本發(fā)明涉及一種紫杉醇類藥物制劑，尤其涉及一種卡巴他賽注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
：前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，發(fā)病隨年齡而增長(zhǎng)，其發(fā)病率有明顯的地區(qū)差異，歐美地區(qū)較高，亞洲地區(qū)發(fā)病率較低。前列腺癌的發(fā)病率和死亡率僅次于肺癌，位居癌癥死亡的第二位。在大多數(shù)病例中，前列腺癌在年齡較大的男性中發(fā)展緩慢，在亞洲，其發(fā)病率低于西方國(guó)家，但近年來(lái)呈迅速上升趨勢(shì)。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)，前列腺癌占到了美國(guó)每年新確診癌癥病例的四分之一，2010年確診的前列腺癌病患約22萬(wàn)，有超過(guò)32,000例患者死于該病。在歐洲，每年的死亡數(shù)字是27,000例，但全球前列腺癌死亡數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)這個(gè)數(shù)字。由于前列腺癌的發(fā)病年齡通常較晚，因而患者人群呈現(xiàn)出老齡化趨勢(shì)。前列腺癌藥物的市場(chǎng)前景十分廣闊。市場(chǎng)調(diào)研公司DecisionResources預(yù)計(jì)，前列腺癌藥物的市場(chǎng)價(jià)值將從2009年的近40億美元，增長(zhǎng)至2014年的57億美元；2019年將進(jìn)一步增至87億美元。目前，前列腺癌常用的藥物治療有如下幾種：(1)抗雄激素治療：抗雄激素制劑主要作用在雄激素對(duì)前列腺細(xì)胞接受器的阻斷，使癌細(xì)胞無(wú)法接收到雄激素的訊息而不會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)，抗雄激素藥物有：氟他胺片、康士得(比卡魯胺片)等。(2)化學(xué)治療：作為輔助性治療往往可以起到內(nèi)分泌治療及放療無(wú)法替代的效果。前列腺癌最敏感的化療藥物為復(fù)方環(huán)磷酰胺片，其他化療藥物還有順鉑(PDD)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素(ADM)、絲裂霉素(MMC)、磷酸雌二醇氮芥(EMP)、紫杉烷類等。(3)中藥治療：根據(jù)不同脈相辨證治療，有一定治療效果。(4)免疫治療：近年來(lái)免疫與腫瘤的關(guān)系頗為引人關(guān)注，免疫藥物是通過(guò)提高機(jī)體免疫力，提高抗病能力來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)它也可保護(hù)細(xì)胞功能，減少內(nèi)分泌藥物和抗癌藥物對(duì)機(jī)體的損害。目前臨床上應(yīng)用的有凱因益生(重組人干擾素α2b注射液)、欣吉爾(注射用重組人白介素-2(125Ala))等。(5)雙磷酸鹽藥物治療：主要應(yīng)用在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病人，進(jìn)行靶向治療等?？ò退?cabazitaxel)是一種抗腫瘤藥物，屬于紫杉烷類，由紅豆杉萃取的前體半合成 制備得到。卡巴他賽是一種微管抑制劑，與微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)成微管，同時(shí)抑制其組裝拆卸?？ò退惙肿邮綖镃45H57NO14，白色結(jié)晶，不溶于水、可溶于乙醇，化學(xué)名為(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸-4α-乙酰基-2α-苯甲?；?5β,20-環(huán)氧-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α-酯，其結(jié)構(gòu)式如下所示：2010年6月17日，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了卡巴他賽作為二線療法用于治療前列腺癌。該藥物與潑尼松(prednisone)聯(lián)用，以治療既往用含多烯紫杉醇治療方案的轉(zhuǎn)移性激素難治前列腺癌(mHRPC)患者。歐洲藥品局和其他國(guó)家的藥品管理機(jī)構(gòu)也正在考慮批準(zhǔn)使用卡巴他賽?？ò退悶槿?shì)抵抗性前列腺癌患者提供了一種新型治療。雖然紫杉烷的使用并未帶來(lái)治療性的突破，但卻延長(zhǎng)了存活期，這給前列腺癌患者帶來(lái)了希望，雖然只獲得了中度收益，但證實(shí)了前列腺癌免疫治療的有效性。紫杉烷類藥物有口服和注射劑等形式，但對(duì)于卡巴他賽來(lái)說(shuō)，常用的制劑形式仍然是卡巴他賽注射液。卡巴他賽注射液的研究大致經(jīng)歷了兩個(gè)階段，第一個(gè)階段是采用乙醇和蓖麻油與卡巴他賽混合直接用來(lái)制備注射液，這種卡巴他賽注射液雖然溶解性好，但是穩(wěn)定性存在問(wèn)題。因此，為解決這一問(wèn)題，研究人員采用聚山梨酯80作為溶解劑溶解卡巴他賽后再過(guò)濾，制備得到卡巴他賽濃縮液并作為商品出售，再配以乙醇溶劑作為配套溶劑，在使用前將卡巴他賽濃縮液與乙醇溶劑混合，這樣的方式雖然操作繁瑣，但是很好的解決了卡巴他賽注射液的穩(wěn)定性問(wèn)題，安全性好。發(fā)明人在制備大批量的卡巴他賽注射液的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，雖然后一階段提供的卡巴他賽濃縮液能夠保證穩(wěn)定性和安全性，但是在這樣的卡巴他賽濃縮液的制備過(guò)程中，聚山梨酯80與卡巴他賽直接混合溶解攪拌均勻時(shí)，由于聚山梨酯80為粘稠狀液體，不僅不易攪拌溶解，而且在溶解后的混合液也不易過(guò)濾，包裝到容器中也非常困難，原料損耗大，制備方法難度大。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：針對(duì)以上不足，本發(fā)明的目的之一在于提供一種卡巴他賽注射液的制備方法。