頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體及組合物和用途
【專利摘要】本發(fā)明的頭孢哌酮鈉新化合物實(shí)體及其組合物，具有較少的吸濕性、較好的存儲(chǔ)穩(wěn)定性，適用于制備對(duì)革蘭氏陽性或陰性細(xì)菌敏感菌所致的人或動(dòng)物的呼吸系統(tǒng)感染、五官感染、泌尿系統(tǒng)感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、淋病、腦膜炎的治療或預(yù)防的藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】頭孢脈酮鈉化合物實(shí)體及組合物和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說是提供抗菌藥物頭孢哌酮鈉新的化合物實(shí)體 及組合物及其制備方法和用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 化學(xué)藥物的多晶型在藥物研究中具有重要地位。在藥物學(xué)領(lǐng)域，藥物晶型和藥物 水合物或藥物溶劑化合物的研究工作已列于國家十二五重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)的研 究范圍?；衔锏娜軇┗衔锇ㄋ衔锖茉缇驮谒幬镏斜容^多的被制備和應(yīng)用，譬如美 國藥典36版、歐洲藥典6. 1版以及中國藥典2010版收載的抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺常溫在固 體只以一水合物形式存在，該化合物在40°C左右就開始失去結(jié)晶水，72°C就失去全部結(jié)晶 水。最近二十多年以來，不僅是具有同一個(gè)分子式藥物的晶型不斷被發(fā)現(xiàn)，而且具有同一母 體但不同分子式藥物溶劑化合物的研究也不斷取得新的進(jìn)展。甚至調(diào)節(jié)血糖藥物達(dá)格列嗪 都在研究以達(dá)格列嗪丙二醇水合物為核心的藥物制劑，該抗糖尿病藥物達(dá)格列嗪不僅含有 水，而且還含有有機(jī)溶劑丙二醇，這是一個(gè)含有兩分子有機(jī)溶劑的溶劑化合物，盡管丙二醇 的毒性大于水。
[0003] 熱分析方法在材料科學(xué)、化學(xué)或藥物分析等中具有重要的價(jià)值和地位，能單獨(dú)用 來檢測(cè)化合物的多晶型或過程中晶型的變化（李增余，《熱分析》，清華大學(xué)出版社，1987 年8月第一版）。差熱分析法（DTA)是較為常用的分析方法，它既可用于物質(zhì)的定性鑒 另IJ，也可用于定量分析，早在1968年的第二屆國際熱分析會(huì)議上，就被Barta等用來鑒定 未知化合物。國外許多國家的藥典早已收載差熱分析法，該方法尤其對(duì)于具不同晶型的同 一化合物的鑒別具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。十幾年前，差熱分析法在我國不僅在化工、制藥系統(tǒng)就 已廣為應(yīng)用，而且在復(fù)雜的中藥鑒別中也開始應(yīng)用（張漢明，等，珍珠粉及其偽品的差熱分 析研究，中成藥，1999, 21 (4): 173-175)。在晶型研究中，差示掃描（DSC)可完成藥物純度 評(píng)估、鑒別、多晶態(tài)分析等多項(xiàng)研究（朱兵，劉繼濤.DSC在藥物分析中的應(yīng)用，流程工業(yè)， 2008,15:64-66)，（林克江，陳衛(wèi)，尤啟冬.差示掃描量熱法檢測(cè)那格列奈多晶型，藥學(xué) 學(xué)報(bào)，2002, 37(1) :46-49)。而藥物的多晶型并非在罕見或昂貴的溶劑中才能制備，通過常 用的溶劑、溫度、時(shí)間等或其它細(xì)微的改變能出乎意料的獲得化合物的多晶型（杜青，平其 能.鹽酸丁螺環(huán)酮的多晶型研究，中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000,31(2):102-104)。在熱分析領(lǐng) 域，TG-DTA或TG-DSC的聯(lián)用更是給化合物的分析帶來更多的便利。
[0004] 頭孢哌酮鈉為第三代廣譜半合成頭孢菌素，能對(duì)抗多種β內(nèi)酰胺酶的降解作用， 抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽性菌及陰性菌均有作用，如金葡菌（包括產(chǎn)生或不產(chǎn)生青霉素酶的菌 株）、肺炎鏈球菌、大部β溶血性鏈球菌株、大腸桿菌、克雷白桿菌屬、產(chǎn)檸檬酸菌屬、流感 嗜血桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、沙門菌屬和志賀菌屬、綠膿桿菌、淋病奈瑟菌及腦 膜炎奈瑟菌等。臨床上主要用于敏感菌引起的各種感染，如呼吸系統(tǒng)感染、腹膜炎、膽囊 炎、腎盂腎炎、尿路感染、腦膜炎、敗血癥、骨和關(guān)節(jié)感染、盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、淋病、皮膚 及軟組織感染等。對(duì)綠膿桿菌活性優(yōu)于其它Cephalosporins,對(duì)β-內(nèi)酰胺酶很穩(wěn)定，注 射給藥。治療綠膿桿菌引起的感染，頭孢哌酮是一較好的第三代頭孢菌素。目前，公開的 文獻(xiàn)僅報(bào)道了頭孢哌酮鈉（Ceftizoximesodium) (C25H26N9NaO8S2，分子量：667. 66,CAS號(hào)： 62893-20-3)，也公開了頭孢哌酮鈉與其它β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉或他唑巴坦鈉或 克拉維酸鉀等聯(lián)用協(xié)同抗菌等，或報(bào)道了"頭孢哌酮鈉新晶型及其制備方法"[中國發(fā)明專 利，CN200510086950. 1]等。到目前為止，國內(nèi)外尚沒有公開的文獻(xiàn)報(bào)道本發(fā)明的頭孢哌酮 鈉結(jié)晶水合物及其制備方法和用途等。