葉酸受體介導(dǎo)姜黃素自組裝聚合物納米膠束及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及葉酸受體介導(dǎo)姜黃素自組裝聚合物納米膠束及其制備方法，由重量份比0.1～20份的姜黃素、80～99.9份的PEG-PLA、1～10份Folate-PEG-PLA制成，將藥物姜黃素、Folate-PEG-PLA、mPEG-PLA按比例溶解到有機(jī)溶劑中，然后旋蒸除去有機(jī)溶劑，得到的含藥物薄膜，真空干燥去除有機(jī)溶劑，加水相水化離心分離得膠束。本發(fā)明采用生物可降解的Folate-PEG/PEG-PLA為載體，制成葉酸受體靶向的聚合物納米膠束制劑，以提高抗癌藥的水中溶解度，促進(jìn)載藥膠束對(duì)葉酸受體高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的靶向性，提高藥物療效，降低藥物的毒副作用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】葉酸受體介導(dǎo)姜黃素自組裝聚合物納米膠束及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及葉酸受體介導(dǎo)的姜黃素自組裝聚合物納米膠束，特別涉及葉酸受體介 導(dǎo)的姜黃素自組裝聚合物納米膠束及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 姜黃素（Curcumin，Cur)，是從姜科姜黃屬植物姜黃的植物根莖中提取的一種天然 酚類(lèi)物質(zhì)，具有抗多種腫瘤活性的作用，如結(jié)腸癌、十二指腸癌、食道癌、賁門(mén)竇癌、胃癌、肝 癌、胸腺癌、白血病、口腔癌和前列腺癌等，且基本無(wú)毒副作用。盡管作為化療藥的姜黃素 在治療癌癥方面有很多潛在優(yōu)勢(shì)，但是姜黃素自身也存在很多缺陷，如水溶性低、首過(guò)效應(yīng) 強(qiáng)、生理pH值不穩(wěn)定以及口服吸收差等，限制了其臨床應(yīng)用。
[0003] 共聚物膠束是一種新型藥物載體，當(dāng)兩親性共聚物在水溶液中達(dá)到一定濃度后， 通過(guò)分子間的氫鍵、靜電作用和范德華力等自發(fā)形成核殼結(jié)構(gòu)的膠束。其外殼親水，由疏水 嵌段組成的內(nèi)核可以成為疏水藥物儲(chǔ)庫(kù)。與其它載體系統(tǒng)相比，共聚物膠束具有載藥量高、 粒徑小、長(zhǎng)循環(huán)、表面可修飾等優(yōu)點(diǎn)。此外，利用腫瘤細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)的特異性受體，制備 配體介導(dǎo)的主動(dòng)靶向制劑，從而達(dá)到定位給藥，是現(xiàn)在藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。許多腫瘤細(xì) 胞表面過(guò)度表達(dá)葉酸受體，葉酸（folate)可以和葉酸特異性結(jié)合，從而產(chǎn)生配體-受體介 導(dǎo)的細(xì)胞攝取或內(nèi)吞。
[0004] 專(zhuān)利CN103432582A公開(kāi)了一種RGD靶向卟啉聚合物納米膠束的制備方法，步驟 是：1)將RGD通過(guò)酰胺鍵連接在卟啉-兩親性嵌段共聚物；2)將步驟1)制備的產(chǎn)物和疏水 性藥物溶于丙酮中；3)將步驟2)制成的溶液加入到水溶液中，攪拌揮發(fā)，除去丙酮；4)離 心，收集固化的納米微粒，冷凍干燥即得到RGD靶向卟啉聚合物納米膠束。該發(fā)明所用的載 體材料未經(jīng)美國(guó)FDA認(rèn)證，有可能存在潛在的長(zhǎng)期毒性。
