一種pH值5.5～7.0范圍內(nèi)體外高溶出的奧氮平片的制造方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種pH值5.5～7.0范圍內(nèi)體外高溶出的奧氮平片的制備方法。本發(fā)明所述方法解決了奧氮平片在人體消化系統(tǒng)內(nèi)不同的pH值環(huán)境下均能夠快速溶出，不受pH值環(huán)境的干擾，提高人體吸收生物利用度，保障臨床治療效果。
【專(zhuān)利說(shuō)明】-種pH值5. 5?7.O范圍內(nèi)體外高溶出的奧氮平片的制造 方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種pH值5. 5?7. 0范圍內(nèi)體外高溶出的奧氮平片的制造方法，屬于 藥物制劑領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 奧氮平，化學(xué)名稱(chēng)為：2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪）-紐-噻吩并[2,3-13][1，5] 苯并二氮雜。奧氮平是一種抗精神病藥，對(duì)多種受體系統(tǒng)具有藥理作用。動(dòng)物試驗(yàn)表明，奧 氮平對(duì)5-HT、多巴胺D、a-腎上腺素、組胺H等多種受體有親和力。動(dòng)物行為研究表明，奧 氮平具有5-HT、多巴胺和膽堿能拮抗作用，與其受體結(jié)合情況相符。奧氮平的體外和體內(nèi) 5-HT2受體親和力大于其與多巴胺D2受體的親和力。電生理研究表明，奧氮平選擇性地減 少間腦邊緣系統(tǒng)（AlO)多巴胺能神經(jīng)元的放電，而對(duì)紋狀體（A9)的運(yùn)動(dòng)功能通路影響很 小。奧氮平在低于產(chǎn)生僵住反應(yīng)的劑量水平時(shí)能減少條件性回避反應(yīng)。與其它抗精神病藥 不同，奧氮平在抗焦慮測(cè)試中能增加反應(yīng)。對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，奧氮平能顯著改善陰性 及陽(yáng)性癥狀。
[0003] 奧氮平是一種BCSII級(jí)化合物，一般粒徑范圍下的奧氮平在pH值5. 5?7. 0范圍 內(nèi)，奧氮平在水和PH6. 8磷酸鹽緩沖液中的溶解度是幾乎不溶。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種pH值5. 5?7. 0范圍內(nèi)體外高溶 出的奧氮平片的制備方法。
[0005] 本發(fā)明的上述目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：一種pH值5. 5?7.0范圍內(nèi)體外 高溶出的奧氮平片的制造方法，包括如下步驟： 1) 、將奧氮平過(guò)氣流粉碎微粉化，粒徑要求D90 <IlOym，備用； 2) 將稀釋劑、崩解劑分別過(guò)篩，粒徑要求D90 < 75ym，備用； 3) 將步驟1所得奧氮平和步驟2所得稀釋劑、崩解劑混合； 4) 將步驟3所得物料干法制板材； 5) 將步驟4所得物料整粒； 6) 將步驟5所得物料與潤(rùn)滑劑混合，上機(jī)壓片。
[0006] 在本發(fā)明中，步驟1所述的粒徑要求優(yōu)選D90 < 30iim，更優(yōu)選D90 < 5iim。
[0007] 在本發(fā)明中，步驟2所述稀釋劑是指用以稀釋的惰性物質(zhì)，具體而言，選自一水乳 糖、甘露醇或微晶纖維素中的一種或幾種；所述崩解劑是指在藥物組合物中，使片劑迅速裂 碎成細(xì)小顆粒的物質(zhì)，從而使功能成分迅速溶解吸收，發(fā)揮作用，包括但不限于干淀粉（例 如玉米淀粉或土豆淀粉）、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素（PHlOl);所述過(guò)篩優(yōu)選過(guò)100目篩。進(jìn)一步的，步驟2優(yōu)選將 乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮分別過(guò)100目篩，粒徑要求D90 < 75ym， 備用。
[0008] 在本發(fā)明中，步驟3優(yōu)選采用倍量遞加法，先將奧氮平與乳糖（1:2)進(jìn)行混合，再 與微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮分別混合后，過(guò)100目篩，置V型混合機(jī)中預(yù) 混30分鐘。
[0009] 在本發(fā)明中，步驟4優(yōu)選按干法制粒機(jī)制板材，將油壓升至I. 5MPa，加入混合均勻 的物料，根據(jù)壓制藥塊強(qiáng)度和設(shè)備運(yùn)行情況，調(diào)節(jié)擠壓輪轉(zhuǎn)速3. 6-5. 3rpm，送料螺桿轉(zhuǎn)速 l-24rpm，油缸壓力（油缸壓力以I.OMPa?2.OMPa為度），使其三者有效配合，至壓制藥塊 硬度適中（例如1?2kg)，收料。
