本發(fā)明涉及一種普瑞巴林緩釋片藥物組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：普瑞巴林(pregabalin)的化學(xué)名為((s)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸)，是一種新型γ-氨基丁酸(GABA)受體激動(dòng)劑，能阻斷電壓依賴性鈣通道，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，臨床主要用于治療外周神經(jīng)痛以及輔助性治療局限性部分癲癇發(fā)作。本品目前上市的只有普瑞巴林膠囊，主要用于治療神經(jīng)痛和輔助治療癲癇，其上市規(guī)格為25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、300mg，日常用劑量為150-600mg。普瑞巴林具有比較短的半衰期(約為6小時(shí))，每天多次給藥，這會(huì)導(dǎo)致藥物的血藥濃度產(chǎn)生明顯波動(dòng)。必須頻繁給藥以保持相當(dāng)穩(wěn)定的血藥濃度。為克服普瑞巴林的這些缺點(diǎn)，人們研究了普瑞巴林緩釋制劑。CN101663025A公開(kāi)了一種普瑞巴林藥物組合物，涉及到以聚丙烯酸酯作延遲釋放材料。CN1857244A公開(kāi)了一種普瑞巴林緩釋藥物組合物，其緩釋材料選自纖維素聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯類、丙烯酸聚合物和共聚物、硬脂酸、藻酸鹽、巴西棕櫚蠟、鯨蠟、十六烷醇或十八烷醇，普瑞巴林釋放時(shí)間為10～24小時(shí)；劑型涉及了片劑和膠囊。CN103585098A公開(kāi)了一種普瑞巴林控釋制劑及其制備方法，該普瑞巴林控釋制劑包括如下重量百分的物料制備得到：普瑞巴林30-75％，填充劑5-40％，緩釋材料5-30％，粘合劑1-10％，余量為其他輔料，其中所述的其他輔料為硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、十六醇、十八醇、液體石蠟、硬脂酸、碳酸氫鈉、碳酸鎂、碳酸鈣中的一種或多種；緩釋材料為乙基纖維素、卡波姆、聚卡波菲、海藻酸鹽、羥丙甲基纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂、巴西棕櫚蠟中的一種或多種混合；劑型涉及了片劑和膠囊。CN102743357A公開(kāi)了一種普瑞巴林胃內(nèi)泡騰漂浮緩釋制劑及其制備方法，其特征是：由于處方中的酸性和/或堿性物質(zhì)可自身發(fā)生產(chǎn)氣化學(xué)反應(yīng)，或與人體胃液中的氫離子發(fā)生產(chǎn)氣化學(xué)反應(yīng)，使得本口服固體制劑迅速漂浮至胃液液面，長(zhǎng)時(shí)間維持漂浮狀態(tài)并緩慢釋放藥物，藥物釋放持續(xù)時(shí)間為8-36小時(shí)；其緩釋材料選自：纖維素聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚 乙烯醇、乙酸乙烯酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯、硬脂酸、聚環(huán)氧乙烷、山崳酸甘油酯、海藻酸鹽、巴西棕櫚酸、十六烷醇或十八烷醇。CN104288106A公開(kāi)了一種普瑞巴林胃漂浮緩釋微丸，微丸從內(nèi)到外依次包括含藥丸芯、包覆在含藥丸芯外表面的助漂層和包覆在所述助漂層外表面的緩釋包衣層，所述含藥丸芯中含有阻滯劑，助漂層中含有蠟質(zhì)材料和親水材料。CN104288107A公開(kāi)了一種普瑞巴林胃漂浮緩釋微丸，微丸從內(nèi)到外依次包括含藥丸芯、包覆在含藥丸芯外表面的緩釋包衣層和包覆在所述緩釋包衣層外表面的助漂層，所述含藥丸芯中含有阻滯劑，漂層中含有蠟質(zhì)材料和親水材料。通常，藥物的緩釋劑型為片劑和膠囊劑。而片劑相對(duì)于膠囊，一是片劑更容易服用，不會(huì)造成吞咽困難；二是片劑不需要囊殼，對(duì)反感膠囊囊殼的患者來(lái)說(shuō)比較容易接受；三是制作成本上片劑比膠囊要低一些。因此，常會(huì)選擇片劑。然而，由于普瑞巴林屬于氨基酸衍生物(γ-氨基丁酸的三位異丁基取代物)，易溶于水，傳統(tǒng)的濕法制粒中多數(shù)選用淀粉、糊精或淀粉糊精用純化水溶解沖漿作為粘合劑，在壓片過(guò)程中易導(dǎo)致黏模，致使片劑的邊緣粗糙或有缺痕，嚴(yán)重影響緩釋片質(zhì)量(本發(fā)明人嘗試用上述CN101663025A、CN1857244A、CN103585098A公開(kāi)的處方和方法制備普瑞巴林緩釋片均出現(xiàn)了這樣的問(wèn)題，且片劑外觀不平整、光潔)。