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所涉及的是抗菌感染藥物頭孢哌酮鈉結(jié)晶物及其制備方法和用途，其分子 式為C25H26N9NaO8S2 ·ηΗ20,n=I. 0?2. 5。本發(fā)明獲得的含有結(jié)晶水的頭孢哌酮鈉，令人驚 奇的是，含結(jié)晶水的頭孢哌酮鈉引濕性遠(yuǎn)低于不含有結(jié)晶水的頭孢哌酮鈉，含有結(jié)晶水的 頭孢哌酮鈉比不含結(jié)晶水的更能穩(wěn)定的存在，便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，易于制成制劑。此外，無水 物的潮解使得在處理時(shí)要隔絕空氣防止粘連等，而水合物具有良好的滑動(dòng)性，從而改善制 劑的可操作性。即使同一化合物的不同晶型的制備或獲得，在藥物學(xué)上都具有現(xiàn)實(shí)或潛在 或未來的意義或價(jià)值，更不用說是同一藥物不同結(jié)晶水合物的獲得對(duì)藥物學(xué)上都具有現(xiàn)實(shí) 或潛在或未來的意義或價(jià)值。新的晶體的藥物上的有用的化合物的發(fā)現(xiàn)提供了新的機(jī)會(huì)一 便提高藥物產(chǎn)品的作用特性，它擴(kuò)大了制劑科學(xué)家設(shè)計(jì)例如具有目標(biāo)釋放曲線或者其它期 望特性的藥物的藥物劑型而獲得的材料的庫，藥物的化合物的庫的建設(shè)非常重要，不僅是 對(duì)比研究用等，本領(lǐng)域需要新的頭孢哌酮鈉結(jié)晶或新的頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物。
[0006] 令人驚奇的是，特征性的，本發(fā)明的水合物的熱分析（TG-DSC或者TG-DTA)圖譜的 失重平臺(tái)下具有對(duì)應(yīng)的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物，如頭孢哌酮鈉 1、1. 5、2、2. 5水合物等。
[0007] 本發(fā)明的頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物能穩(wěn)定存儲(chǔ)。將本發(fā)明的頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合 物和無水物樣品進(jìn)行引濕性試驗(yàn)：取頭孢哌酮鈉無水物和本發(fā)明的結(jié)晶水合物約5g，置于 干燥恒重的表面皿中，精密稱重，25°C、相對(duì)濕度為60 %，分別于試驗(yàn)Oh和12h取樣，計(jì)算 引濕增重的百分率，結(jié)果顯示，無水物引濕性比本發(fā)明的水合物都高得多，本發(fā)明的頭孢哌 酮鈉結(jié)晶水合物能更好地穩(wěn)定存儲(chǔ)，試驗(yàn)結(jié)果見表1。在RH75%、3(TC條件下，將頭孢哌酮 鈉結(jié)晶水合物和頭孢哌酮鈉無水物樣品密閉西林瓶中進(jìn)行6個(gè)月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，參考 CP2010版二部中的頭孢哌酮鈉的測(cè)定方法測(cè)定含量與有關(guān)物質(zhì)等，測(cè)定發(fā)現(xiàn)頭孢哌酮鈉 結(jié)晶水合物含量基本不變，有關(guān)物質(zhì)增加的幅度低于頭孢哌酮鈉無水物的有關(guān)物質(zhì)增加幅 度，試驗(yàn)結(jié)果見表2。試驗(yàn)結(jié)果說明本發(fā)明的頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物具有良好的存儲(chǔ)穩(wěn)定 性。
[0008] 頭孢哌酮鈉衍生物--頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物的制備包括如下方法：
[0009] 方法A.在反應(yīng)容器中加頭孢哌酮酸，加水、C1-C6的低級(jí)醇、C2-C8的低級(jí)醚（包 括乙醚、丁醚、異丙醚、四氫呋喃等）、C2-C6的低級(jí)腈（包括乙腈等）中的一種或幾種，攪 拌，在15°C以下滴加C1-C12的低級(jí)胺（)，攪拌溶解，加活性炭，攪拌10-40分鐘，過濾，水 洗，過濾，15 °C下在濾液中滴加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一 種與水、C1-C6的低級(jí)醇、C2-C8的低級(jí)醚（包括乙醚、丁醚、異丙醚、四氫呋喃等）、C3-C8的 低級(jí)酮中的一種或幾種的溶液，攪拌〇. 5-3小時(shí)，調(diào)節(jié)pH至4. 5-8. 5,緩慢滴加C1-C6的低 級(jí)醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C6的低級(jí)酮、C2-C8的低級(jí)酯、C1-C6的低級(jí)鹵代烴中的一種或 幾種，15°C以下放置，使固體充分析出，抽濾，少量C1-C6的低級(jí)醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C6 的低級(jí)酮洗1-3次，過濾，所得固體用水與C1-C6的低級(jí)醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C8的低級(jí) 酮、C1-C6的低級(jí)鹵代烴中的一種或幾種溶劑重結(jié)晶一次或多次，KTC以下放置，使結(jié)晶充 分析出，過濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低級(jí)鹵代 烴中的一種或幾種洗滌，過濾，干燥，得頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物；
