著所述抗感染劑 在25°C下的溶解度小于10克/升。優(yōu)選地，所述抗感染劑在水中的溶解度小于2克/升。 所述藥劑在水中的低溶解度促使所述藥劑在體內(nèi)條件下延遲溶解。因此，所述藥劑緩慢地、 經(jīng)過一段延長的時(shí)間、并且以相對(duì)較低的濃度釋放到生物體中。同時(shí)，復(fù)合材料的鎂組件的 吸收被延遲；氫氣的形成經(jīng)過一段較長的時(shí)間進(jìn)行。
[0010] 基本上，任何抗感染劑都是非常適合的，其條件是在25°C下其在水中的溶解度小 于10克/升水?？垢腥緞┛梢赃x自下組：具有抗細(xì)菌、抗真菌和抗病毒活性的物質(zhì)或其混 合物。根據(jù)本發(fā)明待使用的抗感染劑是針對(duì)尤其對(duì)人類引起疾病的病菌，例如針對(duì)革蘭氏 陽性病菌，如金黃色釀膿葡萄球菌、白色葡萄球菌和鏈球菌；革蘭氏陰性病菌，如大腸桿菌、 變形桿菌、假單胞菌、腸球菌和克雷伯氏菌。
[0011] 非常適合的抗生素的實(shí)例包括來自氨基糖苷類、林可酰胺類、糖肽類、多粘菌素 類、噁唑烷酮類的群組的抗生素。根據(jù)本發(fā)明，抗生素能夠以任何形式存在，其中所述抗生 素具有抗感染療效或其能夠釋放具有抗感染作用的化合物。因此，術(shù)語抗生素也涵蓋抗生 素鹽或抗生素酯以及與所述抗生素、抗生素鹽或抗生素酯的相對(duì)應(yīng)的水合形式。優(yōu)選使用 氨基糖苷類的難溶性脂肪酸鹽。相關(guān)實(shí)例包括慶大霉素肉豆蘧酸鹽、慶大霉素棕櫚酸鹽、慶 大霉素硬脂酸鹽、托普霉素肉豆蘧酸鹽、托普霉素棕櫚酸鹽、托普霉素硬脂酸鹽、氨丁卡霉 素肉豆蘧酸鹽、氨丁卡霉素棕櫚酸鹽、氨丁卡霉素硬脂酸鹽、萬古霉素棕櫚酸鹽、萬古霉素 硬脂酸鹽、雷莫拉寧棕櫚酸鹽、雷莫拉寧硬脂酸鹽、左氧氟沙星棕櫚酸鹽、左氧氟沙星硬脂 酸鹽、氧氟沙星棕櫚酸鹽、氧氟沙星硬脂酸鹽、莫西沙星棕櫚酸鹽、莫西沙星硬脂酸鹽、克林 達(dá)霉素棕櫚酸鹽以及克林達(dá)霉素硬脂酸鹽。術(shù)語棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽和肉豆蘧酸鹽應(yīng)該理 解為是指棕櫚酸、硬脂酸和肉豆蘧酸的抗生素鹽。在此情形下質(zhì)子化氨基與脂肪酸陰離子 的優(yōu)選的摩爾比等于1。然而，同樣可行的是，將質(zhì)子化氨基中的僅一些具有脂肪酸陰離子 用于抗衡離子。因此，舉例來說，可以使用慶大霉素五棕櫚酸鹽、慶大霉素四棕櫚酸鹽或慶 大霉素三棕櫚酸鹽作為水溶性較差的抗生素鹽。
[0012] 此外，陽離子型和/或陰離子型防腐劑也是非常適合的，其中氯己定、奧替尼啶、 地喹氯銨、聚己縮胍以及寡聚雙胍是特別優(yōu)選的。此外，可以使用生長因子，尤其是BMP-2、 BMP-7和來源于其的蛋白質(zhì)、血管生成誘導(dǎo)蛋白、類固醇激素、雙膦酸鹽以及消炎劑。
[0013] 本發(fā)明還涉及由所述復(fù)合材料制成的醫(yī)療植入物。在此情形下，可以首先制備由 所述鎂組件制成的幾何體，并且然后可以將抗感染劑施加到所述幾何體的表面。然而，同樣 可行的是，所述幾何體包含用所述藥劑填充的孔。有利地，所述孔的大小是適當(dāng)?shù)氖沟眉词?在涂布之后仍然保留表面結(jié)構(gòu)，從而優(yōu)化骨整合。同樣可設(shè)想其中鎂組件是微粒并且由直 徑小于100 μ m，優(yōu)選地小于50 μ m的粒子制成的植入物。此外，鎂組件和抗感染劑也可以存 在于由例如多個(gè)層形成的復(fù)合材料中。
[0014] 優(yōu)選地，所述抗感染劑以每克可吸收植入材料含0. 1到lOOmg，尤其是1到IOmg的 濃度存在，這取決于所用藥劑的濃度和/或?yàn)閹缀捂V主體做準(zhǔn)備所用的涂布和/或加載方 法。
[0015] 關(guān)于涂層，所述涂層的優(yōu)選的厚度是0· 001到1mm，尤其是0· 01到0· 5mm。鎂主體 表面可以部分地或完全地被抗感染劑覆蓋；優(yōu)選地，復(fù)合材料的組件的整個(gè)表面都被覆蓋。 [0016] 涂布可以通過常規(guī)的和本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的涂布方法進(jìn)行，例如浸漬法 或噴霧法；或可以向材料主體施加滴劑。出于此目的，所述藥劑可以呈溶液或懸浮液形式施 力口。非常適合的溶劑的實(shí)例包含例如醇，如甲醇、乙醇等。也可以施加固體物質(zhì)，例如通過 將其熔融到表面上來施加。