因而，選擇合適的輔料和制備工藝，解決普瑞巴林緩釋片生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)黏模，是亟待解決的問(wèn)題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明研究設(shè)計(jì)了一種輔料組成簡(jiǎn)單、成本低廉、粉末流動(dòng)性好、抗黏性強(qiáng)、總混后即可直接壓片的普瑞巴林緩釋片藥物組合物，解決了其緩釋片生產(chǎn)過(guò)程中的黏模問(wèn)題。具體地，本發(fā)明提供一種普瑞巴林緩釋片藥物組合物，由包括如下重量份的原輔料制成：其中，所述緩釋材料選自甲基纖維素、羥丙甲纖維素、卡波姆中的一種或幾種的混合。所述甲基纖維素選自A15LV、A15C、A4C、SM-100、SM-4000型號(hào)中的一種或幾種的混合。所述羥丙甲纖維素選自K4M、K15M、K100M、E50型號(hào)中的一種或幾種的混合。所述卡波姆選自910、934、934P、940、941、971P、974P、1342型號(hào)中的一種或幾種的混合。在一實(shí)施方案中，所述填充劑選自乳糖、微晶纖維素、甘露醇和淀粉中的一種或幾種的混合。在一實(shí)施方案中，所述甘露醇選自甘露醇100SD和甘露醇200SD中的一種或兩者的混合，所述微晶纖維素選自微晶纖維素PH101和微晶纖維素PH102中的一種或兩者的混合。在一實(shí)施方案中，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、聚乙二醇或氫化植物油中的一種或幾種的混合。在一實(shí)施方案中，所述組合物還進(jìn)一步包括薄膜包衣粉1～5份(重量)。在一實(shí)施方案中，所述普瑞巴林緩釋片單位制劑含：普瑞巴林100mgg，甲基纖維素A4C135mg，甲基纖維素SM-10075mg，乳糖550mg，甘露醇100SD200mg，二氧化硅3mg，硬脂酸鎂3mg。在一實(shí)施方案中，所述普瑞巴林緩釋片單位制劑含：普瑞巴林82.5mg，羥丙甲纖維素K100M300mg，卡波姆971P40mg，甘露醇200SD282.5mg，微晶纖維素PH102280mg，硬脂酸鎂15mg。在一實(shí)施方案中，所述普瑞巴林緩釋片單位制劑含：普瑞巴林165mg，羥丙甲纖維素K100M150mg，羥丙甲纖維素E50150mg，卡波姆971P40mg，甘露醇200SD200mg，微晶纖維素PH102280mg，硬脂酸鎂15mg。在一實(shí)施方案中，所述普瑞巴林緩釋片單位制劑含：普瑞巴林330mg，羥丙甲纖維素K100M60mg，羥丙甲纖維素E5090mg，卡波姆971P30mg，甘露醇200SD160mg，微晶纖維素PH102315mg，硬脂酸鎂15mg。本發(fā)明還提供所述普瑞巴林緩釋片藥物組合物的制備方法，該方法包括下列步驟：(1)將需要過(guò)篩的緩釋材料與等量不需要過(guò)篩的緩釋材料在混合機(jī)里混合約3分鐘，過(guò)18～20目篩；(2)將過(guò)篩的緩釋材料、剩余緩釋輔料、普瑞巴林、填充劑投入三維搖擺混合機(jī)中，控制轉(zhuǎn)速10轉(zhuǎn)/分鐘，混合約20分鐘；(3)將潤(rùn)滑劑投入上述三維搖擺混合機(jī)中，控制轉(zhuǎn)速10轉(zhuǎn)/分鐘，繼續(xù)混合約5分鐘；(4)用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)進(jìn)行壓片；(5)以胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑作包衣液，包衣，即得普瑞巴林緩釋片。在一實(shí)施方案中，所述步驟(5)中的包衣液為通過(guò)將胃溶型薄膜包衣粉加入到攪拌的30％乙醇溶液中，配制成胃溶型薄膜包衣粉固含量12％的混懸液。本發(fā)明提供的普瑞巴林緩釋片藥物組合物僅包括主藥、緩釋材料、填充劑和潤(rùn)滑劑這幾種組分，組成簡(jiǎn)單、成本低廉；本發(fā)明針對(duì)普瑞巴林優(yōu)選出了最合適的緩釋材料和填充劑種類，以及它們最優(yōu)的配比，得到流動(dòng)性好、抗黏性強(qiáng)的混合粉末，使制備過(guò)程中只需總混后即能直接壓片，制得符合要求的普瑞巴林緩釋片，工藝簡(jiǎn)便易行，且很好地解決了普瑞巴林緩釋片制備中壓片的黏模問(wèn)題。本發(fā)明制得的片劑釋放度好。在體外溶出度試驗(yàn)中，第2小時(shí)釋放25％～40％，第4小時(shí)釋放40％～50％，第6小時(shí)釋放55％～65％，第12小時(shí)釋放80％以上，能夠穩(wěn)定釋放藥物，符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)。