[0010]其中，第一步反應(yīng)中所使用的反應(yīng)中所使用的頭孢哌酮酸：C1-C12的低分子胺： 堿（碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉）中的一種的摩爾比一般可為 I:0. 5-1.I:0. 5-1. 1 ;第一步反應(yīng)中所使用的頭孢哌酮酸（重量g)與水、C1-C6的低分子 醇、C2-C8的低級(jí)醚（包括乙醚、丁醚、異丙醚、四氫呋喃等）、C2-C6的低級(jí)腈（選自乙腈 等）中的一種或幾種（體積ml)的比為一般為：l(g) :1.5?40(ml);結(jié)晶或重結(jié)晶中使用 的水與有機(jī)溶劑的體積比一般為1 :5?50。
[0011]或者方法B.在反應(yīng)容器中，加頭孢哌酮酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低 級(jí)醚（包括乙醚、四氫呋喃等）、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低級(jí)腈中的一種或幾種，攪拌， KTC下滴加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種與水、C1-C6的低 分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C8的低分子酮中的一種或幾種的溶液，攪拌反應(yīng)0. 5-3小時(shí)， 調(diào)節(jié)pH至4. 5-8. 5,緩慢滴加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8 的低級(jí)酯、C1-C6的低級(jí)鹵代烴中的一種或幾種，KTC以下放置，使固體充分析出，過濾，少 量C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C8的低分子酮洗1-3次，過濾，所得固體用水與 C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C6的低分子酮、C1-C6的低級(jí)鹵代烴中的一種或幾 種為結(jié)晶溶劑進(jìn)行一次或多次重結(jié)晶，KTC以下放置，使結(jié)晶充分析出，過濾，用C1-C6的 低分子醇、C2-C8的低級(jí)醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低級(jí)鹵代烴中的一種或幾種洗滌， 過濾，干燥得頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物。
[0012] 方法B中，其中，第一步反應(yīng)中所使用的頭孢哌酮酸：堿（碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧 化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉中的一種）中的一種的當(dāng)量比約為1 :1?1. 1 ;第一步反應(yīng) 中所使用的頭孢哌酮酸（重量g)與水、或C1-C6的低分子醇、或C2-C8的低級(jí)醚（包括乙 醚、丁醚、異丙醚、四氫呋喃等）、或C2-C6的低級(jí)腈（包括乙腈等）中的一種或幾種（體積 ml)的比為一般為：I(g) :L5 ?40 (ml)。
[0013] 結(jié)晶或重結(jié)晶中使用的水與有機(jī)溶劑的體積比一般為1 :1?50。
[0014] 頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物的結(jié)晶或重結(jié)晶溶劑選自水、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、 異丙醇等；C2-C8的低級(jí)酯，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；乙醚、甲乙醚，異丙醚； 二氯甲烷、氯仿等中的一種或幾種；頭孢哌酮鈉結(jié)晶結(jié)晶或重結(jié)晶溶劑，優(yōu)選水、甲醇、乙 醇、異丙醇，四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醚、異丙醚、二氯甲烷、氯仿中的一種或幾種。在本發(fā)明 的制備方法中，在重結(jié)晶過程中先用水溶解頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物，溶解后可以使用活性 炭脫色，再用本發(fā)明限定的有機(jī)溶劑使其結(jié)晶。本發(fā)明的頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物可具有不 同的晶型。最終產(chǎn)物的制備過程中相對(duì)濕度控制在50%以內(nèi)。
[0015] 本發(fā)明中的低級(jí)醇或低分子醇的碳原子數(shù)定義為C1-C6(C1-C6等同于C1-C6，即： 1-6個(gè)碳原子的醇，本文的碳原子數(shù)量標(biāo)記均類同，譬如，C2-C8等同于C2-C8),如甲醇、乙 醇、異丙醇、丁醇等；低級(jí)醚或低分子醚的碳原子數(shù)定義為C2-C8,如乙醚、丁醚、異丙醚、四 氫呋喃等；低級(jí)鹵代烴的碳原子數(shù)定義為C1-C6,包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低級(jí)酯 的碳原子數(shù)定義為C2-C8,除非特別指明為甲酸低級(jí)酯的外，否則為包括醋酸丁酯、乙酸乙 酯、甲酸乙酯等；低分子芳香烴的碳原子數(shù)定義為C6-C12,包括苯，甲苯等；C3-C8的低分子 酮定義為3-8個(gè)碳原子的酮，包括丙酮，丁酮、異己酮等；C1-C12的低分子胺定義為1-12個(gè) 碳原子的有機(jī)胺，包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、環(huán)己胺、二環(huán)己胺等；關(guān)于任何一類描述為 "低級(jí)或低分子"化合物的碳原子數(shù)量的標(biāo)記方法只要在文本中出現(xiàn)一次，其它任何未進(jìn)行 標(biāo)記的描述為"低級(jí)或低分子"的同類化合物的碳原子數(shù)與本文本中已經(jīng)標(biāo)明的數(shù)量是一 致的。