一種卡巴他賽注射液的制備方法，該卡巴他賽注射液由以下原料制成：卡巴他賽、聚山梨酯80、無(wú)水乙醇和適量pH調(diào)節(jié)劑檸檬酸，其中原料聚山梨酯80與無(wú)水乙醇的重量比為0.5-3:1，優(yōu)選為1-2:1，進(jìn)一步優(yōu)選為2:1，所述原料聚山梨酯80與卡巴他賽的重量比為10-56：1，優(yōu)選為25-28:1，例如26:1，該方法包括下列步驟：(1)將檸檬酸加入到聚山梨酯80中溶解，調(diào)節(jié)pH值為2.9-5.4，優(yōu)選pH值為3.2-3.9，攪拌均勻得到第一溶液；(2)將無(wú)水乙醇加入上述第一溶液中攪拌均勻得到第二溶液；(3)將卡巴他賽加入上述第二溶液中，攪拌至完全溶解；(4)將步驟(3)得到的溶液過(guò)濾，然后冷凍干燥得到。在卡巴他賽注射液的制備過(guò)程中，將聚山梨酯80與卡巴他賽直接混合溶解攪拌均勻后，由于聚山梨酯80為粘稠狀液體，不易溶解及不易攪拌均勻，該混合液在過(guò)濾時(shí)困難，加大制備難度。進(jìn)一步的，在將這樣直接混合制備得到的混合液進(jìn)行過(guò)濾后，包裝到容器的過(guò)程中也非常困難，原料損耗大。發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，在該制備過(guò)程中以1/3-2倍聚山梨酯80量加入無(wú)水乙醇而得到的混合液，可以顯著增強(qiáng)卡巴他賽的溶解性，其中，以1倍聚山梨酯80量的加入量來(lái)加入無(wú)水乙醇，卡巴他賽的溶解更快，但是以0.5倍聚山梨酯80量的加入量來(lái)加入無(wú)水乙醇，不僅僅可以增強(qiáng)卡巴他賽的溶解性，而且溶解后溶液不粘稠，非常適合后期的過(guò)濾和包裝，降低原料的損耗量，使制備方法容易操作。進(jìn)一步的，發(fā)明人考察了制備方法過(guò)程中加入無(wú)水乙醇對(duì)于卡巴他賽溶液在常溫和冷藏條件下的穩(wěn)定性，結(jié)果表明，加入無(wú)水乙醇后卡巴他賽溶液在常溫和冷藏條件下在40小時(shí)內(nèi)的穩(wěn)定性良好，外觀均為無(wú)色澄明，沒有觀察到變化，有關(guān)物質(zhì)(單雜和總雜)沒有增加。因此，證實(shí)了在制備方法中加入無(wú)水乙醇操作的可實(shí)現(xiàn)性。在卡巴他賽注射液的制備過(guò)程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，需要先調(diào)節(jié)聚山梨酯溶液的pH值在2.9-5.4后，再加入卡巴他賽原料，這樣的加入順序能保證溶液的穩(wěn)定性。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，檸檬酸調(diào)節(jié)的聚山梨酯的pH值最終影響得到的卡巴他賽注射液的pH值，并且經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在本發(fā)明的制備方法中，卡巴他賽注射液的pH值通常低于檸檬酸調(diào)節(jié)的聚山梨酯的pH值約0.2-0.4，因此，為便于制備，控制制備方法過(guò)程中檸檬酸調(diào)節(jié)聚山梨酯的pH值來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)卡巴他賽注射液的pH值的控制。優(yōu)選的，上述方法中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，為縮短制備方法的操作時(shí)間，在步驟(1)中將檸檬酸加入到少量無(wú)水乙醇中適當(dāng)溶解后，再加入聚山梨酯80中進(jìn)行溶解，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，此處少量 無(wú)水乙醇的使用量為不大于無(wú)水乙醇處方量的20％重量百分比為宜。發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在步驟(3)中卡巴他賽加入第二溶液前，將卡巴他賽加入一定量的無(wú)水乙醇中適當(dāng)溶解，再加入第二溶液中，可以進(jìn)一步縮短溶解時(shí)間，即縮短制備方法的操作時(shí)間。優(yōu)選的，上述冷凍干燥控制無(wú)水乙醇?xì)埩袅吭谥亓堪俜直?％以內(nèi)。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在卡巴他賽注射液制備過(guò)程中，注射液中殘留的無(wú)水乙醇的含量對(duì)卡巴他賽注射液的穩(wěn)定性影響較大，具體表現(xiàn)為考察在高溫60℃、光照條件下，存儲(chǔ)10天后，有關(guān)物質(zhì)增大明顯，因此，需要在包裝前通過(guò)冷凍干燥去除無(wú)水乙醇。進(jìn)一步通過(guò)對(duì)去除無(wú)水乙醇以后的無(wú)水乙醇?xì)埩袅窟M(jìn)行分析和對(duì)卡巴他賽注射液進(jìn)行穩(wěn)定性考察后發(fā)現(xiàn)，無(wú)水乙醇?xì)埩袅靠刂圃?％以下時(shí)，注射液的穩(wěn)定性較好，具體表現(xiàn)為在高溫60℃、光照條件下，存儲(chǔ)10天后，考察無(wú)水乙醇?xì)埩袅糠謩e為重量百分比3％、2％、1％和0.5％的卡巴他賽注射液的穩(wěn)定性，較存儲(chǔ)前，存儲(chǔ)10天后，有關(guān)物質(zhì)均有增加，但無(wú)水乙醇?xì)埩袅吭?％時(shí)的有關(guān)物質(zhì)增加量較殘留量為2％和3％時(shí)的有關(guān)物質(zhì)增加量，其增加幅度明顯降低，而無(wú)水乙醇?xì)埩袅吭?％和0.5％時(shí)的有關(guān)物質(zhì)增加水平相當(dāng)，差異不明顯，因此，綜合考慮卡巴他賽注射液的穩(wěn)定性和制備工藝的可操作性和經(jīng)濟(jì)性，控制卡巴他賽注射液的乙醇?xì)埩袅吭?％以內(nèi)。進(jìn)一步優(yōu)選的，上述冷凍干燥步驟包括：在0℃-4℃保持0.5小時(shí)-2小時(shí)后，升溫至20℃-30℃，在20℃-30℃保持30小時(shí)以上。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，冷凍干燥步驟為：在0℃保持0.5小時(shí)后，升溫至30℃，在30℃保持30小時(shí)。