一種治療矽肺病的藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于中藥領域，具體涉及一種治療矽肺病的藥物組合物。發(fā)明名稱為一種治療矽肺病的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物是由以下重量份的原料制成的：冰涼花1～3，地錦槭1～3，半邊錢1～3。該藥物組合物采用藥學中常規(guī)的制藥方法制備成片劑、丸劑、硬膠囊劑、顆粒劑、口服液。該藥物組合物可用于制備治療矽肺病的藥物。
【專利說明】一種治療矽肺病的藥物組合物及其制備方法
[0001]

【技術領域】： 本發(fā)明屬于中藥領域，涉及一種由冰涼花、地錦槭、半邊錢組成的具有治療矽肺病的藥 物組合物。
[0002] 技術背景： 矽肺又稱硅肺，是塵肺中最為常見的一種類型，是由于長期吸入大量游離二氧化硅粉 塵所引起，以肺部廣泛的結節(jié)性纖維化為主的疾病。矽肺是塵肺中最常見、進展最快、危害 最嚴重的一種類型。我國每年有為2萬例左右的塵肺新患者出現(xiàn)。因此，塵肺的防治是一 項艱巨的工作。
[0003] 臨床表現(xiàn)：塵肺病無特異的臨床表現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)多與合并癥有關。
[0004] 咳嗽：早期塵肺病人咳嗽多不明顯，但隨著病程的迸展，病人多合并慢性支氣管 炎，晚期病人多合并肺部感染，均可使咳嗽明顯加重?？人耘c季節(jié)、氣候等有關。
[0005] 咳痰：咳痰主要是呼吸系統(tǒng)對粉塵的不斷清除所引起的。一般咳痰量不多，多為灰 色稀薄痰。如合并肺內(nèi)感染及慢性支氣管炎，痰量則明顯增多，痰呈黃色粘稠狀或塊狀。常 不易咳出. 胸痛：塵肺病人常常感覺胸痛，胸痛和塵肺臨床表現(xiàn)多無相關或平行關系。部位不一， 且常有變化，多為局限性。一般為隱痛，也可脹痛、針刺樣痛等。
[0006] 呼吸困難：隨肺組織纖維化程度的加重，有效呼吸面積減少，通氣/血流比例失 調(diào)，呼吸困難也逐漸加重。合并癥的發(fā)生可明顯加重呼吸困難的程度和發(fā)展速度。
[0007] 咯血：較為少見，可由于呼吸道長期慢性炎癥引起粘膜血管損傷，痰中帶少量血 絲；也可能由于大塊纖維化病灶的溶解破裂損及血管而使血量增多。
[0008] 其它：除上述呼吸系統(tǒng)癥狀外，可有程度不同的全身癥狀，常見有消化功能減。
[0009] 肺纖維化是許多慢性肺部疾病的終末病理過程，其發(fā)病率和死亡率各不相同，嚴 重程度各異，但共同特點是缺少特異性治療。本發(fā)明藥物組合物具有抗炎、抗氧化、清除體 內(nèi)自由基、抑制惡性腫瘤生長和轉移等多種活性，本發(fā)明藥物組合物直接清除氧自由基的 抗氧化作用甚至超過經(jīng)典抗氧化劑維生素C和維生素E。
[0010]


【發(fā)明內(nèi)容】
： 本發(fā)明的目的是提供一種治療矽肺病的藥物組合物。
[0011] 本發(fā)明的另一目的是提供藥物組合物的制備方法。
[0012] 本發(fā)明的還提供該藥物組合物在制備治療矽肺病以及肺纖維化、肺炎藥物中的應 用。
[0013] 本發(fā)明的目的是通過以下方式實現(xiàn)的： 一種治療矽肺病的藥物組合物，是由以下重量份的原料制成的：冰涼花1?3,地錦槭 1?3,半邊錢1?3。 所述藥物組合物優(yōu)選是由以下重量份的原料制成的：冰涼花1，地錦槭2,半邊錢3。
[0014] 所述藥物組合物優(yōu)選是由以下重量份的原料制成的：冰涼花2,地錦槭3,半邊錢 2〇
[0015] 所述藥物組合物優(yōu)選是由以下重量份的原料制成的：冰涼花1，地錦槭1，半邊錢 1〇
[0016] 所述藥物組合物采用藥學中常規(guī)的制藥方法制備成口服制劑。
[0017] 所述藥物組合物制備成的口服制劑為片劑、丸劑、硬膠囊劑、顆粒劑、口服液。
[0018] 所述藥物組合物采用如下方法制備：取冰涼花、地錦槭、半邊錢，混合，藥材加5? 15倍量水煎煮1?3次，每次0. 5?2 h，合并水煎液，濾過，得初濾液，加入乙醇使含醇量 為40%?60%，充分攪拌，靜置12?48 h，取上清液，殘渣加適量40%?60%乙醇使溶解，攪 拌均勻，靜置12?48h，取上清液，分別合并2次上清液，得醇沉液，濃縮，干燥，粉碎成細粉， 加入輔料，混勻，制成顆粒劑，即得。
[0019] 所述藥物組合物優(yōu)選采用如下方法制備：取冰涼花、地錦槭、半邊錢，混合，藥材加 10倍量水煎煮3次，每次1 h，合并水煎液，濾過，得初濾液，加入乙醇使含醇量為50%，充分 攪拌，靜置24 h，取上清液，殘渣加適量50%乙醇使溶解，攪拌均勻，靜置12 h，取上清液，分 別合并2次上清液，得醇沉液，濃縮，干燥，粉碎成細粉，加入輔料，混勻，制成顆粒劑，即得。
[0020] 所述藥物組合物可用于制備治療矽肺病的藥物。