[0016] 本發(fā)明的產(chǎn)物的干燥方式可以為在不同溫度（如20-70°C)、干燥時(shí)間（0.5小時(shí) 到數(shù)日）、或附有其它干燥劑（包括硅膠，五氧化二磷、無水氯化鈣、無水硫酸鈉等）的環(huán)境 條件下、或使用常壓或減壓的方式對(duì)最后的產(chǎn)物進(jìn)行干燥。其干燥溫度優(yōu)選在30-50°C。
[0017] 本發(fā)明的頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物的無菌粉的制備如同市售注射級(jí)的頭孢類藥物 無菌粉的制備方法，均可按照類似方法制備。
[0018] 本發(fā)明的頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物用途：本發(fā)明的頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物用于制備 固體制劑、栓劑、注射劑、其中注射劑包括注射用凍干粉針制劑、無菌分裝粉針制劑、大輸液 制劑，其中，大輸液制劑包括雙室即配型大輸液、非PVC固液雙室即配型大輸液、非PVC多層 共擠膜制成的即配型大輸液；片劑、膠囊劑、顆粒劑等；并可用于制備頭孢哌酮鈉無水物。 無水物的制備可由本發(fā)明的結(jié)晶水合物經(jīng)不同的干燥方法獲得，其制備可在不同溫度（如 50-KKTC)、干燥時(shí)間（數(shù)小時(shí)到數(shù)日）、或附有其它干燥劑（包括硅膠，分子篩、五氧化二 磷、氫氧化鈉、無水碳酸鈉、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無水硫酸鎂等）的環(huán)境條件下、或并 使用常壓或減壓的方式對(duì)最后的產(chǎn)物進(jìn)行干燥，也可先由苯蒸餾帶水的方法，并結(jié)合本文 中描述的其它干燥方法干燥后獲得。
[0019] 頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物的鑒別和含量測(cè)定等參照或參考2010版中國藥典二部的 的頭孢哌酮鈉項(xiàng)下的部分方法。本發(fā)明的水分測(cè)定采用卡爾費(fèi)休法或簡(jiǎn)稱卡氏法，水分測(cè) 定中采用甲醇或甲醇與甲酰胺的混合溶劑。
[0020] 用于制備片劑（包括口含片，速崩片、陰道片等）、膠囊（包括陰道用膠囊）、顆粒 齊IJ，其中可含有藥學(xué)上可接受的填充劑，如淀粉、變性淀粉、乳糖、微晶纖維素、環(huán)糊精、山梨 醇、甘露醇、磷酸鈣、氨基酸等；藥學(xué)上可接受的崩解劑，如淀粉、變性淀粉、微晶纖維素、交 聯(lián)羧甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、表面活性劑 (十二烷基硫酸鈉等）；藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕劑和粘合劑，如膠化淀粉、甲基纖維素、羧甲基 纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其鹽；藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑和助流劑， 如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000 - 8000、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂等；藥學(xué)上 可接受的甜味劑和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、三氯蔗糖、食用香精等。
[0021] 本發(fā)明的結(jié)晶水合物不同于無水物的潮解使得在處理時(shí)要隔絕空氣防止粘連等， 而結(jié)晶水合物具有良好的滑動(dòng)性，從而改善制劑的可操作性；并使制備的固體制劑具有良 好的溶出性能，使得其容易被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，改善生物利用度，并有利于快速發(fā)揮其作 用。從另一個(gè)方面，使得其防止出現(xiàn)在進(jìn)行無菌分裝時(shí)不易因?yàn)槲倍鴮?dǎo)致分裝時(shí)產(chǎn)生堵 塞使得裝量發(fā)生差異導(dǎo)致劑量不足，從而帶來產(chǎn)品的不合格，或因?yàn)椴缓细竦漠a(chǎn)品沒有被 抽檢到形成實(shí)際上的漏檢，進(jìn)而流入市場(chǎng)，在臨床治療中對(duì)患者的治療代理負(fù)面的效果，或 者因劑量不足危及病人的生命?；蛘咴诜盅b時(shí)，因?yàn)槲倍鴮?dǎo)致整個(gè)生產(chǎn)線被迫暫停，嚴(yán)重 降低設(shè)備的生產(chǎn)能力，大大增加工時(shí)費(fèi)用等的隱患。
[0022] 頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物的注射劑，其制備方法為：
[0023] 無菌分裝的粉針的制備：按照通常慣例使用無菌原料進(jìn)行分裝。
[0024] 大輸液制劑，包括雙室即配型大輸液、非PVC固液雙室即配型大輸液、非PVC多層 共擠膜制成的即配型大輸液，均可按照常規(guī)方法制備。
[0025] 凍干粉針制劑的制備方法為：取頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物，可以加藥學(xué)上可接受凍 干支持劑或輔形劑、穩(wěn)定劑、注射用水，攪拌使溶解，若需要，可用藥學(xué)上可接受的酸堿調(diào)節(jié) pH為5. 0?7. 0,加活性碳0. 005?0. 5 % (W/V)攪拌15?45min，過濾，補(bǔ)水，無菌過濾， 按0. 5?2g/瓶分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品。
