一種瑞舒伐他汀鈣分散片的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種瑞舒伐他汀鈣固體分散體及由其制備的分散片，它含有共聚維酮和羥丙甲纖維素的混合物。所述分散片溶出度好且穩(wěn)定性高，同時(shí)制備工藝簡單，適于大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】一種瑞舒伐他汀鈣分散片

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種瑞舒伐他汀鈣分散片。

【背景技術(shù)】
[0002] 瑞舒伐他汀鈣由日本鹽野義制藥株式會(huì)社研發(fā)。并于2001年就其一日一次給藥 治療高膽固醇血癥、混合型血脂紊亂和單純性高血脂甘油三脂癥在歐、美同時(shí)提出新藥申 請，并于2002年11月首先在荷蘭批準(zhǔn)上市，2003年8月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，先后在超 過60個(gè)國家上市。國內(nèi)由南京正大天晴制藥有限公司于2008年10月開發(fā)上市，商品名為 托妥。
[0003] 瑞舒伐他汀鈣是全合成的單一對(duì)映異構(gòu)體的第三代他汀類藥物，屬羥甲 基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，具有血脂調(diào)節(jié)作用。瑞舒伐他汀鈣片是一種降血 脂類固體口服制劑，在胃腸道中必須首先在胃腸液中溶出才能被吸收并到達(dá)體循環(huán)，藥物 在體內(nèi)的釋放和吸收直接影響其藥效。提高該藥溶出度是控制藥品制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指 標(biāo)。因此，研究瑞舒伐他汀鈣片的體外溶出行為意義重大。
[0004] 由于瑞舒伐他汀鈣分子中庚烯酸鏈上的β，δ -羥基非常不穩(wěn)定，尤其是碳-碳雙 鍵相鄰的羥基很容易被氧化成酮官能團(tuán)，也能夠發(fā)生分子內(nèi)環(huán)合生成內(nèi)酯，因此在較高溫 度或較高濕度環(huán)境中，瑞舒伐他汀鈣很容易降解，形成的主要產(chǎn)物為（3R，5S)內(nèi)酯降解產(chǎn) 物和氧化產(chǎn)物，從而給制劑生產(chǎn)和儲(chǔ)存造成困難。由此可見，通過處方篩選和制備工藝研究 制備一種穩(wěn)定性強(qiáng)的瑞舒伐他汀鈣口服固體制劑顯得尤為重要。
[0005] W001/054669公開了一種含有HMG-CoA還原酶抑制劑的片劑，通過向制劑處方中 加入Mg鹽、Zn鹽、Al鹽等多價(jià)鹽提高片劑中主藥的穩(wěn)定性。這種方法在增加制劑穩(wěn)定性的 同時(shí)，卻給制劑帶來了雜質(zhì)含量增加較快的問題。
[0006] W02008/035128公開了一種包含無定形瑞舒伐他汀鈣的新型藥物組合物，通過加 入氫氧化鎂和/或乙酸鈣或葡萄糖酸鈣或甘油磷酸鈣或氫氧化鋁等堿性物質(zhì)，來提高制劑 的穩(wěn)定性。然而，大量的堿性劑的加入并不利于藥物制劑成型，且進(jìn)入人體后堿性劑還可能 導(dǎo)致多種預(yù)料不到的副作用，甚至可能導(dǎo)致藥物生物利用度的下降。
[0007] CN102028658A公開了一種瑞舒伐他汀鈣脂質(zhì)體固體制劑，由瑞舒伐他汀鈣，大豆 卵磷脂，膽固醇，吐溫80,去氧膽酸鈉制成。通過制成脂質(zhì)體制得的瑞舒伐他汀鈣固體制劑 雖然增加了穩(wěn)定性，然而由于脂質(zhì)體制劑工藝復(fù)雜，質(zhì)量難以控制，且作為輔料的磷脂價(jià)格 非常高，導(dǎo)致制劑成本高，不利于生產(chǎn)銷售。
[0008] 另外，由于瑞舒伐他汀鈣在水中或0· lmol/L鹽酸或0· lmol/L氫氧化鈉溶液中幾 乎不溶，因此按照常規(guī)方法制備的瑞舒伐他汀鈣口服固體制劑，均存在累積溶出度不高， 體內(nèi)生物利用度較低的問題。同時(shí)，雖然瑞舒伐他汀鈣的降脂作用顯著，但是較大劑量 (10-40mg)服用時(shí)易產(chǎn)生血藥濃度的"峰谷"波動(dòng)，從而發(fā)生如橫紋肌溶解癥、蛋白尿、腎病、 腎衰竭、肝毒性、咽炎、頭痛和流感樣癥狀等不良反應(yīng)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明目的在于提供一種瑞舒伐他汀鈣固體分散體及由其 制備的分散片，所述分散片溶出度好且穩(wěn)定性高。
[0010] 本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：
