本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種抗菌用的粉針試劑，具體涉及一種用于抗菌的克林霉素磷酸酯粉針試劑，該粉針試劑可被廣泛運(yùn)用到治療革蘭式陽性細(xì)菌，厭氧細(xì)菌引起的各種感染。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)有技術(shù)公開了克林霉素磷酸酯是克林霉素的衍生物，其化學(xué)名稱為:(2s-反式-6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酰氨基)-1-硫代-甲基-7-氯-6,7,8-三脫氧-L-蘇式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氫磷酸酯，在臨床上被廣泛用于治療革蘭式陽性細(xì)菌，厭氧細(xì)菌引起的各種感染。目前，治療所述的感染的試劑主要以粉針試劑的形式存在，實(shí)踐顯示，制成粉針試劑可以解決試劑的穩(wěn)定性，但是溶解性能相對(duì)變差?，F(xiàn)有技術(shù)中，在制備一些難溶性藥物，例如克林霉素磷酸酯藥物，由注射液變更為粉針劑時(shí)，常使用增溶劑、采用pH值調(diào)節(jié)以及分割原劑型規(guī)格制成小規(guī)格粉針劑等是常用的方法，其中，難溶性藥物制備為粉針劑時(shí)，增溶劑的使用是一種比較普遍的措施。目前，該
技術(shù)領(lǐng)域：
中使用較多的增溶劑主要有羥丙基-β-環(huán)糊精、PEG系列、聚山梨酯80(吐溫80)和泊洛沙姆等；中國發(fā)明專利01133218.2和101569612A公開了一種克林霉素磷酸酯粉針試劑和制備方法，其中均含有吐溫80為增溶劑，然而，實(shí)踐顯示，吐溫80具有的溶血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著影響藥物的安全性。針對(duì)目前上述產(chǎn)品制劑形式在實(shí)踐中存在的若干缺陷的現(xiàn)狀，本申請(qǐng)的發(fā)明人擬提供一種更加安全的凍干試劑及生產(chǎn)工藝，更具體涉及一種更加安全有效的增容的方法，同時(shí)不影響克林霉素磷酸酯的性能，并且不影響藥物的使用，即在使用過程中，不會(huì)因?yàn)槿芙舛霈F(xiàn)混濁或結(jié)晶現(xiàn)象。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種新的克林霉素磷酸酯粉針試劑，該粉針試劑在凍干劑處方中添加適當(dāng)比例的氯化鈉或苯甲酸鈉作為助溶劑， 在適當(dāng)?shù)膒H條件下進(jìn)行凍干，制得的克林霉素磷酸酯粉針試劑不具有溶血風(fēng)險(xiǎn)，顯著增加用藥的安全性，同時(shí)保證了藥品的質(zhì)量。本發(fā)明目的通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):本發(fā)明的一種克林霉素磷酸酯凍干粉針試劑，包括克林霉素磷酸醋和助溶劑，其特征在于，所述克林霉素磷酸酯為1重量份；氯化鈉或苯甲酸鈉為0.05-3重量份；采用注射用水作凍干溶劑，碳酸氫鈉調(diào)節(jié)凍干溶液pH值為pH4-8。本發(fā)明的實(shí)施例中，優(yōu)選克林霉素磷酸酯粉針試劑的組成為：克林霉素磷酸酯為為1重量份；苯甲酸鈉為0.05重量份；注射用水用作凍干溶劑，用10％碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值為pH4-8；本發(fā)明的另一實(shí)施例中，優(yōu)選克林霉素磷酸酯粉針試劑的組成為：克林霉素磷酸酯為1重量份；氯化鈉為0.05重量份；溶于注射用水中，用10％碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值為pH6.0-6.5。本發(fā)明的另一實(shí)施例中，優(yōu)選克林霉素磷酸酯粉針試劑的組成為：克林霉素磷酸酯為1重量份；氯化鈉為3重量份；溶于注射用水中，用10％碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值為pH6.0-6.5。