[0021] 所述藥物組合物可用于制備治療肺纖維化的藥物。
[0022] 所述藥物組合物可用于制備治療肺炎的藥物。
[0023] 本發(fā)明所述的藥物組合物中的冰涼花為毛茛科側金盞花屬植物冰涼花amurensisRegeletRadde[A.vernalisL.var.amurensisFinetetGagnep.7 根全草；地錦槭為槭樹科槭屬植物色木槭Jeer ?0/?0 /X7的枝、葉； 半邊錢為豆科蝙蝠草屬植物鋪地蝙蝠草Christia obcordata (Poir. )Bahn. f. [Hedysarum obcordatum Poir. ;Lourea oncordata Desv.]的全草。
[0024] 通過如下實驗研究驗證本發(fā)明的技術效果： 實驗一：本發(fā)明藥物組合物治療二氧化硅粉塵致肺纖維化大鼠的實驗研究 本研究旨在探討本發(fā)明藥物組合物對游離二氧化硅粉塵所致肺纖維化的干預作用，同 時也為矽肺的防治提供新的思路。
[0025] 1材料與方法 1. 1材料 雄性健康成年SPF級SD大鼠，體重180?220g，6周齡，北京維通利華實驗動物有限 公司提供；飼養(yǎng)于煙臺大學動物實驗研究中心屏障環(huán)境；二氧化硅（游離二氧化硅含量 彡99%，< 5 ii m的粒子彡99%) ;HYP試劑盒、CAT試劑盒、GSH-Px試劑盒均購自南京建成生 物技術有限公司；其余化學試劑均為國產(chǎn)或進口分析純級。
[0026] 1. 2藥物與試劑配制 二氧化硅粉塵懸液配制：稱取質(zhì)量為5g的二氧化硅粉塵（充分研磨），加0. 9%的生理 鹽水溶解到l〇〇ml，配出濃度為50mg/ml的二氧化硅粉塵懸液；臨用前高壓滅菌并加入青霉 素鈉 2500U/ml。
[0027] 本發(fā)明藥物組合物：取干燥的冰涼花333g、地錦槭333g、半邊錢333g，混合，藥材 加lOOOOmL水煎煮3次，每次1 h，合并水煎液，濾過，得初濾液，加入乙醇使含醇量為50%， 充分攪拌，靜置24 h，取上清液，殘渣加適量50%乙醇使溶解，攪拌均勻，靜置12 h，取上清 液，分別合并2次上清液，得醇沉液，濃縮，的lg生藥/mL的浸膏；根據(jù)大鼠體重每天灌胃 500mg/kg的本發(fā)明藥物組合物。
[0028] 1. 3 方法 1. 3. 1實驗動物分組 大鼠適應性飼養(yǎng)1周后編號，按體重隨機分為6組，即對照組、染塵組（7、14、21和 28d)、本發(fā)明藥物組合物干預組，每組8只。采用非暴露式氣管內(nèi)注入法，對照組大鼠經(jīng)氣 管注入無菌生理鹽水lml，4個染塵組和本發(fā)明藥物組合物干預組均在第1天一次性灌肺 50mg/ml的二氧化娃混懸液lml，本發(fā)明藥物組合物干預組每天灌胃50mg/kg的本發(fā)明藥物 組合物至第28天處死，對照組和染塵組每天以無菌生理鹽水灌胃。大鼠在屏障動物實驗室 飼養(yǎng)，自由飲水，分別于7、14、21、28d后處死。
[0029] 1. 3. 2血清及肺組織標本的收集 將各組大鼠稱重后以0.3%戊巴比妥鈉腹腔注射（lml/100g體重）腹腔注射麻醉，右心 室采血（約4ml)處死大鼠。剪開左心耳，經(jīng)右心室注入無菌生理鹽水，灌洗雙肺至蒼白膠 凍樣。結扎右主支氣管，由左主支氣管向左肺內(nèi)注入4%多聚甲醛，后將左肺組織放入4%多 聚甲醛中固定。隨機在不同部位取材3塊，石蠟包埋，制作成5 y m的切片，HE染色觀察肺 泡炎和肺纖維化程度。同時收集右肺用于肺組織輕脯氨酸（hydroxyproline，HYP)含量以 及過氧化氫酶（catalase,CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathioneperoxidase，GSH_Px) 的活性測定。
[0030] 1. 3. 3肺組織中抗氧化酶和HYP的含量檢測 GSH-Px測定采用二硫代二硝基苯甲酸法；比色法檢測肺組織中HYP的表達含量；具體 操作嚴格按試劑盒說明書進行。
[0031] 1.4統(tǒng)計學處理 建立Excel數(shù)據(jù)庫，SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。實驗數(shù)據(jù)均采用土s表示， 樣本均數(shù)的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗，以a =0. 05為檢驗水準，P < 〇. 05為差異有統(tǒng)計學意義。
[0032] 2 結果 2. 1 -般情況觀察 對照組大鼠精神狀態(tài)良好，飲食、活動、體重增長正常；染塵組大鼠偶有出現(xiàn)精神不振， 皮毛枯槁，無光澤，攝食及體重下降；本發(fā)明藥物組合物干預組大鼠精神狀態(tài)良好，飲食較 好，毛發(fā)較潤澤，狀態(tài)較好于染塵組。