[0005] 專(zhuān)利CN102274163A公開(kāi)了一種姜黃素納米膠束制劑及其制備方法。該制劑由姜 黃素與兩親性嵌段共聚物組成，將姜黃素與兩親性嵌段共聚物混合溶解于有機(jī)溶劑中，旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，得到的含藥物薄膜真空干燥過(guò)夜除去殘留的有機(jī)溶劑后，加入水 相，超聲分散并聯(lián)合35°C-38°C恒溫振蕩，得到膠束溶液，高速離心后，上清即為姜黃素 納米膠束制劑。該專(zhuān)利主要不足在于藥物粒子到達(dá)腫瘤部位的靶向主動(dòng)選擇性不高。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，而提供一種葉酸受體介導(dǎo)姜黃素自組裝 聚合物納米膠束及其制備方法。采用生物可降解的兩親性聚合物材料Folate-PEG/PEG-PLA 為載體，將姜黃素制成葉酸受體介導(dǎo)自組裝納米膠束制劑以達(dá)到提高姜黃素的溶解度和改 善其對(duì)腫瘤的治療作用。。
[0007] 本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：
[0008] 葉酸受體介導(dǎo)姜黃素自組裝聚合物納米膠束，由重量份比0.1?20份的姜黃 素、80?99. 9份的PEG-PLA(聚乙二醇-聚乳酸，其中聚乙二醇和聚乳酸的分子量均為 2000-4000)、1?10份Folate-PEG-PLA (葉酸-聚乙二醇-聚乳酸，其中聚乙二醇的分子量 為3000-5000,聚乳酸分子量為2000-4000)制成。
[0009] 所述的葉酸受體介導(dǎo)姜黃素自組裝聚合物納米膠束，優(yōu)選由重量份比的5. 9份姜 黃素和 84. 7 份 PEG-PLA (聚乙二醇 2000-聚乳酸 2000)、9. 4 份 Folate-PEG-PLA (葉酸-聚 乙二醇3000-聚乳酸2000)制成。
[0010] 所述的葉酸受體介導(dǎo)姜黃素自組裝聚合物納米膠束粒徑在20?200nm之間。
[0011] 上述膠束的制備方法，包括步驟如下：
[0012] (1)制備 Folate-PEG-PLA :用無(wú)水 N，N-二甲基甲酰胺 DMF 溶解 NHS-PEG-PLA (琥 珀酸酯-聚乙二醇-聚乳酸），加入三乙胺TEA、葉酸Folate，繼續(xù)攪拌避光反應(yīng)20-28h，將 反應(yīng)產(chǎn)物溶液加入到截留分子量為3, 500Da的透析袋中，分別于二甲基亞砜和蒸餾水中依 次避光透析，凍干即得Folate-PEG-PLA;
[0013] (2)將藥物姜黃素、Folate-PEG-PLA、mPEG-PLA按比例溶解到有機(jī)溶劑中，然后 旋蒸除去有機(jī)溶劑，得到的含藥物薄膜，真空干燥去除有機(jī)溶劑，加水相水化離心分離得膠 束。
[0014] 上述步驟⑴中反應(yīng)物的摩爾比為NHS-PEG-PLA: Folate : TEA= 1:0.5? 5:0.5 ?10。DMF用量為DMF的體積（mL)與NHS-PEG-PLA的質(zhì)量（mg)比為3-7:200-300。
[0015] NHS-PEG-PLA 是市購(gòu)的（從 Advanced Polymer Materials，加拿大購(gòu)買(mǎi)）。
[0016] 步驟⑵中姜黃素、Folate-PEG-PLA、mPEG-PLA的重量份比為0? 1?20 :80? 99. 9 :1?10。所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或丙酮，其用量為有機(jī)溶劑的體積與姜黃素、 Folate-PEG-PLA、mPEG-PLA總質(zhì)量的比例為17?100:1，mL/mg。加入水相的體積與 Folate-PEG-PLA、mPEG-PLA 的質(zhì)量的比例為 1:4 ?150, mL/mg。
[0017] 水化方法有超聲-攪拌，超聲_水浴恒溫振蕩，渦旋_攪拌或渦旋-水浴恒溫振蕩 等方法。
[0018] 上述mPEG-PLA為濟(jì)南岱罡生物科技有限公司產(chǎn)品。