常規(guī)的注射劑的冷凍干燥步驟包括在-30℃～-50℃范圍內(nèi)進(jìn)行預(yù)凍，然后逐漸階梯升溫至30℃～50℃范圍干燥，步驟繁瑣，然而，鑒于本發(fā)明的注射液冷凍干燥前為粘稠狀液體，在冷凍干燥后仍然為粘稠狀液體，本發(fā)明的冷凍干燥目的為去除無(wú)水乙醇，為使制備方法更加簡(jiǎn)單，本發(fā)明經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明的冷凍干燥步驟可以去除中間升溫段(階梯)，并可以不采用冷凍方式，直接采用在0℃預(yù)凍0.5小時(shí)后，直接升溫至30℃保持30小時(shí)，可在滿足乙醇?xì)埩袅恳?重量百分比1％以內(nèi))的基礎(chǔ)上，冷凍干燥步驟更為簡(jiǎn)單，易實(shí)現(xiàn)，能耗更低，更適合工藝放大。進(jìn)一步的，升溫階段中，在5小時(shí)內(nèi)直接勻速升溫至30℃使乙醇?xì)埩袅靠刂聘选＠鋬龈稍锊襟E對(duì)于卡巴斯注射液的有關(guān)物質(zhì)含量沒有影響，單雜和總雜均未增加。優(yōu)選的，在所述步驟(4)的溶液過(guò)濾前向溶液中加入活性炭，攪拌吸附后除去活性炭，再過(guò)濾?；钚蕴繉?duì)內(nèi)毒素有較強(qiáng)的吸附作用，同時(shí)具有助濾脫色的作用。優(yōu)選的，所述活性炭的加入量為占溶液重量0.2％以內(nèi)的(W/W％)活性炭，攪拌吸附時(shí) 間為30min以內(nèi)。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述活性炭的加入量為占溶液重量0.05％以內(nèi)的(W/W％)活性炭，攪拌吸附時(shí)間為20min以內(nèi)。發(fā)明人通過(guò)對(duì)活性炭的考察發(fā)現(xiàn)，是否添加活性炭及活性炭添加量對(duì)于吸附前后注射液的活性成分卡巴他賽的含量、乙醇?xì)埩袅康挠绊懖淮?，發(fā)明人通過(guò)對(duì)于活性炭添加量分別為0、0.05、0.1、0.2的卡巴他賽注射液進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)攪拌吸附20分鐘后，活性炭添加量為0.05、0.1、0.2的卡巴他賽注射液的有關(guān)物質(zhì)含量與不添加活性炭的卡巴他賽注射液的有關(guān)物質(zhì)含量有一定降低(單雜降低率在18％左右，總雜的降低率在12％左右)，但是活性炭添加量為0.05、0.1、0.2的三種卡巴他賽注射液之間的有關(guān)物質(zhì)含量相當(dāng)，基本無(wú)差異，并且四種樣品的卡巴他賽注射液的細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)均為合格。因此，在上述結(jié)果基礎(chǔ)上，本發(fā)明制備方法遵循盡量少加輔料的原則，進(jìn)一步優(yōu)選采用添加量為占溶液重量0.05％的活性炭進(jìn)行吸附。優(yōu)選的，上述步驟(4)中過(guò)濾采用廣泛使用的0.22μm濾膜進(jìn)行過(guò)濾，進(jìn)一步優(yōu)選為適合于有機(jī)溶劑類過(guò)濾的聚四氟乙烯0.22μm濾膜進(jìn)行過(guò)濾。在卡巴他賽注射液制備方法的探索中，將上述制備方法中步驟(3)得到的溶液采用高溫滅菌，分別采用121℃滅菌12min(過(guò)度滅殺法)和115℃滅菌30min(殘存概率法)后發(fā)現(xiàn)，兩種滅菌后的樣品有關(guān)物質(zhì)均明顯增大，殘存概率法滅菌后單雜量增大7倍多，總雜量增大4倍多，過(guò)度滅殺法滅菌后單雜量增大8倍多，總雜量增大接近5倍，并且進(jìn)一步的，將兩種條件下滅菌后的樣品在放置10天(分別在高溫40℃、高溫60℃、光照、冷藏、冷凍)后，滅菌后樣品的溶液外觀明顯發(fā)生渾濁，因此，本發(fā)明的卡巴他賽注射液的制備方法中采用過(guò)濾除菌法。優(yōu)選的，上述步驟(4)中的溶液過(guò)濾后進(jìn)行包裝，再冷凍干燥，包裝采用中性硼硅玻璃管制注射液瓶和/或覆聚四氟乙烯/乙烯共聚物膜氯化丁基橡膠塞。本發(fā)明的卡巴他賽注射液包裝時(shí)，分別采用中性硅管制西林瓶和未鍍膜膠塞及中性硅管制西林瓶和覆聚四氟乙烯/乙烯共聚物膜氯化丁基橡膠塞包裝，倒置考察穩(wěn)定性，于高溫60度、光照、室溫下放置10天，結(jié)果顯示，三種情況下，未鍍膜膠塞外觀均略有發(fā)白而覆聚四氟乙烯/乙烯共聚物膜氯化丁基橡膠塞基本無(wú)變化，在室溫下，兩種膠塞包裝的注射液有關(guān)物質(zhì)均未發(fā)生明顯變化，而在光照條件下特別是在高溫60度條件下，未鍍膜膠塞包裝的卡巴他賽注射液的有關(guān)物質(zhì)較覆聚四氟乙烯/乙烯共聚物膜氯化丁基橡膠塞包裝的卡巴他賽注射液的有關(guān)物質(zhì)增加明顯。優(yōu)選的，上述卡巴他賽注射液的制備方法還包括冷凍干燥后的充氮、壓塞。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，卡巴他賽注射液的制備中充氮保護(hù)可以提高卡巴他賽注射液的穩(wěn)定性。發(fā)明人通過(guò)對(duì)冷凍干燥的卡巴他賽注射液進(jìn)行充氮?dú)獗Ｗo(hù)試驗(yàn)，將其與不進(jìn)行充氮?dú)獗Ｗo(hù)的卡巴他賽注射液進(jìn)行穩(wěn)定性考察，分別于高溫60度、光照下放置10天，考察放置前后的卡巴他賽活性成分含量和有關(guān)物質(zhì)含量，在高溫60度、光照條件下，充氮?dú)獗Ｗo(hù)的卡巴他賽注射液的活性成分含量損失率顯著降低，有關(guān)物質(zhì)含量增加明顯減少。其中，所述卡巴他賽原料優(yōu)選為卡巴他賽非丙酮合物，例如中國(guó)專利申請(qǐng)CN101918385A中公開的B、C、D、E、F五種無(wú)水形式或相應(yīng)的乙醇化物形式晶型，也可以為卡巴他賽丙酮合物，如美國(guó)專利申請(qǐng)US2005065138A1中所申請(qǐng)的丙酮合物形式的結(jié)晶物。其中，W/W％為重量百分比的簡(jiǎn)寫。聚山梨酯80又名吐溫-80、乳化劑T80、聚氧乙烯脫水山梨醇油酸酯等，它是含有20個(gè)氧乙烯單元的聚山梨酯，是親水性非離子表面活性劑，廣泛用作穩(wěn)定的水包油藥物乳劑的乳化劑。