[0011] 一種瑞舒伐他汀鈣固體分散體，它含有水溶性聚合物載體，所述水溶性聚合物為 共聚維酮和羥丙甲纖維素的混合物。
[0012] 優(yōu)選地，以重量比計(jì)，瑞舒伐他汀鈣：共聚維酮和羥丙甲纖維素的混合物=1 : 6-10。
[0013] 優(yōu)選地，共聚維酮和羥丙甲纖維素的混合物中，以重量比計(jì)，共聚維酮：羥丙甲纖 維素=1 :2-4。
[0014] 一種由所述瑞舒伐他汀鈣固體分散體制備而成的瑞舒伐他汀鈣分散片。
[0015] 所述分散片還含有賦形劑，所述賦形劑選自乳糖、麥芽糖醇中一種或兩種。優(yōu)選 地，所述賦形劑為乳糖和麥芽糖醇的混合物，以重量比計(jì)，乳糖：麥芽糖醇=I :1. 5。
[0016] 優(yōu)選地，所述分散片還含有崩解劑，所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮。
[0017] 優(yōu)選地，所述分散片還含有潤滑劑，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
[0018] 優(yōu)選地，所述分散片含有如下組份：
[0019] 瑞舒伐他汀鈣固體分散體 1份 賦形劑 1. 5份 崩解劑 0. 2份 潤滑劑 0. 02份。
[0020] 優(yōu)選地，所述分散片還含有pH調(diào)節(jié)劑，所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸鈣、乙酸鈣或碳酸鈣； 調(diào)pH值至6. 8。
[0021] 本發(fā)明所述片劑溶出度高且穩(wěn)定性好，同時(shí)制備工藝簡單，適于大規(guī)模生產(chǎn)。

【具體實(shí)施方式】
[0022] 實(shí)施例1
[0023] 固體分散體的制備
[0024] 處方：
[0025] 瑞舒伐他汀鈣 1份
[0026] 共聚維酮 2份
[0027] 羥丙甲纖維素 6份
[0028] 制備方法：
[0029] 將瑞舒伐他汀鈣溶解在二氯甲烷中；將水溶性聚合物以攪拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以邊攪拌邊加入的方式將上述溶液混合；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中除去二氯甲烷后，得到 固體分散體。
[0030] 分散片的制備
[0031] 處方：
[0032] 瑞舒伐他汀鈣固體分散體 1份 乳糖和麥芽糖醇（1: 1.5) 1.5份 交聯(lián)聚維酮 0. 2份 硬脂酸鎂 0. 02份 pH調(diào)節(jié)劑 適量
[0033] 制備方法：
[0034] 采用粉末直接壓片法制備。
[0035] 實(shí)施例2
[0036] 固體分散體的制備
[0037] 處方：
[0038] 瑞舒伐他汀鈣 1份
[0039] 共聚維酮 2份
[0040] 羥丙甲纖維素 6份
[0041] 制備方法：
[0042] 將瑞舒伐他汀鈣溶解在二氯甲烷中；將水溶性聚合物以攪拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以邊攪拌邊加入的方式將上述溶液混合；流化床干燥法除去二氯甲烷后，得到 固體分散體。
[0043] 分散片的制備
[0044] 同實(shí)施例1。
[0045] 實(shí)施例3
[0046] 固體分散體的制備
[0047] 處方：
[0048] 瑞舒伐他汀鈣 1份
[0049] 共聚維酮 2份
[0050] 羥丙甲纖維素 6份
[0051] 制備方法：
[0052] 將瑞舒伐他汀鈣溶解在二氯甲烷中；將水溶性聚合物以攪拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以邊攪拌邊加入的方式將上述溶液混合；噴霧干燥法除去二氯甲烷后，得到固 體分散體。
[0053] 分散片的制備
[0054] 同實(shí)施例1。
[0055] 實(shí)施例4
[0056] 固體分散體的制備
[0057] 處方：
[0058] 瑞舒伐他汀鈣 1份
[0059] 共聚維酮 2份
[0060] 羥丙甲纖維素 6份
[0061] 制備方法：
[0062] 將瑞舒伐他汀鈣溶解在二氯甲烷中；將水溶性聚合物以攪拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以邊攪拌邊加入的方式將上述溶液混合；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法除去二氯甲烷后，得到固 體分散體。
[0063] 分散片的制備
[0064] 同實(shí)施例1。
[0065] 實(shí)施例5
[0066] 固體分散體的制備處方：