[0019] 本發(fā)明采用生物可降解的Folate-PEG/PEG-PLA為載體，制成葉酸受體靶向的聚 合物納米膠束制劑，以提高抗癌藥的水中溶解度，促進(jìn)載藥膠束對(duì)葉酸受體高表達(dá)的腫瘤 細(xì)胞的靶向性，提高藥物療效，降低藥物的毒副作用。
[0020] 本發(fā)明的有益效果是，采用自組裝可降解高分子材料Folate-PEG/PEG-PLA為載 體材料，增加了 Cur的水中溶解度約1. 8 X 106倍。同時(shí)，制劑在體外可持續(xù)釋放1?4天 左右，達(dá)到了緩釋的目的，可減少用藥次數(shù)，增加病人的耐受性。同時(shí)，與藥物的原料藥相 t匕，該制劑提高了藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向效率，增加了藥物的體內(nèi)穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi) 的循環(huán)時(shí)間。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0021] 圖1自組裝材料Folate-PEG-PLA的合成路線圖。
[0022] 圖 2 自組裝材料 Folate-PEG-PLA 及 NHS-PEG-PLA 的核磁（HNMR)圖譜：（A) NHS-PEG3_-PLA2_, (B) Folate-PEG3_-PLA2_。
[0023] 圖3葉酸受體介導(dǎo)的姜黃素自組裝聚合物納米膠束制劑的粒徑分布圖。
[0024] 圖4姜黃素納米膠束制劑的外觀照片：姜黃素混懸液（A);葉酸靶向的姜黃素納米 膠束（B);葉酸靶向的空白納米膠束（C)。
[0025] 圖5葉酸受體介導(dǎo)的姜黃素自組裝聚合物納米膠束制劑的電鏡照片。
[0026] 圖6葉酸受體介導(dǎo)的姜黃素自組裝聚合物納米膠束制劑的體外釋放曲線。
[0027] 圖7葉酸受體介導(dǎo)的姜黃素自組裝聚合物納米膠束制劑對(duì)MCF-7的毒性作用。
[0028]圖8大鼠尾靜脈注射葉酸受體介導(dǎo)的姜黃素自組裝聚合物納米膠束制劑后平均 血藥濃度與時(shí)間關(guān)系曲線。

【具體實(shí)施方式】
[0029] 下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，應(yīng)該說(shuō)明的是，下述說(shuō)明僅 是為了解釋本發(fā)明，并不對(duì)其內(nèi)容進(jìn)行限定。
[0030] 實(shí)施例1
[0031] 自組裝材料Folate-PEG-PLA的合成：
[0032] 精密稱(chēng)取NHS-PEG3(l(IQ-PLA 2(l(l(l250mg，用適量的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺（DMF)溶解， 加入一定量的三乙胺（TEA)，加入FA，繼續(xù)攪拌避光反應(yīng)24h，反應(yīng)過(guò)程中各物質(zhì)的摩爾比 為NHS-PEG3Q(I(I-PLA_ : FA : TEA=1:1.2:1.2。反應(yīng)停止后，將反應(yīng)產(chǎn)物溶液加入到截留 分子量為3, 500Da的透析袋中，于二甲基亞砜和蒸餾水中依次各避光透析48h，凍干即得， 其合成路線如圖1所示。
[0033] 實(shí)施例2:
[0034] 葉酸受體介導(dǎo)的姜黃素自組裝納米膠束制劑的制備：
[0035] 將5mg藥物姜黃素，8mg實(shí)施例1制Folate-PEG-PLA與72mg mPEG-PLA溶于二氯 甲烷中，然后旋蒸除去有機(jī)溶劑，得到的含藥物薄膜經(jīng)真空干燥過(guò)夜除去殘留的有機(jī)溶劑 后，加入2mL生理鹽水，經(jīng)超聲lOmin，攪拌lh后，高速離心，取上清，即得膠束。
[0036] 實(shí)施例3:
[0037] 葉酸受體介導(dǎo)的姜黃素自組裝納米膠束制劑的制備：