聚山梨酯80還可用作香精油和油溶性維生素的增溶劑，用作口服或非胃腸道混懸劑的潤(rùn)濕劑。聚山梨酯廣泛用于食品以及口服、非胃腸道和局部給藥的制劑，通常認(rèn)為是無(wú)毒、無(wú)刺激性材料。檸檬酸，又名枸櫞酸，無(wú)色晶體，常含一分子結(jié)晶水，無(wú)臭，有很強(qiáng)的酸味，易溶于水。檸檬酸廣泛存在于各種水果和蔬菜中，在動(dòng)物的骨骼、血液、肌肉中也有分布。檸檬酸在工業(yè)，食品，化妝等行業(yè)具有廣泛的用途。檸檬酸為無(wú)色半透明晶體，或白色顆粒，或白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，雖有強(qiáng)烈酸味但令人愉快，稍有一點(diǎn)后澀味。它在溫暖空氣中漸漸風(fēng)化，在潮濕空氣中微有潮解性。溶于水、乙醇、乙醚，不溶于苯，微溶于氯仿，水溶液顯酸性。檸檬酸其鈣鹽在冷水中比熱水中易溶解。檸檬酸存在于人體內(nèi)，主要在骨骼中。通常作為正常食物的一部分消耗?？诜幟仕崮軌蛭?，作為輔料使用時(shí)是無(wú)毒的。然而，過(guò)多的或頻繁地使用檸檬酸會(huì)導(dǎo)致牙齒腐蝕。檸檬酸和枸櫞酸鹽還能增強(qiáng)腎病患者腸道內(nèi)鋁的吸收，從而導(dǎo)致增加有害的血清鋁濃度，因此建議患有腎功能不全病人，使用鋁化合物來(lái)控制磷酸鹽吸收時(shí)不要使用檸檬酸或含檸檬酸鹽的產(chǎn)品。在制藥工業(yè)中檸檬酸可以在多種劑型中使用。乙醇的分子式為C2H5OH，也可寫為EtOH，Et代表乙基，是醇類的一種，是酒的主要成份，俗稱酒精，它在常溫、常壓下是一種易燃、易揮發(fā)的無(wú)色透明液體，它的水溶液具有特殊的、令人愉快的香味，并略帶刺激性。乙醇的用途很廣，可用乙醇來(lái)制造醋酸、飲料、香精、染料、燃料等。醫(yī)療上也常用體積分?jǐn)?shù)為70％-75％的乙醇作消毒劑等。無(wú)水乙醇又叫無(wú)水酒精，是濃度達(dá)到99％以上的乙醇。無(wú)水乙醇是一種無(wú)色澄清液體，有灼燒味，易流動(dòng)， 極易從空氣中吸收水分，能與水和氯仿、乙醚等多種有機(jī)溶劑以任意比例互溶，能與水形成共沸混合物(含水4.43％)，共沸點(diǎn)78.15℃，相對(duì)密度0.789，熔點(diǎn)-114.1℃，沸點(diǎn)78.5℃。乙醇是一種重要的有機(jī)溶劑，被廣泛用于醫(yī)藥、涂料、衛(wèi)生用品、化妝品、油脂等各個(gè)行業(yè)。本發(fā)明中的原料無(wú)水乙醇通常是指99％(W/W％)以上的乙醇，優(yōu)選達(dá)到99.5％(W/W％)以上的乙醇，但是本發(fā)明的無(wú)水乙醇也可以采用95％(W/W％)以上的乙醇。本發(fā)明的另一目的還在于提供一種采用上述方法制備得到的卡巴他賽注射液，所述卡巴他賽注射液的pH值在5以內(nèi)，優(yōu)選為2.8-3.5。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，卡巴他賽注射液的pH值范圍會(huì)對(duì)注射液的穩(wěn)定性有一定影響。發(fā)明人通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卡巴他賽注射液在pH值大于5時(shí)，其在高溫60度和光照條件下，穩(wěn)定性差，有關(guān)物質(zhì)增加較大，而pH值在5以內(nèi)時(shí)，卡巴他賽注射液在高溫60度和光照條件下，穩(wěn)定性好，有關(guān)物質(zhì)增加較小。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，所述卡巴他賽注射液在使用前與配套的溶劑配合溶解待使用，所述溶劑為無(wú)水乙醇溶液，優(yōu)選為重量百分比為(W/W％)12％-14％的無(wú)水乙醇溶液，更優(yōu)選為重量百分比為13％的無(wú)水乙醇溶液，將注射液與配套的溶劑混合，得到藥液，例如濃度為9-11mg/mL的卡巴他賽藥液。在另一優(yōu)選的實(shí)施例中，卡巴他賽在使用時(shí)，還需要將采用配套的溶劑溶解后的卡巴他賽藥液進(jìn)行稀釋后再使用，卡巴他賽最終輸注時(shí)適宜濃度在0.10mg/ml～0.26mg/ml之間，用作稀釋的稀釋劑可以為輸液常用的氯化鈉溶液或者葡萄糖溶液，例如0.9％(W/W％)氯化鈉溶液或5％(W/W％)葡萄糖溶液。本發(fā)明提供了一種卡巴他賽注射液的制備方法，通過(guò)該制備方法中特定的原料加入比例以及原料加入順序、pH值調(diào)節(jié)、充氮保護(hù)等步驟，使得制備得到的卡巴他賽注射液，總雜質(zhì)含量低，外觀無(wú)色澄明，穩(wěn)定性好，并且，發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的制備過(guò)程中，通過(guò)調(diào)整聚山梨酯與無(wú)水乙醇的加料比，使得溶液不粘稠，方便后續(xù)的過(guò)濾操作，降低了制備方法的難度，使得制備方法容易操作完成。具體實(shí)施方式以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)驗(yàn)方法單雜測(cè)定方法取待測(cè)品適量(約相當(dāng)于卡巴他賽25mg)，精密稱定，置25ml量瓶中，用稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻作為待測(cè)品溶液。精密量取對(duì)照品溶液1ml，置200ml容量瓶中， 用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻作為對(duì)照溶液。精密量取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20％；再精密量取待測(cè)品溶液與對(duì)照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄相應(yīng)的色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。