[0026] 其藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑可以是藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸、無機(jī)堿或 有機(jī)堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、磷酸、丙酸、 醋酸及醋酸鹽、如醋酸鈉等，乳酸以及乳酸藥用鹽、枸櫞酸藥用鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸 氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、酒石酸及其藥用鹽、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、 反丁烯二酸、順丁烯二酸、多羥基羧酸及藥用鹽，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、 蘇糖酸、葡庚糖酸等中的一種或者幾種。
[0027] 其藥學(xué)上可接受的抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫 酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機(jī)硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及 鹽、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、咖啡酸及其鹽、阿魏 酸及其鹽、二叔丁基對(duì)苯酚、2,5-二羥基苯甲酸及其鹽、水楊酸或其鹽；抗壞血酸及其鹽、 異抗壞血酸及其鹽、煙酰胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA 鹽、如EDTA二鈉、EDTA四鈉、N-二（2-羥乙基）甘氨酸等中的一種或者幾種。
[0028] 去熱源和除菌方式可以是加入配液量0. 005?3%的活性炭去熱源，微孔濾膜除 菌和熱壓滅菌，也可以采用超濾除菌、去熱源。超濾方法中，超濾器可選用平板式、卷式、管 式、中空纖維式或圓盒式等，優(yōu)選卷式和中空纖維式超濾器，采用截留相對(duì)分子質(zhì)量為5萬 至30萬的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質(zhì)和細(xì)菌后，再采用截留相對(duì)分子質(zhì)量4000?30000 的超濾膜除去剩余熱源，優(yōu)選相對(duì)分子質(zhì)量6000?30000的超濾膜。
[0029] 頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物的栓劑制備方法：栓劑由頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物（重量 比一般為1 一 40% )、其余由栓劑基質(zhì)組成，基質(zhì)可以是乙醇、甘油、甘油明膠、聚乙二醇 200 - 8000、泊洛沙姆、凡士林、半合成硬脂肪酸脂（包括硬脂酸聚烴氧（40)脂、硬脂酸丙 二醇酯、脂肪酸甘油酯等）、卡波姆系列（931、934、940、974等）、吐溫60 - 80等的一種或數(shù) 種，并且栓劑中可含有藥學(xué)上可接受的其它附加劑，如穩(wěn)定劑和吸收促進(jìn)劑等。制備方法： 將主藥與基質(zhì)混合，水浴加熱、攪拌、待融化，攪拌至勻、迅速傾入已涂有潤(rùn)滑劑的栓劑模具 中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。
[0030] 本發(fā)明的頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物，適用于：用于制備對(duì)革蘭氏陽性或陰性細(xì)菌敏 感菌所致的人或動(dòng)物的各種感染如：呼吸道感染、尿路感染、膽道感染、皮膚軟組織感染、敗 血癥、腹膜炎、子宮內(nèi)膜炎、淋病、胸膜、腦膜炎、盆腔感染等疾病的治療或預(yù)防的藥物中的 應(yīng)用。
[0031] 用量用法：一般情況下，對(duì)于頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物：供肌內(nèi)注射、靜脈注射或靜 脈滴注。靜脈注射、肌內(nèi)注射，成人Ig?2g，每12小時(shí)1次，每日2?4次。嚴(yán)重感染可 增至1次4g，每12小時(shí)1次。兒童每日50mg?200mg/kg，分2?4次給藥。靜注或靜滴 可用生理鹽水或5%葡萄糖注射液溶解稀釋供輸注。陰道片和陰道膠囊的用量用法：一般 情況下，成人常用量：一天3次，每次0. 125?0. 5g，栓劑的用法：對(duì)于1-14歲的兒童，一般 125-250mg/次，一天三次，成人的劑量250-500mg/次，一天1-4次。
[0032] 本發(fā)明的頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體可用于制備含有該化合物實(shí)體的組合物，用于制 備與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合物，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑包括他唑巴坦或其藥用鹽或舒巴 坦或其藥用鹽或克拉維酸或其藥用鹽等，如他唑巴坦鈉，他唑巴坦鈉水合物，舒巴坦鈉，克 拉維酸鉀等，以發(fā)揮其協(xié)同抗菌作用，提高抗菌能力或縮短療程或降低藥物用量等。頭孢 哌酮鈉結(jié)晶水合物與酶抑制劑包括他唑巴坦或其藥用鹽或舒巴坦或其藥用鹽或克拉維酸 或其藥用鹽組成組合物的重量比例為30 :1?1 :2 (重量單位：克，或g)。該組合物具有更 強(qiáng)的抗菌作用，用于對(duì)革蘭氏陽性或陰性細(xì)菌敏感菌所致的人或動(dòng)物疾病的治療或預(yù)防的 藥物中的應(yīng)用，其抗菌效果進(jìn)一步得到增強(qiáng)。較優(yōu)選為，一種藥組合物中，頭孢哌酮鈉化合 物實(shí)體與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉或他唑巴坦鈉或克拉維酸鉀的重量比為4-4. 