[0017] 此外，所述涂布和/或加載也可以通過固體制劑來實(shí)現(xiàn)。
[0018] 所述幾何體可以采用任何形狀，例如板或線。出人意料地，很明顯，本發(fā)明特別地 適合于精密結(jié)構(gòu)化的植入物，如線、網(wǎng)、編織物等。
[0019] 優(yōu)選地，所述復(fù)合材料是用于具有細(xì)長的幾何形狀的主體，其中由鎂組件制成的 主體的軸比>500,優(yōu)選地>1，000。所述主體在此情形下是線。所述線的直徑優(yōu)選地小于 500 μ m，優(yōu)選地小于200 μ m，并且尤其優(yōu)選地小于100 μ m。
[0020] 這些線中的一個(gè)或多個(gè)可以被排列成具有任何幾何形狀。舉例來說，以螺旋形式 延伸的兩根或更多根線可以形成一個(gè)管狀二維結(jié)構(gòu)。在此情形下，優(yōu)選以相同或不同間距 沿相反方向彼此交疊地排列至少兩根線。以此方式褶疊的植入物、尤其是支架（stent)可 以通過所述線的選擇進(jìn)行極其精密地調(diào)節(jié)。
[0021] 在此情形下，由此形成的管狀二維結(jié)構(gòu)可以通過塑性變形沿其縱軸機(jī)械地互鎖。 所述互鎖優(yōu)選地通過所述線的至少一部分變形朝向內(nèi)部或朝向外部來實(shí)施，其中互鎖的曲 率相比于所述管狀二維結(jié)構(gòu)的環(huán)形來說較小。
[0022] 植入物中的復(fù)合材料的組件同樣可以按層的形式排列。在此情形下，復(fù)合材料的 兩個(gè)組件均包含二維幾何形狀。在這種情況下，所述組件可以成層為平行復(fù)合材料并且適 當(dāng)時(shí)可以通過結(jié)合力、物-物結(jié)合或形式適合（form fit)等在末端連接。在此情形下,鎂組 件的單獨(dú)層可以包含穿孔。
[0023] 復(fù)合材料中的鎂組件的單獨(dú)層的厚度優(yōu)選地小于500 μ m，更優(yōu)選地小于200 μ m， 特別優(yōu)選地小于100 μ m。

【具體實(shí)施方式】
[0024] 在下文中，本發(fā)明和其實(shí)施例將基于實(shí)例更詳細(xì)地加以說明。
[0025] 實(shí)例A :從高純鎂制造復(fù)合材料的組件以產(chǎn)生具有扁平幾何形狀的復(fù)合體
[0026] 具有常規(guī)純度的鎂（99. 8% ;來源：奧地利的AMG奧地利鋁金屬公司）的純度通 過真空蒸餾（蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的測試設(shè)備）增加到99. 998%的純度。然后，將在蒸餾 期間產(chǎn)生的直徑55mm并且長度IlOmm的鎂螺釘通過機(jī)械方式轉(zhuǎn)變成直徑50mm并在電阻爐 中加熱到30(TC。使用擠出設(shè)施（德國福里德堡的馬勒工程（Miiller-Engineering，F(xiàn)ried berg, D))將預(yù)加熱的螺釘按壓成直徑6mm的圓形輪廓。在另一個(gè)步驟中，從圓形輪廓中剪 出具有長度l〇mm、寬度5mm并且厚度0. 25mm的幾何形狀的小板。這是通過線腐蝕完成的。
[0027] 實(shí)例B :從鎂-鈣合金制造復(fù)合材料的組件以產(chǎn)生具有延長的幾何形狀的復(fù)合體
[0028] 使具有高純度的鎂（99. 95% ;來源：德國卡爾斯魯厄的阿法埃莎（Alfa Aesar ; Karlsruhe，D)在電阻爐中在氮?dú)夥諊信c含0.3重量％鈣的SF6添加劑的熔成合金。然 后，將由此產(chǎn)生的直徑55mm并且長度IlOmm的述段以機(jī)械方式變成直徑50mm并在電阻爐 中加熱到325°C。使用擠出設(shè)施（德國福里德堡的馬勒工程）將預(yù)加熱的螺釘按壓成直 徑6mm的圓形輪廓。然后使所述輪廓的直徑在300°C下在旋鍛機(jī)（德國呂登沙伊德的博克 (Bock, LUdenscheid, D))上從6mm進(jìn)一步變形到3mm。在室溫下于金匠拉伸模（goldsmith drawing die)上的十二個(gè)拉伸步驟中，各自在300°C下10分鐘中場退火，產(chǎn)生了直徑0. 2mm 的細(xì)線。