[0067] 瑞舒伐他汀鈣 1份
[0068] 共聚維酮 2份
[0069] 羥丙甲纖維素 4份
[0070] 制備方法：
[0071] 將瑞舒伐他汀鈣溶解在二氯甲烷中；將水溶性聚合物以攪拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以邊攪拌邊加入的方式將上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 體分散體。
[0072] 分散片的制備
[0073] 同實(shí)施例1。
[0074] 實(shí)施例6
[0075]固體分散體的制備
[0076] 處方：
[0077] 瑞舒伐他汀鈣 1份
[0078] 共聚維酮 2份
[0079] 羥丙甲纖維素 8份
[0080] 制備方法：
[0081] 將瑞舒伐他汀鈣溶解在二氯甲烷中；將水溶性聚合物以攪拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以邊攪拌邊加入的方式將上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 體分散體。
[0082] 分散片的制備
[0083] 同實(shí)施例1。
[0084] 實(shí)施例7
[0085] 固體分散體的制備
[0086] 處方：
[0087] 瑞舒伐他汀鈣 1份
[0088] 共聚維酮 2份
[0089] 羥丙甲纖維素 10份
[0090] 制備方法：
[0091] 將瑞舒伐他汀鈣溶解在二氯甲烷中；將水溶性聚合物以攪拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以邊攪拌邊加入的方式將上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 體分散體。
[0092] 分散片的制備
[0093] 同實(shí)施例1。
[0094] 實(shí)施例8
[0095]固體分散體的制備
[0096] 處方：
[0097] 瑞舒伐他汀鈣 1份
[0098] 共聚維酮 2份
[0099] 羥丙甲纖維素 2份
[0100] 制備方法：
[0101] 將瑞舒伐他汀鈣溶解在二氯甲烷中；將水溶性聚合物以攪拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以邊攪拌邊加入的方式將上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 體分散體。
[0102] 分散片的制備
[0103] 同實(shí)施例1。
[0104] 實(shí)施例9
[0105] 固體分散體的制備
[0106] 處方：
[0107] 瑞舒伐他汀鈣 1份
[0108] 共聚維酮 2份
[0109] 羥丙甲纖維素 14份
[0110] 制備方法：
[0111] 將瑞舒伐他汀鈣溶解在二氯甲烷中；將水溶性聚合物以攪拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以邊攪拌邊加入的方式將上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 體分散體。
[0112] 分散片的制備
[0113] 同實(shí)施例1。
[0114] 實(shí)施例10
[0115] 固體分散體的制備處方：
[0116] 瑞舒伐他汀鈣 1份
[0117] 共聚維酮 2份
[0118] 羥丙甲纖維素 12份
[0119] 制備方法：
[0120] 將瑞舒伐他汀鈣溶解在二氯甲烷中；將水溶性聚合物以攪拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以邊攪拌邊加入的方式將上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 體分散體。
[0121] 分散片的制備
[0122] 處方：
[0123] 瑞舒伐他汀鈣固體分散體 1份 乳糖 L 5份 交聯(lián)聚維酮 0.2份 硬脂酸鎂 0. 02份 pH調(diào)節(jié)劑 適量
[0124] 制備方法：
[0125] 采用粉末直接壓片法制備。
[0126] 實(shí)施例11
[0127] 固體分散體的制備
[0128] 處方：
[0129] 瑞舒伐他汀鈣 1份
[0130] 共聚維酮 2份
[0131] 羥丙甲纖維素 12份
[0132] 制備方法：
[0133] 將瑞舒伐他汀鈣溶解在二氯甲烷中；將水溶性聚合物以攪拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以邊攪拌邊加入的方式將上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 體分散體。