待測(cè)品溶液色譜圖中扣除輔料峰(取聚山梨酯80約0.675g，置25ml量瓶中，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜)后如有雜質(zhì)峰，雜質(zhì)A、E峰面積均不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.4倍(0.2％W/W％)，雜質(zhì)B(峰面積乘以0.65)不得大于對(duì)照溶液主峰面積(0.5％W/W％)，雜質(zhì)F保留時(shí)間一致的雜質(zhì)峰(RRT＝1.1)，其峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.4倍(0.2％W/W％)，其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰峰面積的0.4倍(0.2％W/W％)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍(1.0％W/W％)?？傠s測(cè)定方法取待測(cè)品適量(約相當(dāng)于卡巴他賽25mg)，精密稱定，置25ml量瓶中，用稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻作為待測(cè)品溶液。精密量取對(duì)照品溶液1ml，置200ml容量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻作為對(duì)照溶液。精密量取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20％；再精密量取待測(cè)品溶液與對(duì)照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄相應(yīng)的色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。待測(cè)品溶液色譜圖中扣除輔料峰(取聚山梨酯80約0.675g，置25ml量瓶中，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜)后如有雜質(zhì)峰，雜質(zhì)A、E峰面積均不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.4倍(0.2％W/W％)，雜質(zhì)B(峰面積乘以0.65)不得大于對(duì)照溶液主峰面積(0.5％W/W％)，雜質(zhì)F保留時(shí)間一致的雜質(zhì)峰(RRT＝1.1)，其峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.4倍(0.2％W/W％)，其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰峰面積的0.4倍(0.2％W/W％)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍(1.0％W/W％)。乙醇?xì)埩袅繙y(cè)定方法取待測(cè)品約1.0g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入二甲基甲酰胺1ml，密封，搖勻，作為待測(cè)品溶液。分別取乙醇、正庚烷、甲基環(huán)己烷適量，精密稱定，用二甲基甲酰胺定量稀釋制成每1ml中約含乙醇10mg、正庚烷200μg、甲基環(huán)己烷47μg的混合溶液，精密量取1ml，置頂空瓶中，精密加入1.0g吐溫80，密封，搖勻，作為對(duì)照品溶液。照殘留溶劑測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅧP第二法)試驗(yàn)，以6％氰丙基苯基二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細(xì)管柱(如：DB-624柱30m×0.53mm×3.0μm)為色譜柱，起始溫度40℃，維持7分鐘，以 每分鐘20℃的速率升溫至180℃，維持5分鐘；檢測(cè)器溫度為250℃；進(jìn)樣口溫度為200℃；頂空瓶平衡溫度為80℃，平衡時(shí)間為20分鐘。取對(duì)照品溶液頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，乙醇、正庚烷和甲基環(huán)己烷依次出峰，各峰間的分離度均應(yīng)符合要求。精密量取待測(cè)品溶液和對(duì)照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，含乙醇不得過(guò)1％。注射液中卡巴他賽含量測(cè)定方法取待測(cè)品適量(約相當(dāng)于卡巴他賽30mg)，精密稱定，置50ml量瓶中，加稀釋劑溶解，并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置20ml量瓶中，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。另取卡巴他賽對(duì)照品約30mg，精密稱定，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。計(jì)算公式：式中：W待測(cè)品：為待測(cè)品稱樣量，單位為gA待測(cè)品：為待測(cè)品溶液中卡巴他賽峰面積；A對(duì)照品：為對(duì)照品溶液中卡巴他賽峰面積；C對(duì)照品：為對(duì)照品溶液中卡巴他賽濃度，單位為μg/mlX：為待測(cè)品溶液稀釋倍數(shù)。Y：為卡巴他賽注射液的標(biāo)示重量，單位為g；Z：為卡巴他賽注射液中卡巴他賽標(biāo)示重量，單位為mg。水分(％)(W/W)測(cè)定稱取取待側(cè)品1g，照水分測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅧM)測(cè)定。細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)定方法取待測(cè)品，用靈敏度為0.06EU/ml(或更高靈敏度)的鱟試劑，依照(中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅪE)檢測(cè)。雜質(zhì)A(7,10,13-三甲基-10-DAB)(％)的測(cè)定方法取待測(cè)品適量(約相當(dāng)于卡巴他賽25mg)，精密稱定，置25ml量瓶中，用稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻作為待測(cè)品溶液。