[0010] 在本發(fā)明中，步驟5是將物料用安裝有24目鋼絲篩網(wǎng)搖擺整粒機(jī)進(jìn)行整粒；整粒 完畢，用24目篩去除粗頭，用100目篩去除細(xì)粉；收集粗頭和細(xì)粉，重新上機(jī)進(jìn)行制粒，并用 24目鋼絲篩網(wǎng)搖擺整粒機(jī)進(jìn)行整粒，并對(duì)顆粒進(jìn)行篩分；過(guò)100目篩的細(xì)粉量應(yīng)不得過(guò)全 部顆粒物料量40 %。如果過(guò)100目篩的細(xì)粉量不符合要求，繼續(xù)上述步驟，直到符合要求即 可。
[0011] 在本發(fā)明中，步驟6中，所述潤(rùn)滑劑是指在藥物組合物中，增加顆（或粉）粒的流 動(dòng)性，減少顆（或粉）粒與沖模之間的摩擦力的物質(zhì)，包括但不限于硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑 石粉、月桂醇硫酸鎂等。進(jìn)一步的，步驟6優(yōu)選是將符合要求的顆粒置V型混合機(jī)中，加入 硬脂酸鎂，混合5分鐘，收料，將顆粒上機(jī)壓片，在壓片過(guò)程中，監(jiān)控片重差異（±3%)和硬 度（12.0kg以上）。
[0012] 作為優(yōu)選，上述方法步驟6后還可以包括包衣的步驟，具體而言是按包衣素片增 重4.0%稱(chēng)取歐巴代薄膜包衣預(yù)混輔料，攪拌溶于定量純化水中配制成15.0%的包衣液， 連續(xù)攪拌40分鐘。將素片包為色澤均勻、光潔細(xì)膩的薄膜衣片（片溫：40?50°C)。
[0013] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，上述方法中所采用的輔料（即稀釋劑、崩解劑和潤(rùn) 滑劑）為乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂。所述奧氮平優(yōu)選 10重量份；微晶纖維素優(yōu)選30-60重量份，更優(yōu)選50-60重量份；乳糖90-120重量份，更優(yōu) 選100-120重量份；交聯(lián)聚維酮優(yōu)選4-5重量份；低取代羥丙纖維素優(yōu)選25-35重量份，更 優(yōu)選25-30重量份；硬脂酸鎂優(yōu)選7-8重量份，更優(yōu)選7. 60-7. 86重量份，最優(yōu)選7. 76-7. 8 重量份。
[0014] 進(jìn)一步的，上述方法的一個(gè)具體實(shí)例中，奧氮平與各輔料具有如下重量份：奧氮平 10重量份、微晶纖維素50重量份、乳糖100重量份、低取代羥丙纖維素30重量份，交聯(lián)聚維 酮4重量份，硬脂酸鎂7. 76重量份。
[0015] 上述方法的另一個(gè)具體實(shí)例中，奧氮平與各輔料具有如下重量份：奧氮平10重量 份、微晶纖維素50重量份、乳糖100重量份、低取代羥丙纖維素30重量份，交聯(lián)聚維酮5重 量份，硬脂酸鎂7. 80重量份。
[0016]上述方法的另一個(gè)具體實(shí)例中，奧氮平與各輔料具有如下重量份：奧氮平10重量 份、微晶纖維素30重量份、乳糖120重量份、低取代羥丙纖維素35重量份，交聯(lián)聚維酮4重 量份，硬脂酸鎂7. 86重量份。
[0017] 上述方法的另一個(gè)具體實(shí)例中，奧氮平與各輔料具有如下重量份：奧氮平10重量 份、微晶纖維素60重量份、乳糖90重量份、低取代羥丙纖維素25重量份，交聯(lián)聚維酮5重 量份，硬脂酸鎂7. 60重量份。
[0018] 本發(fā)明的有益效果是解決奧氮平片在人體消化系統(tǒng)內(nèi)不同的pH值環(huán)境下均能夠 快速溶出，不受PH值環(huán)境的干擾，提高人體吸收生物利用度，保障臨床治療效果。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0019] 圖1為奧氮平在不同pH值環(huán)境中的溶解性對(duì)比圖。
[0020] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例中奧氮平D90 < 5iim的粒度分布圖。
[0021] 圖3為本發(fā)明實(shí)施例中奧氮平D90 <IOOiim的粒度分布圖。
[0022] 圖4為本發(fā)明實(shí)施例中奧氮平D90 < 30iim的粒度分布圖。
[0023] 圖5為實(shí)施例1-9奧氮平片在水中累積溶出曲線圖。
[0024] 圖6為實(shí)施例1-9奧氮平片在磷酸鹽緩沖液（pH6. 8)中累積溶出曲線。
[0025] 圖7為實(shí)施例11-14奧氮平片在水中累積溶出曲線圖。
[0026] 圖8為實(shí)施例11奧氮平片在四種溶劑中累積溶出曲線圖。

【具體實(shí)施方式】
[0027] 處方 1

【權(quán)利要求】
1. 一種pH值5. 5-7. 0范圍內(nèi)體外高溶出的奧氮平片的制造方法，包括如下步驟： 1) 、將奧氮平過(guò)氣流粉碎微粉化，粒徑要求D90 < llOym，備用； 2) 將稀釋劑、崩解劑分別過(guò)篩，粒徑要求D90 < 75 y m，備用； 3) 將步驟1所得奧氮平和步驟2所得稀釋劑、崩解劑混合； 4) 將步驟3所得物料干法制板材； 5) 將步驟4所得物料整粒； 6) 將步驟5所得物料與潤(rùn)滑劑混合，上機(jī)壓片。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟1所述的粒徑要求優(yōu)選D90 < 30 y m，更優(yōu)選 D90 < 5 u m〇