本發(fā)明目的進(jìn)一步目的，還提供一種制備克林霉素磷酸酯粉針試劑的方法，其包括，先將氯化鈉溶于注射用水中，再加入克林霉素磷酸酯，再用10％碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至6.0-6.5，無菌過濾，冷凍干燥；在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中優(yōu)選：在過濾前，用0.1％-0.3％的活性炭對(duì)溶液進(jìn)行處理，較優(yōu)的，用活性炭對(duì)溶液進(jìn)行處理的時(shí)間為30分鐘，較優(yōu)的，所用克林霉素磷酸酯和氯化鈉質(zhì)量份數(shù)比為20:1至1:3，更優(yōu)的，調(diào)節(jié)pH為6.3和6.4。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明的粉針試劑在凍干劑處方中添加適當(dāng)比例的氯化鈉或苯甲酸鈉作為助溶劑，在適當(dāng)?shù)膒H條件下進(jìn)行凍干，制得的克林霉素磷酸酯粉針試劑不含有具有溶血風(fēng)險(xiǎn)的增溶劑，因而不具有溶血風(fēng)險(xiǎn)，明顯降低藥物的安全風(fēng)險(xiǎn)，顯著增加用藥的安全性，同時(shí)保證藥品的質(zhì)量；同時(shí)，所述的制備的方法能大大簡(jiǎn)化生產(chǎn)過程，降低生產(chǎn)成本。為了便于理解，以下將通過具體的附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地描述。 需要特別指出的是，具體予試驗(yàn)實(shí)例和附圖僅是為了說明，顯然本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以根據(jù)本文說明，在本發(fā)明的范圍內(nèi)對(duì)本發(fā)明做出各種各樣的修正和改變，這些修正和改變也納入本發(fā)明的范圍內(nèi)。附圖說明圖1是本發(fā)明的克林霉素磷酸酯凍干粉針試劑的凍干曲線。具體實(shí)施方式實(shí)施例11)凍干溶媒選擇依據(jù)由于注射用水具有無毒、無生理活性、無生理刺激性、價(jià)廉易得等優(yōu)點(diǎn)，因此選用注射用水作為本品凍干用溶媒；2)pH值確定取克林霉素磷酸酯，制成300毫克的克林霉素磷酸酯溶液，溶液的pH值為3.4，溶液呈混濁狀態(tài)，經(jīng)10％碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5,6.0,6.5及7.0，考察其溶液的澄清度與顏色，結(jié)果表明，pH6.0時(shí)，主藥未完全溶解，為兼顧本品生理適應(yīng)性及凍干過程對(duì)pH的影響，確定注射用克林霉素磷酸酯配制溶液的pH范圍為6.0-6.5(如表1所示)；表1pH值的選擇pH值5.56.06.57.0溶液的澄清度與顏色渾濁澄清無色澄清無色澄清無色3)助溶劑的選擇雖然克林霉素磷酸酯在水中易溶，但為保證成品可見異物的合格，在所述配方中加入適量量的氯化鈉，按不同配方量準(zhǔn)確稱取氯化鈉,倒入總體積60％的注射用水中，不斷攪拌至全部溶解；再加入16克林霉素磷酸酯，然后邊攪拌邊用10％碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0-6.5，初濾、精濾、灌裝后按凍干工藝凍干，觀察成品的pH值和可見異物，結(jié)果表明:通過加不同濃度的氯化鈉或苯甲酸鈉， 配方2、3、4和5的可見異物符合規(guī)定(如表2所示)；表2助溶劑對(duì)注射用克林霉素磷酸酯的影響試驗(yàn)4)灌裝液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)按可見異物符合規(guī)定配方配制注射用克林霉素磷酸酯溶液，加入0.1％活性炭吸附脫色0.5小時(shí)，用微孔濾膜進(jìn)行過濾，于0,1,2,3,4,5,6h時(shí)間點(diǎn)測(cè)定溶液濃度和可見異物，結(jié)果表明:注射用克林霉素磷酸酯灌裝液在6小時(shí)內(nèi)含t穩(wěn)定，異物符合規(guī)定要求(如表3所示)；表3灌裝液的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間點(diǎn)(h)0123456RSD可見異物合格合格合格合格合格合格合格_含量(mg/ml)145.65149.10145.261467.81147.16149.18140.380.435)高溫實(shí)驗(yàn)取注射用克林霉素磷酸酯，60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，考察性狀、酸度、有關(guān)物質(zhì)、含量、可見異物，