精密量取對(duì)照品溶液1ml，置200ml容量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻作為對(duì)照溶液。精密量取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20％；再精密量取待測(cè)品溶液與對(duì)照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。待測(cè)品溶液色譜圖中扣除輔料峰(取聚山梨酯80約0.675g，置25ml量瓶中，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜)后如有雜質(zhì)峰，雜質(zhì)A、E 峰面積均不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.4倍(0.2％)，雜質(zhì)B(峰面積乘以0.65)不得大于對(duì)照溶液主峰面積(0.5％)，雜質(zhì)F保留時(shí)間一致的雜質(zhì)峰(RRT＝1.1)，其峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.4倍(0.2％)，其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰峰面積的0.4倍(0.2％)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍(1.0％)。雜質(zhì)B(7,10-二甲基-10-DAB)(％)的測(cè)定方法取待測(cè)品適量(約相當(dāng)于卡巴他賽25mg)，精密稱定，置25ml量瓶中，用稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻作為待測(cè)品溶液。精密量取對(duì)照品溶液1ml，置200ml容量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻作為對(duì)照溶液。精密量取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20％；再精密量取待測(cè)品溶液與對(duì)照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。待測(cè)品溶液色譜圖中扣除輔料峰(取聚山梨酯80約0.675g，置25ml量瓶中，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜)后如有雜質(zhì)峰，雜質(zhì)A、E峰面積均不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.4倍(0.2％)，雜質(zhì)B(峰面積乘以0.65)不得大于對(duì)照溶液主峰面積(0.5％)，雜質(zhì)F保留時(shí)間一致的雜質(zhì)峰(RRT＝1.1)，其峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.4倍(0.2％)，其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰峰面積的0.4倍(0.2％)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍(1.0％)。雜質(zhì)E((2α,5β,7β,10β,13α)-4-(乙酰氧基)-13-({(2S,3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羥基-3-苯基丙?；鶀氧基)-1-羥基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-環(huán)氧-11-烯-2-基苯甲酸酯)(％)的測(cè)定方法取待測(cè)品適量(約相當(dāng)于卡巴他賽25mg)，精密稱定，置25ml量瓶中，用稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻作為待測(cè)品溶液。精密量取對(duì)照品溶液1ml，置200ml容量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻作為對(duì)照溶液。精密量取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20％；再精密量取待測(cè)品溶液與對(duì)照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。待測(cè)品溶液色譜圖中扣除輔料峰(取聚山梨酯80約0.675g，置25ml量瓶中，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜)后如有雜質(zhì)峰，雜質(zhì)A、E峰面積均不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.4倍(0.2％)，雜質(zhì)B(峰面積乘以0.65)不得大于對(duì)照溶液主峰面積(0.5％)，雜質(zhì)F保留時(shí)間一致的雜質(zhì)峰(RRT＝1.1)，其峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.4倍(0.2％)，其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰峰面積的0.4倍(0.2％)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍(1.0％)。雜質(zhì)F((2α,5β,7β,10β,13α)-4-(丙酰氧基)-13-({(2R,3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羥基-3-苯基丙?；鶀氧基)-1-羥基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-環(huán)氧-11-烯-2-基苯甲酸酯)(％)的測(cè)定方法取待測(cè)品適量(約相當(dāng)于卡巴他賽25mg)，精密稱定，置25ml量瓶中，用稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻作為待測(cè)品溶液。