5 :1 ; 另一種含有該化合物實(shí)體的藥組合物中，頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒 巴坦鈉或他唑巴坦鈉的重量比為2-2. 5 :1 ;-種含有該化合物實(shí)體的藥組合物中，頭孢哌 酮鈉化合物實(shí)體與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦鈉的重量比為8-8. 5 :1 ;在一種含有該化 合物實(shí)體的藥組合物中，頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉或克拉維 酸鉀的重量比為1-2. 5 :1 ;以上藥物組合物的重量比既包含以無水物來計(jì)算的兩種或多種 組合的藥物組合物的重量比，也包含以含水的結(jié)晶水合物來計(jì)算重量的藥物組合物的重量 t匕，他唑巴坦鈉包括其半水合物。該組合物適用于制備用于預(yù)防或治療敏感細(xì)菌所引起的 下列感染的藥物：上呼吸道與下呼吸道感染；上泌尿道下泌尿道感染；腹膜炎、膽囊炎、膽 管炎和其他腹腔內(nèi)感染；敗血癥；腦膜炎；皮膚和軟組織感染；骨骼及關(guān)節(jié)感染；盆腔炎、子 宮內(nèi)膜炎、淋病和其他生殖器、道感染等。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0033] 圖1為頭孢哌酮鈉1. 5水合物的熱分析圖譜（實(shí)施例1)
[0034] 圖2為頭孢哌酮鈉1. 5水合物的粉末X衍射圖譜（實(shí)施例1)
[0035] 圖3為頭孢哌酮鈉1. 5水合物的熱分析圖譜（實(shí)施例2)
[0036] 圖4為頭孢哌酮鈉1. 5水合物的粉末X衍射圖譜（實(shí)施例2)
[0037] 圖5為頭孢哌酮鈉2水合物的熱分析圖譜（實(shí)施例3)
[0038] 圖6為頭孢哌酮鈉2水合物的粉末X衍射圖譜（實(shí)施例3)
[0039] 圖7為頭孢哌酮鈉2. 5水合物的熱分析圖譜（實(shí)施例4)
[0040] 圖8為頭孢哌酮鈉1水合物的熱分析圖譜（實(shí)施例5)。
[0041] 圖9為頭孢哌酮鈉1水合物的粉末X衍射圖譜（實(shí)施例5)。

【具體實(shí)施方式】
[0042] 除了在實(shí)施例中以及另有指示時(shí)，說明書和權(quán)利要求書中所用的所有的數(shù)值應(yīng)被 理解為在所有的實(shí)例中以術(shù)語"約"進(jìn)行修飾，因此，除非有相反的指示，本說明書和所附的 權(quán)利要求書中所給出的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可以根據(jù)通過本公開內(nèi)容所尋求的所需要性 質(zhì)而改變，最起碼地，并且不是意欲限制等同原則權(quán)利要求范圍的應(yīng)用，每個(gè)數(shù)值參數(shù)應(yīng)考 慮有效數(shù)字的數(shù)和常規(guī)四舍五入方法來解釋。
[0043] 雖然設(shè)定公開內(nèi)容的寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是近似值。但是在具體實(shí)施例中所 給出的數(shù)值被盡可能精確地報(bào)道，任意數(shù)值本質(zhì)上包含某些由在它們各自的測(cè)試中發(fā)現(xiàn)的 標(biāo)準(zhǔn)偏差所必然產(chǎn)生的誤差。
[0044] 需要指出的是，除非文中明確地另外說明，在本說明書和附加的權(quán)利要求中使用 的單數(shù)形式"一個(gè)"、"一種"以及"該"包括指代物的復(fù)數(shù)形式，所以，例如。如果提及含有 "一種化合物"的組合物時(shí)包括兩種或多種化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文 明確地另外說明，術(shù)語"或"通常包括"和/或"。
[0045] 如本文所用，術(shù)語"得到"是指有價(jià)值的含量或純度水平分離得到的化合物，所述 的含量和純度水平包括但不限于大于90%、95%、96%、97%、98%和99%的含量和純度水 平。
[0046]本"溶劑合物"在此處是指還包括滲入到晶體結(jié)構(gòu)中的溶劑分子的分子、原子和/ 或離子的晶型，溶劑合物的溶劑分子可處于規(guī)則排列和/或無序排列，本發(fā)明的溶劑合物 是溶劑水合物。
[0047] 多晶型在此處是指具有相同的化學(xué)組成但形成晶體的分子、原子和/或離子的空 間排列不同的晶體。
[0048] 藥物組合物：本文所用"藥物組合物"是指藥物的組合物，所述的藥物組合物可以 含有至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
[0049] 為了進(jìn)一步了解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述，但是 應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為進(jìn)一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，而不是對(duì)本發(fā)明權(quán)利要求的 限制。
[0050] 紅外光譜：溴化鉀壓片，測(cè)定樣品紅外光譜數(shù)據(jù)，所使用的儀器包括美國熱電公司 NICOLET5700FTIRSpectrometer，Nexus智能型傅立葉變換紅外光譜儀（ThermoNicolet) 等。
[0051]熱分析方法
[0052]測(cè)試條件：Setaram公司Setsys16,樣品量3-10mg左右，升溫速度：10K/min，N2流速：50ml/min，溫度：一般為室溫?400°C左右。
[0053]令人意外的是，特征性的，本發(fā)明的水合物的熱分析（TG-DTA或者TG-DSC)圖譜的 失重平臺(tái)下具有對(duì)應(yīng)的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出頭孢哌酮鈉的結(jié)晶水合物，如其1、1. 5、 2、2. 5水合物等。
[0054] 粉末X衍射法