結(jié)果如表4所示；表4高溫(60℃)對(duì)注射用克林霉素磷酸酯穩(wěn)定性的影響6)高濕度試驗(yàn)將注射用克林霉素磷酸酯揭去鋁塑組合蓋和氮化藥用丁基橡膠塞，按吸濕性試驗(yàn)方法，在相對(duì)濕度90％和75％條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，結(jié)果如表5所示；表5濕度對(duì)注射用克林霉素磷酸酯穩(wěn)定性的影響7)光照試驗(yàn)取注射用克林霉素磷酸酯，放在光照裝置內(nèi)，于室溫和光照度為4500Lx士500Lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求進(jìn)行檢測(cè)，本品在60℃貯存條件下放置10天，各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定；結(jié)果顯 示，所述試驗(yàn)品在25℃和90％相對(duì)濕度條件下貯存10天，凍干塊收縮，呈粘性透明狀物，吸濕增重明顯，溶液顏色和澄清度不符合規(guī)定，含量及有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定；所述試驗(yàn)品在25℃和75％相對(duì)濕度條件下放置10天，吸濕增重不明顯，其他各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定；結(jié)果表明，所述試驗(yàn)品在強(qiáng)光照射條件下放置10天，各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定(如表6所示)；表6光照(4500Lx±500Lx.)對(duì)注射用克林霉素磷酸酯穩(wěn)定性的影響8)配伍試驗(yàn)鑒于試驗(yàn)產(chǎn)品將用于臨床靜脈滴注給藥，本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步考察試驗(yàn)樣品與0.9％氯化鈉注射液和5％葡萄糖注射液的配伍穩(wěn)定性，取0611批樣品2瓶，分別配制成6mg/ml的溶液，混勻，室溫放置，分別于0,1,2,3,4,6,8h觀察其溶液澄清度與顏色、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)等變化，結(jié)果顯示:本試驗(yàn)樣品與0.9％氯化鈉注射液，5％葡萄糖注射液配伍8小時(shí)穩(wěn)定(如表7、表8所示)；表7注射用克林霉素磷酸酯與0.9％氯化鈉注射液的配伍穩(wěn)定性考察結(jié)果表8注射用克林霉素磷酸酯與5％葡萄糖注射液的配伍穩(wěn)定性考察結(jié)果9)制備方法稱取配方量克林霉素磷酸酯和氯化鈉，在60％總體積的注射用水中加入配方量氯化鈉或苯甲酸鈉，攪拌使充分溶解，再加入配方量的克林霉素磷酸酯，邊攪拌邊用10％碳酸氫鈉調(diào)PH至6.0-6.5，再加注射用水至規(guī)定體積，加0.1％的針用活性炭，攪拌30分鐘，除菌過濾，濾液經(jīng)檢驗(yàn)合格后，按每瓶約2.5mL分裝于玻璃管制注射劑瓶中或粉液雙室袋的粉腔中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，即得；將制備的注射用克林霉素磷酸酯溶液定量分裝入7m1玻璃管制注射劑瓶，用氯化藥用丁基橡膠塞半加塞，放入凍干機(jī)箱內(nèi)，開啟凍干機(jī)，采用程序控制設(shè)定凍干曲線(如圖1所示)，凍干過程結(jié)束，自動(dòng)壓塞；考察按上述凍干曲線制備的三批注射用克林霉素磷酸酯的外觀、水分、pH，結(jié)果表明:按設(shè)定的凍干曲線考察制備的三批產(chǎn)品，其外觀、水分和pH值均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求(如表9所示)；表9同一凍干曲線下三批樣品考察結(jié)果批號(hào)外觀水分(％)pH050791為白色疏松狀物0.416.3050792為白色疏松狀物0.586.3050793為白色疏松狀物0.436.3本發(fā)明實(shí)驗(yàn)中，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局制劑處方及工藝研究指導(dǎo)原則，進(jìn)行了制劑處方和工藝的研究，結(jié)果表明，本發(fā)明的粉針試劑的配方可行，制備方法的工藝條件可以保證藥品質(zhì)量。當(dāng)前第1頁1 2 3