精密量取對(duì)照品溶液1ml，置200ml容量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻作為對(duì)照溶液。精密量取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20％；再精密量取待測(cè)品溶液與對(duì)照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。待測(cè)品溶液色譜圖中扣除輔料峰(取聚山梨酯80約0.675g，置25ml量瓶中，加稀釋劑稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜)后如有雜質(zhì)峰，雜質(zhì)A、E峰面積均不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.4倍(0.2％)，雜質(zhì)B(峰面積乘以0.65)不得大于對(duì)照溶液主峰面積(0.5％)，雜質(zhì)F保留時(shí)間一致的雜質(zhì)峰(RRT＝1.1)，其峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.4倍(0.2％)，其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰峰面積的0.4倍(0.2％)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍(1.0％)。摩爾滲透壓比值的測(cè)定方法取卡巴他賽注射液一支，加入對(duì)應(yīng)的專用溶媒，搖勻，精密量取6ml，加入到250ml的0.9％氯化鈉注射液(或5％葡萄注射液)中，搖勻，即得。參照《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅨG，依法測(cè)定滲透壓摩爾濃度。用滲透壓摩爾濃度測(cè)定儀分別測(cè)定待測(cè)品溶液與0.9％(g/ml)氯化鈉標(biāo)準(zhǔn)溶液的滲透壓摩爾濃度Ot與Os。并用下列公式計(jì)算滲透壓摩爾濃度比：滲透壓摩爾濃度比＝Ot/Os5-羥甲基糠醛的測(cè)定方法取卡巴他賽注射液一支，加入對(duì)應(yīng)的專用溶媒，搖勻，精密量取6ml，加入到250m的5％葡萄糖注射液中，搖勻，精密量取2ml，置10ml量瓶，用水稀釋至刻度，搖勻。依照紫外可見-分光光度法法測(cè)定，取待測(cè)品溶液于284nm波長(zhǎng)測(cè)定吸光度。吸光度不得大于0.32。本發(fā)明中所有的實(shí)驗(yàn)方法均采用上述方法進(jìn)行。實(shí)施例1基本按照實(shí)施例7的方法制備卡巴他賽注射液，但是分別在冷凍干燥的不同時(shí)間點(diǎn)取樣檢測(cè)無(wú)水乙醇?xì)埩袅?，得到不同殘留量的無(wú)水乙醇卡巴他賽注射液，分別為樣品1、樣品2、樣品3、樣品4，將樣品分別放置于影響因素(高溫60度、光照(光照強(qiáng)度4500lx±500lx)、 室溫)條件下10天，對(duì)比0天與10天樣品乙醇?xì)埩袅考皹悠返膯坞s和總雜含量，結(jié)果如表1所示。表1不同乙醇?xì)埩袅康乃姆N樣品的穩(wěn)定性結(jié)果由表1可見，在室溫下放置10天后，不同乙醇?xì)埩袅康乃姆N樣品未表現(xiàn)出有關(guān)物質(zhì)差別，室溫下放置10天與未放置時(shí)相比，單雜基本無(wú)差異，總雜差異不大；在高溫60℃、光照(光照強(qiáng)度4500lx±500lx)條件下，較存儲(chǔ)前，放置10天后四種樣品的有關(guān)物質(zhì)均有增加，但較無(wú)水乙醇?xì)埩袅繛?.46％和3.27％時(shí)，無(wú)水乙醇?xì)埩袅吭?.05％時(shí)的有關(guān)物質(zhì)增加，增加幅度明顯降低，而無(wú)水乙醇?xì)埩袅吭?.03％和0.53％時(shí)的有關(guān)物質(zhì)增加水平相當(dāng)，差異不明顯。其他實(shí)施例中也證實(shí)具有相似的技術(shù)效果。結(jié)果表明，需要控制無(wú)水乙醇的殘留量以提高注射液的穩(wěn)定性，無(wú)水乙醇的殘留量越大，穩(wěn)定性越低，實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)無(wú)水乙醇?xì)埩袅拷档偷郊s1％左右時(shí)，無(wú)水乙醇?xì)埩袅繉?duì)穩(wěn)定性影響明顯減弱。實(shí)施例2基本按照實(shí)施例8的方法制備卡巴他賽注射液，不同的是，加入不同量的檸檬酸調(diào)節(jié)注射液pH值，樣品1-5的檸檬酸加入量分別為0、0.15g、0.25g、0.4g、0.5g，加入檸檬酸后聚山梨酯80的pH值分別為：6.5、3.67、3.50、3.29、3.19，最終得到的注射液的pH值如表2所示。將不同樣品在高溫60度、光照、室溫條件下放置，考察穩(wěn)定性，得到0天時(shí)樣品的單雜含量與總雜含量，見表2，及10天時(shí)樣品的單雜含量與總雜含量，見表3。表2不同pH值卡巴他賽注射液穩(wěn)定性考察結(jié)果(0天)表3不同pH值的卡巴他賽注射液的穩(wěn)定性考察結(jié)果(10天)由表2和表3可見，放置0天時(shí)，五種不同pH值的樣品其單雜含量基本相當(dāng)，樣品1(pH＝5.57)的總雜較其他樣品的總雜含量略高，放置10天后，與樣品1相比，樣品2-5在高溫和光照條件下，有關(guān)物質(zhì)(單雜和總雜)增加明顯更少，特別是在高溫條件下，而在室溫條件下放置10天后，樣品2-5與樣品1相比，其單雜含量增加明顯更少，總雜含量的增加差異不明顯。結(jié)果表明，卡巴他賽注射液的pH值范圍會(huì)對(duì)注射液的穩(wěn)定性有一定影響，并且不同pH值的卡巴他賽注射液的穩(wěn)定性不同，pH值控制越低，穩(wěn)定性越好，有關(guān)物質(zhì)增加越少。在其他實(shí)施例中也證實(shí)具有相似的效果。