[0055] 利用D/MX-IIIAX射線衍射儀，電壓：約30-60kv，電流：約30-100mA，掃描速度：約 10° /min,步長(zhǎng)：約0.02° /步；銅祀，單色器：石墨單色器；波長(zhǎng)wavelength(A):1.54,衍 射角2Θ，掃描范圍3-60°，測(cè)定了頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物的粉末X射線衍射圖，全部峰位 置在±0. 2° 2Θ內(nèi)；或利用德國fcuker公司的D8AdVanceX射線衍射儀，波長(zhǎng)(A):L54， 衍射角2Θ，掃描范圍3-60°，其它（電壓、電流等指標(biāo)）大約同前，對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)量。本說 明書中的各附圖與數(shù)據(jù)互為佐證。
[0056] 引濕試驗(yàn)
[0057] 本發(fā)明的頭孢哌酮鈉結(jié)晶水合物能穩(wěn)定存儲(chǔ)。將頭孢哌酮鈉水合物和無水物樣品 進(jìn)行引濕性試驗(yàn)：分別取頭孢哌酮鈉無水物和本發(fā)明的水合物或組合物約5g，置于干燥恒 重的表面皿中，精密稱重，25 °C、相對(duì)濕度約為60 %，分別于試驗(yàn)Oh和12h取樣，計(jì)算引濕增 重的百分率，結(jié)果顯示，無水物引濕性比本發(fā)明的水合物都高得多，本發(fā)明的頭孢哌酮鈉結(jié) 晶水合物能更好地穩(wěn)定存儲(chǔ)結(jié)果見表1。
[0058] 表1.弓丨濕試驗(yàn)結(jié)果

【權(quán)利要求】
1?頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體，其特征在于：分子式為C25H26N9Na0 8S2 ? nH20, n = 1、1. 5、2、 2. 5〇
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體，其特征在于：為頭孢哌酮鈉1水合 物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體，其特征在于：利用粉末X射線衍 射法測(cè)量，在衍射角2 0、在3-60°測(cè)量范圍內(nèi)，在如下20值的位置具有相應(yīng)的特征 值：3. 41、4. 80、6. 80、7. 57、9. 62、10. 19、10. 73、14. 00、14. 41、15. 18、17. 06、17. 41、18. 02、 18. 66、19. 28、19. 90、20. 47、21. 55、22. 17、23. 17、23. 65、24. 16、25. 11、26. 03、26. 45、 27. 40、28. 24、28. 63、31. 04、32. 63、34. 43。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體，其特征在于：為頭孢哌酮鈉1. 5水 合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體，其特征在于：利用粉末X射線衍 射法測(cè)量，在衍射角2 0、在3-60°測(cè)量范圍內(nèi)，在如下20值的位置具有相應(yīng)的特征 值：3. 45、4. 85、6. 83、7. 64、9. 65、10. 23、10. 79、14. 04、14. 46、15. 24、17. 05、17. 41、18. 08、 18. 68、19. 32、19. 92、20. 47、20. 74、21. 60、22. 14、23. 20、23. 71、24. 20、25. 13、26. 06、 26. 49、27. 39、28. 26、28. 65、29. 13、31. 08、32. 58、33. 82、34. 47、35. 11。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體，其特征在于：利用粉末X射線衍 射法測(cè)量，在衍射角2 0 (3-60° )測(cè)量范圍內(nèi)，在如下2 0值的位置具有相應(yīng)的特征值： 3. 35、4. 76、6. 74、7. 52、9. 55、10. 13、10. 72、14. 00、14. 41、15. 18、17. 06, 17. 41、18. 02、 18. 66、19. 28、19. 90、20. 47、21. 55、22. 17、23. 17、23. 65、24. 16、25. 11、26. 03、26. 45、 27. 40、28. 24、28. 63、31. 04、32. 63、34. 43。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體，其特征在于：為頭孢哌酮鈉2水合 物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體，其特征在于：利用粉末X射線衍 射法測(cè)量，在衍射角2 0、在3-60°測(cè)量范圍內(nèi)，在如下20值的位置具有相應(yīng)的特征 值：3. 41、4. 83、6. 81、7. 61、9. 63、10. 23、10. 76、14. 06、14. 43、15. 19、17. 03、17. 38、18. 08、 18. 70、19. 32、19. 92、20. 52、20. 76、21. 60、22. 12、23. 12、23. 73、24. 20、25. 15、26. 08、 26. 53、27. 37、28. 63、31. 13、32. 63、34. 40。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體，其特征在于：為頭孢哌酮鈉2. 5水 合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體，其制備方法，其特征在于： 其制備方法選自： 在反應(yīng)容器中，加頭孢哌酮酸，加水與Ci-C；的低分子醇、c2-c8的低分子醚、c2-c 6的低 分子腈中的一種或幾種，攪拌，在10 °c下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、 辛酸鈉、異辛酸鈉的一種或幾種與水、CfC6的低分子醇、c2-c8的低分子醚、c 3-c8的低分子 酮中的一種或幾種的溶液，攪拌，用無機(jī)酸或有機(jī)酸或其溶液調(diào)節(jié)pH至4. 