另外，普瑞巴林吸濕性強(qiáng)，味苦，包衣層可提高藥品穩(wěn)定性，掩蓋主藥的苦味，且包衣層對(duì)片劑釋放度無(wú)絲毫影響。附圖說(shuō)明圖1為本發(fā)明普瑞巴林緩釋片的體外釋放度曲線圖。圖2為本發(fā)明普瑞巴林緩釋片的體外釋放度曲線與在乙醇溶液中的釋放度曲線的比較圖。具體實(shí)施方式以下的具體實(shí)施方式是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說(shuō)明，不應(yīng)被認(rèn)為是本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。實(shí)施例1普瑞巴林緩釋片藥物組合物處方組成：普瑞巴林1000g，甲基纖維素A4C1350g，甲基纖維素SM-100750g，乳糖5500g，甘露醇100SD2000g，二氧化硅30g，硬脂酸鎂30g，薄膜包衣粉(胃溶型)56g。制備方法：(1)將甲基纖維素A4C，甲基纖維素SM-100、乳糖、普瑞巴林投入三維搖擺混合機(jī)中，控制轉(zhuǎn)速10轉(zhuǎn)/分鐘，混合約20分鐘；(2)將二氧化硅、硬脂酸鎂投入上述三維搖擺混合機(jī)中，控制轉(zhuǎn)速10轉(zhuǎn)/分鐘，繼續(xù)混合約5分鐘；(3)用ZP33旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)，Φ8.5mm圓形凹沖壓片；(4)將購(gòu)買自上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司的薄膜包衣粉(胃溶型)，加入到攪拌的30％ 乙醇溶液中，配成薄膜包衣粉(胃溶型)固含量12％的混懸液，繼續(xù)攪拌45分鐘，包衣過(guò)程中不間斷攪拌，包衣增重＞1.0％，共制成10000片。各指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果：實(shí)施例2處方組成：普瑞巴林825g，羥丙甲纖維素K100M3000g，卡波姆971P400g，甘露醇200SD2825g，微晶纖維素PH1022800g，硬脂酸鎂150g。制備方法：(1)將400g卡波姆971P與400g羥丙甲纖維素K100M在混合機(jī)里混合約3分鐘，過(guò)18～20目篩；(2)將卡波姆971P與羥丙甲纖維素K100M混合物料、微晶纖維素PH102、剩余羥丙甲纖維素K100M、普瑞巴林、甘露醇200SD投入三維搖擺混合機(jī)中，控制轉(zhuǎn)速10轉(zhuǎn)/分鐘，混合約20分鐘；(3)將硬脂酸鎂投入上述三維搖擺混合機(jī)中，控制轉(zhuǎn)速10轉(zhuǎn)/分鐘，繼續(xù)混合約5分鐘；(4)用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)進(jìn)行壓片，沖模為20.5×10.5mm異形沖，片重控制在理論片重±4％以內(nèi)，硬度范圍為180～240N，共制成10000片。各指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果：實(shí)施例3處方組成：普瑞巴林1650g，羥丙甲纖維素K100M1500g，羥丙甲纖維素E501500g，卡波姆971P400g，甘露醇200SD2000g，微晶纖維素PH1022800g，硬脂酸鎂150g。制備方法：(1)將400g卡波姆971P與400g羥丙甲纖維素K100M在混合機(jī)里混合約3分鐘，過(guò)18～20目篩；(2)將卡波姆971P與羥丙甲纖維素K100M混合物料、微晶纖維素PH102、羥丙甲纖維素E50、剩余羥丙甲纖維素K100M、普瑞巴林、甘露醇200SD投入三維搖擺混合機(jī)中，控制轉(zhuǎn)速10轉(zhuǎn)/分鐘，混合約20分鐘；(3)將硬脂酸鎂投入上述三維搖擺混合機(jī)中，控制轉(zhuǎn)速10轉(zhuǎn)/分鐘，繼續(xù)混合約5分鐘；(4)用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)進(jìn)行壓片，沖模為20.5×10.5mm異形沖，片重控制在理論片重±4％以內(nèi)，硬度范圍為180～240N，共制成10000片。各指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果：實(shí)施例4處方組成：普瑞巴林3300g，羥丙甲纖維素K100M600g，羥丙甲纖維素E50900g，卡波姆971P300g，甘露醇200SD1600g，微晶纖維素PH1023150g，硬脂酸鎂150g，薄膜包衣粉(胃溶型)62g。