[0033] 2. 2肺組織病理學變化 2. 2. 1肉眼觀察結果 對照組：肺組織基本正常，有輕微灶性出血點。
[0034] 染塵組：7d時，肺中部有白色病灶，明顯腫脹； 14d時，雙肺彌漫性出血、腫脹，呈豆腐渣樣改變，以左下、右上肺較為嚴重，切面有泡沫 樣液體滲出； 21d時，雙肺海綿樣改變，肺包膜緊張，體積增大，有片狀出血； 28d時，雙肺有針頭大小散在的灰白結節(jié)，分布較均勻，觸之有砂粒感。
[0035] 本發(fā)明藥物組合物干預組：肺組織病理改變介于14d染塵組和對照組之間。
[0036] 2. 2. 2鏡下觀察結果 按照實驗性矽肺四級分類法，將矽肺分為4級：0級，未發(fā)生病變；I級，細胞性結節(jié)；II級，細胞纖維性結節(jié)；III級，纖維細胞性結節(jié)；IV級，纖維性矽結節(jié)，并可見部分結節(jié)融 合。
[0037] 肺組織結構相對清晰，肺泡間隔未見增厚，炎癥反應輕微。染塵組：注入二氧化 硅粉塵后第7天，肺泡隔水腫并明顯增厚，肉芽腫內(nèi)上皮樣細胞數(shù)量增加，伴成纖維細胞增 生；14d時，肺泡結構破壞，出現(xiàn)斑片狀纖維化，細胞結節(jié)數(shù)量多；21d時，肉芽腫大面積纖維 化，肺泡間隔斷裂現(xiàn)象較嚴重，結節(jié)間有灶性肺氣腫形成；28d時，纖維化損害進一步擴大， 肺泡結構大部遭到破壞，部分肺泡腔消失，可見巨大纖維性結節(jié)。本發(fā)明藥物組合物干預組 的HE染色結果介于染塵組與對照組之間，肺泡壁可見充血、水腫，正常肺泡結構破壞較少， 炎性細胞浸潤較輕，膠原纖維增生較少，肺泡炎和纖維化均有不同程度的減輕，見表1。
[0038] 表1各組大鼠肺的病理分級

【權利要求】
1. 一種具有治療矽肺病的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物是由以下重量份的 原料制成的：冰涼花1?3,地錦槭1?3,半邊錢1?3。
2. 如權利要求1藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物是由以下重量份的原料制成 的：冰涼花1，地錦槭2，半邊錢3。
3. 如權利要求1藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物是由以下重量份的原料制成 的：冰涼花2,地錦槭3,半邊錢2。
4. 如權利要求1藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物是由以下重量份的原料制成 的：冰涼花1，地錦槭1，半邊錢1。
5. 如權利要求1?4任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物采用藥學 中常規(guī)的制藥方法制備成片劑、丸劑、硬膠囊劑、顆粒劑、口服液。
6. 如權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物采用如下方法制備：取 冰涼花、地錦槭、半邊錢，混合，藥材加5?15倍量水煎煮1?3次，每次0. 5?2 h，合并水 煎液，濾過，得初濾液，加入乙醇使含醇量為40%?60%，充分攪拌，靜置12?48 h，取上清 液，殘渣加適量40%?60%乙醇使溶解，攪拌均勻，靜置12?48h，取上清液，分別合并2次 上清液，得醇沉液，濃縮，干燥，粉碎成細粉，加入輔料，混勻，制成顆粒劑，即得。
7. 如權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物采用如下方法制備：取 冰涼花、地錦槭、半邊錢，混合，藥材加10倍量水煎煮3次，每次1 h，合并水煎液，濾過，得初 濾液，加入乙醇使含醇量為50%，充分攪拌，靜置24 h，取上清液，殘渣加適量50%乙醇使溶 解，攪拌均勻，靜置12 h，取上清液，分別合并2次上清液，得醇沉液，濃縮，干燥，粉碎成細 粉，加入輔料，混勻，制成顆粒劑，即得。
8. 如權利要求1?4任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物在制備治 療矽肺病的藥物中的應用。
9. 如權利要求1?4任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物在制備治 療肺纖維化藥物中的應用。
10. 如權利要求1?4任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物在制備 治療肺炎藥物中的應用。
【文檔編號】A61K36/71GK104383014SQ201410700243
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年11月28日 優(yōu)先權日:2014年11月28日
【發(fā)明者】朱蕾 申請人:朱蕾