5?8. 5,將上述 溶液加入到CfC6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C 8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的 一種或幾種中，或加CfC6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C 3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子 酯、Ci-Ce的低分子鹵代烴中的一種或幾種，1(TC以下放置，使固體充分析出，過濾，用Ci-Ce 的低分子醇、c2-c8的低分子醚、c3-c8的低分子酮、Ci-C；的低分子鹵代烴中的一種或幾種洗 1-3次，過濾，所得固體用水與CfCj；的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C 8的低分子酮、CfCj； 的低分子鹵代烴、c2-c8的低分子酯中的一種或幾種為結(jié)晶溶劑進(jìn)行一次或多次重結(jié)晶，過 濾，洗滌，干燥，得頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體； 其中，Ci-C；的低分子醇，選自甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇；c2-c6的低分子腈選自乙腈； C2-C8的低分子醚或低分子醚選自乙醚、異丙醚低級(jí)鹵代烴選自二氯甲烷、氯仿； c2-c8低分子酯選自醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯；c3-c 8的低分子酮選自丙酮，丁酮、異己 酮。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體的用途，其特征在于：用于制備固 體制劑、栓劑、注射劑、其中注射劑包括注射用凍干粉針制劑、無菌分裝粉針制劑、大輸液制 劑。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體的用途，其特征在于：用于制備對(duì)革 蘭氏陽性或陰性細(xì)菌敏感菌所致的人或動(dòng)物的呼吸道感染、尿路感染、膽道感染、皮膚軟組 織感染、敗血癥、腹膜炎、子宮內(nèi)膜炎、淋病、胸膜、腦膜炎、盆腔感染的治療或預(yù)防的藥物中 的應(yīng)用。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體，其特征在于：用于制備含有該化 合物實(shí)體的組合物，包括制備頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體與￠-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸或其 藥用鹽、舒巴坦或其藥用鹽、他唑巴坦或其藥用鹽中的一種或幾種組成的抗菌組合藥物，其 中，頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體與0 -內(nèi)酰胺酶抑制劑的重量比為30 :1?1 :2。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體的組合藥物，其特征在于：組合藥 物中，頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體與￠-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉或他唑巴坦鈉或克拉維酸鉀 的重量比為4-4. 5 :1。
15. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體的組合藥物，其特征在于：組合藥 物中，頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體與￠-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉或他唑巴坦鈉或克拉維酸鉀 的重量比為2-2. 5 :1。
16. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體的組合藥物，其特征在于：組合藥 物中，頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體與0 -內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦鈉的重量比為8-8. 3 :1。
17. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體的組合藥物，其特征在于：組合藥 物中，頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體與￠-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸鉀的重量比為15-16 :1。
18. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體的組合藥物，其特征在于：組合藥 物中，頭孢哌酮鈉化合物實(shí)體與￠-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉或克拉維酸鉀的重量比為 1-2. 5 :1。
【文檔編號(hào)】A61K31/43GK104327099SQ201410514396
【公開日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2014年9月29日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月29日
【發(fā)明者】劉力 申請(qǐng)人:聯(lián)合康興（北京）醫(yī)藥科技有限公司