一種氘代索菲布韋及其用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氘代索菲布韋及其用途，氘代索菲布韋是通式I或II的核苷氨基磷酸酯化合物、其立體異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶。本發(fā)明的化合物和組合物用于治療黃病毒科病毒，尤其是丙型肝炎病毒（HCV）感染的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物具有好的抗HCV作用。
【專利說(shuō)明】一種氘代索菲布韋及其用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新的氘代核苷氨基磷酸酯化合物、含有 該氘代核苷氨基磷酸酯化合物的組合物，以及所述化合物或組合物作為病毒感染性疾病治 療藥物的用途，特別是作為病毒性丙型肝炎治療藥物的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 丙型肝炎病毒（HCV)感染是世界范圍內(nèi)流行的疾病，全球慢性感染者已超過(guò)2億， 埃及的慢性感染率為15%，巴基斯坦為4. 8%，中國(guó)為3. 2%，位列世界前三。丙型肝炎病 毒感染的臨床表現(xiàn)多樣，輕至炎癥，重至肝硬化、肝癌。慢性丙型肝炎還可以并發(fā)某些肝外 表現(xiàn)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥性結(jié)膜角膜炎、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血 癥、B細(xì)胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等，可能是機(jī)體異常免疫反應(yīng)所致。且丙肝肝硬化失 代償期時(shí)，可以出現(xiàn)各種并發(fā)癥如腹水腹腔感染，上消化道出血，肝性腦病，肝腎綜合征，肝 衰竭等表現(xiàn)。
[0003]HCV屬于黃病毒科肝病毒屬病毒，其與黃病毒科中的另外兩個(gè)屬即癌病毒屬和黃 病毒屬的基因結(jié)構(gòu)相似。2010年之前，治療HCV感染的標(biāo)準(zhǔn)方法有干擾素以及干擾素和利 巴韋林聯(lián)合療法。不過(guò)，僅50%的治療者對(duì)該方法有反應(yīng)，且干擾素具有明顯的副作用，例 如流行性感冒樣癥狀、體重減低以及疲乏無(wú)力，而干擾素和利巴韋林聯(lián)合療法則產(chǎn)生相當(dāng) 大的副作用，包括溶血、貧血癥和疲乏等。
[0004] 目前，已開發(fā)的用于治療HCV感染的藥物包括蛋白酶抑制劑、噻唑烷衍生物、噻唑 烷和N-苯甲酰苯胺、菲醌、解旋酶抑制劑、核苷聚合酶抑制劑和膠霉毒素、反義硫代磷酸酯 寡核苷酸、依賴于IRES的翻譯的抑制劑、核酶以及核苷類似物等。
[0005] 核苷磷酸酯類化合物用于治療黃病毒科病毒尤其是HCV感染是本領(lǐng)域的重要研 發(fā)方向。WO2006/065335公開了一種抑制HCV病毒的氟化吡咯并[2,3，d]嘧啶核苷化合 物。US2006/0241064公開了用于治療黃病毒科家族病毒如HCV引起的病毒感染的核苷化 合物。WO2008/121634公開了用于治療哺乳動(dòng)物病毒性感染的核苷氨基磷酸酯化合物。
[0006] 吉利德公司的丙型肝炎藥物索菲布韋（商品名：Sovaldi,通用名：Sofosbuvir, 之前名為GS-7977，PSI-7977,400mg片劑）2013年12月6日獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA)批準(zhǔn)用于基因1型，2型，3型和4型慢性丙型肝炎（HepatitisC)成人患者的治療。 索菲布韋是首個(gè)獲批可用于丙型肝炎全口服治療方案的藥物，在用于特定基因型（2型，3 型）慢性丙型肝炎治療時(shí)，可消除對(duì)傳統(tǒng)注射藥物干擾素（IFN)的需求。
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種氘代索菲布韋，其特征是：是以下通式I或II的核苷氨基磷酸酯化合物、其立 體異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物或結(jié)晶：
其中： (1) R2選自CV6燒基，如甲基、氣代甲基； (2) 札、R3、R4、R5、R6、R1。和R 11分別獨(dú)立地選自H或D ; (3) R7選自H、Cp6烷基和鹵代CV6烷基； ⑷R8選自CV6烷基和鹵代CV6烷基； (5) R9選自苯基、取代苯基、聯(lián)苯、取代聯(lián)苯、萘基、雜芳基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代索菲布韋，其特征是：其中R2選自甲基或氘代甲基，Rp R3、R4、R5、R6、R1(I和R 11分別獨(dú)立地選自H或D，R7選自甲基或氘代甲基，R8選自異丙基，R9選 自苯基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代索菲布韋，其特征是：其中R2選自甲基或氘代甲基，Rp R3、R4、R5、R6、Rltl和R 11分別獨(dú)立地選自H或D，R7選自甲基，R8選自異丙基，R9選自苯基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代索菲布韋，其特征是：其中R5、R6選自D，RpRyRpRltl和 R11選自H。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代索菲布韋，其特征是：其中RpRyRyRpRy R6選自Djui和R11選自H。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代索菲布韋，其特征是：其中R5、R6、Rltl和R 11選自D，RpR3和R4選自H。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代索菲布韋，其特征是：是下列結(jié)構(gòu)式之一：



10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的氘代索菲布韋在制備治療黃病毒科病毒的藥物中的應(yīng)用， 其特征是：所述黃病毒科病毒是丙型肝炎病毒。
【文檔編號(hào)】A61K31/7072GK104327137SQ201410625679
【公開日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2014年11月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月7日
【發(fā)明者】王彩琴, 馮汝宏, 周守明, 湯律進(jìn) 申請(qǐng)人:王彩琴, 馮汝宏, 周守明, 湯律進(jìn)