[0029] 參考實(shí)例1和實(shí)例2-5 :通過用慶大霉素棕櫚酸鹽涂布實(shí)例A和B中所產(chǎn)生的復(fù) 合材料的組件制造復(fù)合材料主體
[0030] 首先，制備4%甲醇慶大霉素棕櫚酸鹽溶液。出于此目的，將0. 4g慶大霉素棕櫚酸 鹽在室溫下在攪拌下溶解在9. 6g無胺甲醇中。這產(chǎn)生了透明的淺黃色溶液。
[0031] 將來自實(shí)例A的小板（I. 0 X 0· 5cm)(實(shí)例2和3)和來自實(shí)例B的線（長度10cm， 實(shí)例4和5)首先加熱到90°C并且然后向其施加甲醇慶大霉素棕櫚酸鹽溶液的液滴,將其用 作復(fù)合材料的組件。甲醇立即蒸發(fā)并且慶大霉素棕櫚酸鹽在測試主體的表面上形成了無色 到略渾濁的涂層。
[0032] 表1示出了復(fù)合材料在涂布之前和之后的質(zhì)量。
[0033] 參考實(shí)例1示出了一種未涂布的復(fù)合組件。
[0034] 實(shí)例6-9和參考實(shí)例10 :通過用奧替尼啶/月桂酸溶液涂布實(shí)例A和B中所產(chǎn)生 的復(fù)合材料的組件制造復(fù)合材料主體
[0035] 首先，制備含有奧替尼啶/月桂酸的混合物。出于此目的，使10. Og月桂酸在80°C 下在燒杯中熔融。然后，添加15. Og鹽酸奧替尼啶。通過攪拌使混合物均質(zhì)化。然后，將混 合物冷卻到室溫。
[0036] 接著，通過在室溫下將0. 5g含有奧替尼陡/月桂酸的混合物溶解在25. Og乙醇中 產(chǎn)生奧替尼啶/月桂酸溶液。
[0037] 將來自實(shí)例A的小板（I. 0 X 0· 5cm)(實(shí)例2和3)和來自實(shí)例B的線（長度10cm， 實(shí)例4和5)首先加熱到90°C并且然后向其施加乙醇奧替尼啶/月桂酸溶液的液滴，將其用 作復(fù)合材料的組件。溶劑立即蒸發(fā)并且形成無色到白色渾濁涂層。
[0038] 表1示出了復(fù)合材料在涂布之前和之后的質(zhì)量。
[0039] 參考實(shí)例10示出了一種未涂布的復(fù)合組件。
[0040] 表1 :經(jīng)涂布的測試主體的概述
[0041]

【權(quán)利要求】
1. 一種復(fù)合材料，其含有至少一個(gè)由鎂或鎂合金制成的鎂組件，其特征在于至少一種 有機(jī)抗感染劑，其中所述抗感染劑在水中在室溫下的溶解度小于10克/升。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合材料，其特征在于所述鎂組件由純鎂或具有l(wèi)ppm到 16. 2重量％范圍內(nèi)的鈣含量的鎂-鈣合金或鎂-鈣-X合金組成，其中X是另外的生物可降 解的元素。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)合材料，其特征在于所述鎂組件是具有0. 1到1. 0重量％ 的鈣含量的鎂-鈣合金。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1、2或3中任一權(quán)利要求所述的復(fù)合材料，其特征在于所述鎂組件的 生物學(xué)上有問題的雜質(zhì)元素的總含量是小于50ppm,優(yōu)選地小于lOppm。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的復(fù)合材料，其特征在于所述抗感染劑在 25°C下的溶解度是<2g/L水。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的復(fù)合材料，其特征在于所述抗感染劑包含 至少一種選自下組的抗生素：氨基糖苷類抗生素、林可酰胺類抗生素、糖肽類抗生素、多粘 菌素類抗生素、噁唑烷酮類抗生素。