[0134] 分散片的制備
[0135] 處方：
[0136] 瑞舒伐他汀鈣固體分散體 1份 麥芽糖醇 1. 5份 交聯(lián)聚維酮 0. 2份
[0137] 硬脂酸鎂 0. 02份 pH調(diào)節(jié)劑 適量
[0138] 制備方法：
[0139] 采用粉末直接壓片法制備。
[0140] 實(shí)施例12
[0141] 固體分散體的制備
[0142] 處方：
[0143] 瑞舒伐他汀鈣 1份
[0144] 共聚維酮 2份
[0145] 羥丙甲纖維素 12份
[0146] 制備方法：
[0147] 將瑞舒伐他汀鈣溶解在二氯甲烷中；將水溶性聚合物以攪拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以邊攪拌邊加入的方式將上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 體分散體。
[0148] 分散片的制備
[0149] 處方：
[0150] 瑞舒伐他汀鈣固體分散體 1份 乳糖和麥芽糖醇（1: 2) 1.5份 交聯(lián)聚維酮 0. 2份 硬脂酸鎂 0. 02份 pH調(diào)節(jié)劑 適量
[0151] 制備方法：
[0152] 采用粉末直接壓片法制備。
[0153] 實(shí)施例13
[0154] 固體分散體的制備
[0155] 處方：
[0156] 瑞舒伐他汀鈣 1份
[0157] 共聚維酮 2份
[0158] 羥丙甲纖維素 12份
[0159] 制備方法：
[0160] 將瑞舒伐他汀鈣溶解在二氯甲烷中；將水溶性聚合物以攪拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以邊攪拌邊加入的方式將上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 體分散體。
[0161] 分散片的制備
[0162] 處方：
[0163] 瑞舒伐他汀鈣固體分散體 1份 乳糖和麥芽糖醇（1: 0.5) 1.5份 交聯(lián)聚維酮 0. 2份 硬脂酸鎂 0. 02份 pm周節(jié)劑 適量
[0164] 制備方法：
[0165] 采用粉末直接壓片法制備。
[0166] 對(duì)比實(shí)施例1
[0167] 固體分散體的制備
[0168] 處方：
[0169] 瑞舒伐他汀鈣 1份
[0170] 聚丙烯酸酯 2份
[0171] 羥丙甲纖維素 6份
[0172] 制備方法：
[0173] 將瑞舒伐他汀鈣溶解在二氯甲烷中；將水溶性聚合物以攪拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以邊攪拌邊加入的方式將上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 體分散體。
[0174] 分散片的制備
[0175] 處方： 瑞舒伐他汀鈣固體分散體 1份 乳糖和麥芽糖醇（1: 1.5) 1.5份
[0176] 交聯(lián)聚維酮 0. 2份 硬脂酸鎂 0. 02份
[0177] pH調(diào)節(jié)劑 適量
[0178] 制備方法：
[0179] 采用粉末直接壓片法制備。
[0180] 對(duì)比實(shí)施例2
[0181] 固體分散體的制備
[0182] 處方：
[0183] 瑞舒伐他汀鈣 1份
[0184] 甲基丙烯酸酯共聚物 2份
[0185] 共聚維酮 6份
[0186] 制備方法：
[0187] 將瑞舒伐他汀鈣溶解在二氯甲烷中；將水溶性聚合物以攪拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以邊攪拌邊加入的方式將上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 體分散體。
[0188] 分散片的制備
[0189] 處方：
[0190] 瑞舒伐他汀鈣固體分散體 1份 乳糖和麥芽糖醇（1: 1.5) L 5份 交聯(lián)聚維酮 0.2份 硬脂酸鎂 0. 02份 pH調(diào)節(jié)劑 適量
[0191] 制備方法：
[0192] 采用粉末直接壓片法制備。
[0193] 對(duì)比實(shí)施例3 組成 重量g (1000片） 瑞舒伐他汀釣 5 共聚維酮Plasdone S-630 10
[0194] 微晶纖維素 PH102 42.25 乳糖 42.25 磷酸鈣 38 交聯(lián)聚維酮 4. 5 硬脂酸鎂 1. 5
[0195] 包衣粉 4.5