[0038] 將5mg藥物姜黃素，8mg實(shí)施例1制Folate-PEG-PLA與72mg mPEG-PLA溶于二氯 甲烷中，然后旋蒸除去有機(jī)溶劑，得到的含藥物薄膜經(jīng)真空干燥過(guò)夜除去殘留的有機(jī)溶劑 后，加入2mL生理鹽水，經(jīng)渦旋5min，振蕩lh后，高速離心，取上清，即得膠束。
[0039] 效果測(cè)試
[0040] 1、Folate-PEG-PLA的核磁共振譜圖表征
[0041] 使用氘代二甲基亞砜（DMS0-d6)為溶劑，完全溶解待測(cè)樣（Folate-PEG-PLA及 NHS-PEG-PLA)5-10mg，加入核磁管內(nèi)約4cm的高度，300MHz核磁共振波譜儀（Bruker)進(jìn)行 掃描其結(jié)果如圖2所示。
[0042] 2、葉酸受體介導(dǎo)的姜黃素自組裝納米膠束制劑粒徑是通過(guò)以下實(shí)驗(yàn)測(cè)定的：
[0043] 用貝克曼粒徑測(cè)定儀測(cè)膠束的粒徑大小及其分布，觀察其粒徑分布情況。
[0044] (1)實(shí)驗(yàn)樣品
[0045] 根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例2-3方法制備的膠束。
[0046] ⑵實(shí)驗(yàn)儀器
[0047] 貝克曼粒徑測(cè)定儀。
[0048](3)實(shí)驗(yàn)方法
[0049] 取樣品適量，稀釋到適合的濃度，用貝克曼粒徑測(cè)定儀測(cè)膠束的粒徑大小及其分 布，觀察其粒徑分布情況，結(jié)果如圖3所示。
[0050] 3、膠束的體外釋放曲線的測(cè)定：
[0051] ⑴實(shí)驗(yàn)樣品
[0052] 根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例2-3方法制備的膠束。
[0053] (2)實(shí)驗(yàn)試劑
[0054] 含0? 1 %吐溫80的生理鹽水。
[0055] (3)實(shí)驗(yàn)儀器
[0056] 恒溫振蕩儀、離心機(jī)、高相液相色譜儀。
[0057] ⑷實(shí)驗(yàn)條件
[0058]溫度：37°C，轉(zhuǎn)速：100rpm。
[0059] (5)實(shí)驗(yàn)方法
[0060] 取含藥膠束1ml置10mL離心管中，加入適量含0. 1 %吐溫80的生理鹽水，置于恒 溫水浴搖床中，在37°C、lOOrpm振蕩速度下進(jìn)行膠束的體外釋放度測(cè)定，圖6是實(shí)施例2所 得姜黃素聚合物納米膠束制劑的體外釋放曲線。由結(jié)果可知，Cur丙二醇溶液釋放速度較 快，6h藥物釋放85. 97%，基本釋放完全，而此時(shí)Cur-FPPs納米膠束溶液只釋放了 5. 12%。 與Cur丙二醇溶液相比較，Cur-FPPs納米膠束溶液呈現(xiàn)明顯的緩釋效應(yīng)。
[0061] 4、溶血性考察
[0062] 取新鮮wista大鼠血楽，加入肝素抗凝，于lOOOrpm離心lOmin收集紅細(xì)胞，棄去 上清并用生理鹽水洗滌沉淀的紅細(xì)胞，至上清不顯紅色為止，并用生理鹽水配置成2% (v/ v)的紅細(xì)胞混懸液（4°C保存，并限當(dāng)日使用）。
[0063] 取2. 5mL的紅細(xì)胞懸液，加入2. 5mL不同藥物濃度梯度的空白或載藥膠束制劑，所 得混合物37°C恒溫振蕩水浴中孵育lh后，4000rpm離心lOmin，取上清液在541nm處測(cè)定吸 光度值。另取2. 5mL紅細(xì)胞懸液，加入同樣體積的生理鹽水和蒸餾水，分別做為陰性對(duì)照和 陽(yáng)性對(duì)照，以下式計(jì)算溶血率，其結(jié)果見(jiàn)表1。由結(jié)果可知，在Curl-100 y M濃度范圍內(nèi)，盡 管隨著濃度升高時(shí)，各個(gè)納米膠束制劑對(duì)大鼠紅細(xì)胞的溶血率均小于5. 0%，在生物材料溶 血性所要求的范圍之內(nèi)，可以用作注射給藥。
[0064] 5、細(xì)胞毒性考察