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的復(fù)合材料，其特征在于所述抗生素是所述氨基糖苷類抗生素 的脂肪酸鹽。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一權(quán)利要求所述的復(fù)合材料，其特征在于所述抗感染劑包 含至少一種防腐劑，其選自由陽離子型和陰離子型防腐劑、以及生長因子組成的群組。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的復(fù)合材料，其特征在于所述防腐劑選自由以下組成的群組：氯己定、奧替尼啶、地喹氯銨、聚己縮胍、寡聚雙胍、BMP-2、BMP-7和來源于其的蛋白質(zhì)、二血 管生成誘導(dǎo)蛋白、類固醇激素、雙膦酸鹽以及消炎劑。
10. -種植入物,其包含根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一權(quán)利要求所述的復(fù)合材料，其特征 在于所述復(fù)合材料的至少一個(gè)鎂組件具有細(xì)長的幾何形狀，其中長度與寬度的比>1，〇〇〇。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的植入物，其特征在于每個(gè)鎂組件形成呈螺旋形式卷繞的 線，從而形成管狀二維結(jié)構(gòu)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的植入物，其特征在于至少兩根以相同或不同的間距沿相反 方向卷繞的線，其中所述線被部分地變形朝向內(nèi)部或外部，其中所述變形在所述管狀二維 結(jié)構(gòu)的護(hù)套表面中形成凸起和凹陷以使得所述管狀二維結(jié)構(gòu)沿縱軸機(jī)械地互鎖。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的植入物，其特征在于所述線的直徑小于500 y m，優(yōu)選 地小于200 ii m，并且特別優(yōu)選地小于100 ii m。
14. 一種植入物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一權(quán)利要求所述的復(fù)合材料，其特征 在于所述復(fù)合材料的兩個(gè)組件均包含二維幾何形狀，其被成層為平行復(fù)合材料。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的植入物，其特征在于所述單獨(dú)層通過結(jié)合力、物-物結(jié)合或 形式適合而彼此固定到其外邊緣上。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的植入物，其特征在于所述鎂組件的單獨(dú)或所有層包含 穿孔。
17. 根據(jù)權(quán)利要求14到16中任一權(quán)利要求所述的植入物，其特征在于所述復(fù)合材料中 的所述鎂組件的單獨(dú)層的厚度小于500 ii m，優(yōu)選地小于200 ii m，特別優(yōu)選地小于100 ii m。
18. -種植入物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一權(quán)利要求所述的復(fù)合材料，其特征 在于所述鎂組件是微粒，其中所述粒子的晶粒大小〈100 y m，優(yōu)選地〈50 li m。
【文檔編號(hào)】A61L27/04GK104338177SQ201410360061
【公開日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2014年7月25日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月26日
【發(fā)明者】克勞斯-迪特爾·屈恩, 安內(nèi)利·魏因貝格, 彼得·烏戈威策爾, 塞巴斯蒂安·福格特, 約爾格·勒夫勒 申請(qǐng)人:賀利氏醫(yī)療有限公司, 格拉茨醫(yī)科大學(xué)