[0196] 制備工藝：瑞舒伐他汀鈣、共聚維酮，分別加入30%乙醇溶液中使溶解；乳糖與微 晶纖維素PH102混合均勻；將含有藥物的溶液通過噴霧干燥方式，加入到乳糖與微晶纖維 素的混合物中；然后加入磷酸鈣、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂，壓片、包衣。片面光潔，硬度較好。
[0197] 對(duì)比實(shí)施例4
[0198] 瑞舒伐他汀鈣固體分散體的制備
[0199] 將42g聚乙二醇6000和59gEudragit? SlOO (商品化的聚丙烯酸樹脂）先后加 入350ml氯仿中，攪拌至溶解后，邊攪拌邊加入用少量氯仿溶解的20g瑞舒伐他汀鈣，45°C 以下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，蒸去氯仿后迅速倒入培養(yǎng)皿中平鋪，于冰箱冷凍層放置6h，之后冷凍干燥 24h，待脆化，取出粉碎后過80目篩，即得瑞舒伐他汀鈣固體分散體。
[0200] 片劑制備
[0201] 組份 用量（g) 瑞舒伐他汀鈣固體分散體 120 乳糖 36 微晶纖維素 96 低取代羥丙基纖維素 12 硬脂酸鎂 3. 6
[0202] 制備工藝：取實(shí)施例1制備的瑞舒伐他汀鈣固體分散體與乳糖、微晶纖維素、低取 代羥丙基纖維素混合均勻，加入硬脂酸鎂混合均勻。
[0203] 驗(yàn)證實(shí)施例
[0204] 1.溶出度測定。取本品，照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄X C第 二法），以磷酸鹽緩沖液（pH6. 8) 900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)5min 時(shí)，分別取溶液適量，濾過，棄去IOml初濾液，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取對(duì)照品適量， 精密稱定，加甲醇溶解并定量稀釋制成每Iml中約含0. 28mg的溶液，精密量取lml，置50ml 量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。精密量取供試品溶液與對(duì)照品溶 液各1〇〇μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每袋的溶出量。限 度為標(biāo)示量的70%，應(yīng)符合規(guī)定。
[0205] 表1.溶出度測定結(jié)果
[0206]

【權(quán)利要求】
1. 一種瑞舒伐他汀鈣固體分散體，其特征在于，它含有共聚維酮和羥丙甲纖維素的混 合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述固體分散體，其特征在于，以重量比計(jì)，瑞舒伐他汀鈣：共聚維 酮和羥丙甲纖維素的混合物=1 :6-10。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述固體分散體，其特征在于，共聚維酮和羥丙甲纖維素的混合物 中，以重量比計(jì)，共聚維酮：羥丙甲纖維素=1 :2-4。
4. 一種瑞舒伐他汀鈣分散片，其特征在于，它含有權(quán)利要求1所述瑞舒伐他汀鈣固體 分散體。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述分散片，其特征在于，它還含有賦形劑、崩解劑和潤滑劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述分散片，其特征在于，所述賦形劑選自乳糖、麥芽糖醇中的一種 或兩種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述分散片，其特征在于，所述賦形劑為乳糖和麥芽糖醇的混合物， 以重量比計(jì)，乳糖：麥芽糖醇=I:1. 5。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述分散片，其特征在于，所述崩解劑為交聯(lián)聚維酮。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述分散片，其特征在于，所述潤滑劑為硬脂酸鎂。
10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述分散片，其特征在于，它含有如下重量份的組份： 瑞舒伐他汀鈣固體分散體1份 賦形劑 1. 5份 崩解劑 〇. 2份 潤滑劑 0.02份。
【文檔編號(hào)】A61P3/06GK104434826SQ201410624796
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月8日
【發(fā)明者】趙志全, 吳奎偉, 王震 申請人:魯南貝特制藥有限公司