[0065]收集處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的MCF-7細(xì)胞和IfepG2細(xì)胞，棄去原來(lái)的培養(yǎng)液，加入 4-5mL PBS溶液沖洗細(xì)胞表面，棄去。然后加入lmLO. 25%胰酶消化，2min后于倒置顯微 鏡下觀察胰酶對(duì)細(xì)胞的消化情況。當(dāng)細(xì)胞變圓并且細(xì)胞間隙增大時(shí)，加入含10%胎牛血 清的RPMI1640培養(yǎng)液終止消化，并反復(fù)吹打，將細(xì)胞懸液轉(zhuǎn)移至離心管中，于800rpm離 心3min。棄去上清，加入5mL左右的新鮮培養(yǎng)基重懸細(xì)胞，顯微鏡下計(jì)數(shù)。以5000個(gè)/ 孔的密度接種到96孔培養(yǎng)板中，四周邊緣的孔用無(wú)菌PBS填充。培養(yǎng)過(guò)夜，待細(xì)胞貼壁 后，加入用培養(yǎng)基稀釋的姜黃素溶液（Cur)、葉酸靶向姜黃素納米膠束制劑（Cur-FPPs)與 非葉酸靶向姜黃素納米膠束制劑（Cur-PPs)的一系列濃度的溶液（按Cur的濃度分別為 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200ii g/mL)，每個(gè)濃度設(shè)置6個(gè)復(fù)孔。于37°C、5% C02的條件下繼 續(xù)孵育48h。48h后，吸棄原來(lái)的培養(yǎng)基，每孔加入200iiL PBS沖洗，以除去殘留的藥物。 棄去PBS，每孔補(bǔ)加180 y L新鮮培養(yǎng)基和20 y L MTT溶液（5mg/mL，PBS溶解），孵育4h后， 2500rpm離心lOmin，棄去上清。每孔加入200iiL DMSO,避光振蕩直至甲瓚結(jié)晶充分溶解， 酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀（測(cè)定波長(zhǎng)570nm，參比波長(zhǎng)630nm)測(cè)定0D值。葉酸靶向Cur-FPPs納米膠 束與非靶向Cur-PPs納米膠束和Cur原料藥DMS0溶液相比，三種藥物溶液均表現(xiàn)出一定的 細(xì)胞抑制活性，說(shuō)明將Cur包載于膠束粒子內(nèi)部之后，仍保持其應(yīng)有的藥物活性。同時(shí)，可 以看出，相對(duì)于Cur原料藥DMS0溶液來(lái)說(shuō)，葉酸靶向Cur-FPPs納米膠束和非靶向Cur-PPs 納米膠束呈現(xiàn)出更明顯的腫瘤細(xì)胞抑制作用，尤其是葉酸修飾的靶向Cur-FPPs納米膠束。
[0066] 6.葉酸介導(dǎo)的姜黃素納米膠束大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究
[0067] 取雄性健康wister大鼠18只，隨機(jī)分為3組，每組6只。將以上大鼠給藥前禁 食12h，可自由飲水。分別尾靜脈給予姜黃素溶液（Cur)和葉酸靶向姜黃素納米膠束制劑 (Cur-FPPs)與非葉酸靶向姜黃素納米膠束制劑（Cur-PPs)，給藥劑量均為20mg ? kg (按姜 黃素計(jì)算），給藥后5、15、30min及1、2、4、6、8、12h時(shí)靜脈竇取血0. 6ml，置于肝素抗凝的離 心管中，4000rpm離心15min取上層血楽300ii 1，加入2ml的乙酸乙酯/甲醇（9 :1)提取兩 次，分別潤(rùn)旋3min后，4000rpm離心lOmin，將兩次上清液移至同一離心管中，40〇C水浴氮 氣流下吹干，0. lml甲醇復(fù)溶后，4oC下lOOOOrpm離心lOmin后，取上清液進(jìn)樣。其測(cè)得結(jié) 果見(jiàn)圖8。由圖中數(shù)據(jù)可以看出，Cur載入納米膠束中后，在體內(nèi)的滯留時(shí)間顯著延長(zhǎng)，Cur 原料藥溶液在大鼠體內(nèi)代謝非常迅速，約4h代謝完全；載入該納米膠束后，相同劑量的Cur 在體內(nèi)約24h代謝完畢，說(shuō)明該納米膠束可提高Cur在體內(nèi)的滯留時(shí)間。