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中步驟2所述稀釋劑一水乳糖、甘露醇或微晶纖維 素中的一種或幾種；所述崩解劑選自玉米淀粉、土豆淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖 維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素（PH101)中的一種或幾種； 所述過(guò)篩優(yōu)選過(guò)100目篩；優(yōu)選將乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮分別 過(guò)100目篩，粒徑要求D90 < 75 ii m。
4. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟3采用倍量遞加法，先將奧氮平與乳 糖按1:2進(jìn)行混合，再與微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮分別混合后，過(guò)100目 篩，預(yù)混30分鐘。
5. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟4按干法制粒機(jī)制板材，將油壓升至 1. 5MPa，加入混合均勻的物料，調(diào)節(jié)擠壓輪轉(zhuǎn)速3. 6-5. 3rpm，送料螺桿轉(zhuǎn)速l-24rpm，油缸 壓力1. OMPa-2. OMPa，至壓制藥塊硬度l-2kg收料。
6. 如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟5是將物料用安裝有24目鋼絲篩網(wǎng) 搖擺整粒機(jī)進(jìn)行整粒；整粒完畢，用24目篩去除粗頭，用100目篩去除細(xì)粉；收集粗頭和 細(xì)粉，重新上機(jī)進(jìn)行制粒，并用24目鋼絲篩網(wǎng)搖擺整粒機(jī)進(jìn)行整粒，并對(duì)顆粒進(jìn)行篩分；過(guò) 100目篩的細(xì)粉量至不超過(guò)全部顆粒物料量40%。
7. 如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟6中，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、微粉 硅膠、滑石粉、月桂醇硫酸鎂中的一種或幾種；優(yōu)選是將符合要求的顆粒置混合機(jī)中，加入 硬脂酸鎂，混合5分鐘，收料，將顆粒上機(jī)壓片。
8. 如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的方法，其中所采用的稀釋劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑分別為 乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂。
9. 如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的方法，其中所述奧氮平優(yōu)選10重量份；微晶纖維素優(yōu) 選30-60重量份，更優(yōu)選50-60重量份；乳糖90-120重量份，更優(yōu)選100-120重量份；交聯(lián) 聚維酮優(yōu)選4-5重量份；低取代羥丙纖維素優(yōu)選25-35重量份，更優(yōu)選25-30重量份；硬脂 酸鎂優(yōu)選7-8重量份，更優(yōu)選7. 60-7. 86重量份，最優(yōu)選7. 76-7. 8重量份。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中奧氮平10重量份、微晶纖維素50重量份、乳糖100 重量份、低取代羥丙纖維素30重量份，交聯(lián)聚維酮4重量份，硬脂酸鎂7. 76重量份； 或奧氮平10重量份、微晶纖維素50重量份、乳糖100重量份、低取代羥丙纖維素30重 量份，交聯(lián)聚維酮5重量份，硬脂酸鎂7. 80重量份； 或奧氮平10重量份、微晶纖維素30重量份、乳糖120重量份、低取代羥丙纖維素35重 量份，交聯(lián)聚維酮4重量份，硬脂酸鎂7. 86重量份； 或奧氮平10重量份、微晶纖維素60重量份、乳糖90重量份、低取代羥丙纖維素25重 量份，交聯(lián)聚維酮5重量份，硬脂酸鎂7. 60重量份。
【文檔編號(hào)】A61K31/5513GK104352468SQ201410675111
【公開(kāi)日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2014年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月21日
【發(fā)明者】蒲洪, 林樹(shù), 陳果, 唐雪楓, 王曉玲 申請(qǐng)人:峨眉山通惠制藥有限公司