制備方法：(1)將300g卡波姆971P與300g羥丙甲纖維素K100M在混合機(jī)里混合約3分鐘，過(guò)18～20目篩；(2)將卡波姆971P與羥丙甲纖維素K100M混合物料、微晶纖維素PH102、羥丙甲纖維素E50、剩余羥丙甲纖維素K100M、普瑞巴林、甘露醇200SD投入三維搖擺混合機(jī)中，控制轉(zhuǎn)速10轉(zhuǎn)/分鐘，混合約20分鐘；(3)將硬脂酸鎂投入上述三維搖擺混合機(jī)中，控制轉(zhuǎn)速10轉(zhuǎn)/分鐘，繼續(xù)混合約5分鐘；(4)用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)進(jìn)行壓片，沖模為20.5×10.5mm異形沖，片重控制在理論片重±4％以內(nèi)，硬度范圍為180～240N，共制成10000片；(5)以胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑作包衣液，包衣，即得普瑞巴林緩釋片。各指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果：實(shí)施例5體外釋放度試驗(yàn)溶出度方法：照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC第二法(槳法))，以900mL0.06N鹽酸溶液為溶出介質(zhì)，37.0±0.5℃，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，分別在1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、9小時(shí)、12小時(shí)、16小時(shí)、24小時(shí)取樣5mL(并用同體積同溫介質(zhì)補(bǔ)液5mL)，濾過(guò)后用水合茚三酮對(duì)普瑞巴林進(jìn)行衍生化(反應(yīng)過(guò)程：5ml*500μg/ml普瑞巴林+3ml*3mg/ml茚三酮，75-80℃水浴60min)，取衍生溶液作為供試品溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅣA)，在570nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度；另取普瑞巴林對(duì)照品約25.0mg，精密稱定，置250mL量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，經(jīng)茚三酮衍生后作為對(duì)照品溶液，同法測(cè)定吸光度，分別計(jì)算出每片在不同時(shí)間的釋放度。各實(shí)施例測(cè)定結(jié)果如下表1所示：表1本發(fā)明普瑞巴林緩釋片在不同時(shí)間的體外釋放度根據(jù)上表1繪制的體外釋放度曲線圖如附圖1所示?？梢?jiàn)，體外釋放度試驗(yàn)中，第2小時(shí)釋放25％～40％，第4小時(shí)釋放40％～50％，第6小時(shí)釋放55％～65％，第12小時(shí)釋放80％以上，完全符合釋放要求。實(shí)施例6有機(jī)溶劑中突釋情況測(cè)定緩釋片在不同濃度的乙醇溶液中的突釋情況(與實(shí)施例5的值比較)，結(jié)果如下表2所示：表2本發(fā)明普瑞巴林緩釋片體外釋放度與在不同濃度乙醇中釋放度的比較時(shí)間1506011506020.1506011506021506011506021506011506020.06NHCl06NHCl5％乙醇5％乙醇10％乙醇10％乙醇20％乙醇20％乙醇0h000000001h19.7519.1811.369.3811.269.2911.88.482h29.8428.9118.6916.3618.0415.0418.5313.444h47.345.729.0726.4226.8822.4327.8921.36h60.5958.4938.5335.9836.7732.7236.8528.379h74.6471.6550.248.0848.0643.7648.7637.9912h83.8981.3560.9559.3558.4354.6558.7547.1424h97.0797.8990.0892.587.1787.487.2878.59根據(jù)上表2繪制的釋放度曲線圖如附圖2所示。由表2及附圖2可以看出，隨著乙醇濃度的增加，釋放度減慢，表明該普瑞巴林緩釋片藥物組合物在乙醇溶液中沒(méi)有突釋現(xiàn)象產(chǎn)生。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3