[0068] 其色譜條件為：AgilentllOO高效液相色譜儀，色譜柱：大連伊特利 HypersilODS_2C18 柱（4.6mm x 250mm，5ii m)，流動(dòng)相：甲醇：水：冰醋酸 70:29:1，流速為 lmL ? mirT1，檢測(cè)波長(zhǎng)為428nm，進(jìn)樣20 y 1，柱溫為室溫。
[0069] 由于目前沒(méi)有上市的姜黃素注射液，本文參照相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，自制姜黃素溶液用 做對(duì)照組。將適量姜黃素溶解于1. 5ml的N，N-二甲基乙酰胺中，加入4ml的PEG400和 4. 5ml的5%的注射用葡萄糖溶液，0. 22 y m過(guò)濾除菌后即得。
[0070] 表1葉酸受體介導(dǎo)的姜黃素自組裝聚合物納米膠束制劑的溶血性考察結(jié)果
[0071]

【權(quán)利要求】
1. 葉酸受體介導(dǎo)姜黃素自組裝聚合物納米膠束，其特征是，由重量份比0.1?20份的 姜黃素、80?99. 9份的PEG-PLA聚乙二醇-聚乳酸、1?10份Folate-PEG-PLA葉酸-聚 乙二醇-聚乳酸制成。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的葉酸受體介導(dǎo)姜黃素自組裝聚合物納米膠束，其特征是，聚 乙二醇-聚乳酸其中聚乙二醇和聚乳酸的分子量均為2000-4000,葉酸-聚乙二醇-聚乳酸 其中聚乙二醇的分子量為3000-5000,聚乳酸分子量為2000-4000。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的葉酸受體介導(dǎo)姜黃素自組裝聚合物納米膠束，其特征是，粒 徑在20?200nm之間。
4. 權(quán)利要求1所述的葉酸受體介導(dǎo)姜黃素自組裝聚合物納米膠束的制備方法，其特征 是，包括步驟如下： (1) 制備Folate-PEG-PLA :用無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺DMF溶解NHS-PEG-PLA琥珀酸 酯-聚乙二醇-聚乳酸，加入三乙胺TEA、葉酸，繼續(xù)攪拌避光反應(yīng)20-28h，將反應(yīng)產(chǎn)物溶液 加入到截留分子量為3, 500Da的透析袋中，分別于二甲基亞砜和蒸餾水中依次避光透析， 凍干即得 Folate-PEG-PLA ; (2) 將藥物姜黃素、Folate-PEG-PLA、mPEG-PLA按比例溶解到有機(jī)溶劑中，然后旋蒸除 去有機(jī)溶劑，得到的含藥物薄膜，真空干燥去除有機(jī)溶劑，加水相水化離心分離得膠束。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的葉酸受體介導(dǎo)姜黃素自組裝聚合物納米膠束的制備方法，其 特征是，步驟⑴中反應(yīng)物的摩爾比為NHS-PEG-PLA :葉酸：TEA = 1:0. 5?5:0. 5?10。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的葉酸受體介導(dǎo)姜黃素自組裝聚合物納米膠束的制備方法，其 特征是，步驟⑵中姜黃素、Folate-PEG-PLA、mPEG-PLA的重量份比為0. 1?20 :80?99. 9 : 1 ?10。
【文檔編號(hào)】A61K31/12GK104257629SQ201410482701
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2014年9月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月19日
【發(fā)明者】翟光喜, 楊春芬, 楊小葉 申請(qǐng)人:山東大學(xué)