實(shí)施例3卡巴他賽注射液的質(zhì)量檢測(cè)按照表4的原料處方進(jìn)行卡巴他賽制備，卡巴他賽注射液的制備方法如下：(1)稱取表4聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到聚山梨酯80溶液中攪拌至分散均勻、完全溶解，檸檬酸的加入量為使聚山梨酯80的pH值控制在3.3～3.8之間；(2)稱取表4處方量的無(wú)水乙醇加入到上述分散均勻的聚山梨酯80溶液中攪拌至分散均勻；(3)按照處方量稱取卡巴他賽原料，加入到步驟(2)得到的溶液中，攪拌至完全溶解；(4)向步驟2得到的溶液中加入占溶液總量0.05％(W/W)的活性炭，攪拌吸附20min，過(guò)濾除炭，將藥液過(guò)0.22μm濾膜，采用冷凍干燥去除乙醇得到卡巴他賽注射液，冷凍干燥程序如下：將制備得到的卡巴他賽注射液進(jìn)行溶液外觀、pH值、卡巴他賽含量、無(wú)水乙醇?xì)埩袅?、水分、?xì)菌內(nèi)毒素和單雜含量、總雜含量檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果如表5所示。表4卡巴他賽注射液原料處方原料名稱用量(g)卡巴他賽非丙酮合物6聚山梨酯80156無(wú)水乙醇78檸檬酸適量表5卡巴他賽注射液檢測(cè)結(jié)果從表5可知，本實(shí)施例方法制備得到的卡巴他賽注射液的各檢測(cè)項(xiàng)目均符合要求，其他實(shí)施例中也證實(shí)具有與本實(shí)施例相似的結(jié)果。實(shí)施例4本實(shí)施例制備400瓶裝量的卡巴他賽注射液，原料處方如表6所示，制備方法如實(shí)驗(yàn)例3所示，將制備得到的卡巴他賽注射液進(jìn)行溶液外觀、pH值、水分、卡巴他賽含量和雜質(zhì)A、B、E、F和單雜及總雜含量的檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果如表7所示。表6卡巴他賽注射液樣品原料組成表卡巴他賽(非丙酮合物)24g聚山梨酯80624g無(wú)水乙醇312g檸檬酸適量表7實(shí)驗(yàn)例4卡巴他賽注射液檢測(cè)結(jié)果表溶液外觀無(wú)色澄明粘稠狀溶液顏色無(wú)色pH值3.41水分(％)0.32從表7可見，按照本實(shí)施例制備得到的卡巴他賽注射液穩(wěn)定性好，并且可用于放大生產(chǎn)，制備易于操作，工藝穩(wěn)定，其他實(shí)施例中也證實(shí)具有與本實(shí)施例相似的結(jié)果。實(shí)施例5將實(shí)施例3制備的卡巴他賽注射液(樣品1)與市售卡巴他賽注射液(對(duì)照1，)進(jìn)行顏色比較和總雜含量比較，結(jié)果如表8所示。表8樣品和對(duì)照的顏色和總雜對(duì)照顏色總雜(％)樣品1無(wú)色澄明黏稠液體0.121對(duì)照1黃色澄明黏稠液體0.304從表8可見，本發(fā)明實(shí)施例3方法制備得到的卡巴他賽注射液的總雜明顯低于對(duì)照，顏色明顯優(yōu)于對(duì)照，其他實(shí)施例中也證實(shí)具有與本實(shí)施例相似的結(jié)果。實(shí)施例6使用13％(W/W％)的無(wú)水乙醇將實(shí)施例4的卡巴他賽注射液溶解，所得溶液濃度為10mg/ml，將10mg/mL卡巴他賽藥液注入到無(wú)菌的0.9％氯化鈉溶液或5％葡萄糖溶液輸注溶液中，加入氯化鈉或葡萄糖溶液的體積為保證最終藥液濃度在0.10mg/ml～0.26mg/ml之間。分別對(duì)采用0.9％氯化鈉溶液或5％葡萄糖溶液進(jìn)行稀釋的最終藥液進(jìn)行穩(wěn)定性考察，在室溫下存放，考察各時(shí)間點(diǎn)的有關(guān)物質(zhì)含量，結(jié)果如表9和表10所示。表9卡巴他賽注射液稀釋后的最終藥液的穩(wěn)定性考察結(jié)果(0.9％氯化鈉注射液)表10卡巴他賽注射液稀釋后的最終藥液的穩(wěn)定性考察結(jié)果(5％葡萄糖注射液)由表9和表10可見，采用0.9％氯化鈉溶液或5％葡萄糖溶液稀釋的最終藥液在室溫下放置24小時(shí)后，其摩爾滲透壓比值、有關(guān)物質(zhì)含量及活性成分卡巴他賽含量沒有明顯改變，穩(wěn)定性好，葡萄糖也保持穩(wěn)定。其他實(shí)施例也證實(shí)具有相似的效果。實(shí)施例7本實(shí)施例制備卡巴他賽注射液，該卡巴他賽注射液的原料處方組成如表11所示，制備方法為：(1)按處方量分別稱取聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到聚山梨酯80溶液中攪拌至分散均勻、完全溶解，取樣檢測(cè)至聚山梨酯80的pH值為3.2；(2)稱取處方量的無(wú)水乙醇加入到上述分散均勻的聚山梨酯80溶劑中攪拌至分散均勻；(3)按照處方量稱取卡巴他賽原料，加入到步驟2得到的溶液中，攪拌至完全溶解；(4)向步驟3得到的溶液中加入占溶液總量0.05％(W/W％)的活性炭，攪拌吸附20min，過(guò)濾除炭，將藥液過(guò)0.22μm濾膜；將過(guò)濾后得到的溶液分裝于15ml西林瓶中(100瓶)，加覆聚四氟乙烯/乙烯共聚物膜氯化丁基橡膠塞，壓半塞；采用冷凍干燥去除乙醇，冷凍干燥程序如下：(5)樣品出箱前向凍干機(jī)內(nèi)充滿氮?dú)?，充氮?dú)夂笱杆賹⒛z塞封住，之后壓蓋，得到卡巴他賽注射液。表11實(shí)施例7的卡巴他賽注射液原料處方組成原料名稱用量(g)卡巴他賽(非丙酮合物)5聚山梨酯80125無(wú)水乙醇100檸檬酸適量實(shí)施例8本實(shí)施例制備卡巴他賽注射液，該卡巴他賽注射液的原料處方組成如表12所示，制備方法為：(1)按處方量分別稱取聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到聚山梨酯80溶液中攪拌至分散均勻、完全溶解，取樣檢測(cè)至聚山梨酯80的pH值為3.9；(2)稱取處方量的無(wú)水乙醇加入到上述分散均勻的聚山梨酯80溶劑中攪拌至分散均勻；(3)按照處方量稱取卡巴他賽原料，加入到步驟2得到的溶液中，攪拌至完全溶解；(4)向步驟3得到的溶液中加入溶液總量0.05％(W/W)的活性炭，攪拌吸附20min，過(guò)濾除炭，將藥液過(guò)0.22μm濾膜；將過(guò)濾后溶液分裝；采用冷凍干燥去除乙醇得到卡巴他賽注射液，冷凍干燥程序如下：表12實(shí)施例8的卡巴他賽注射液原理處方組成原料名稱用量(g)卡巴他賽(非丙酮合物)3聚山梨酯8078無(wú)水乙醇39檸檬酸適量實(shí)施例915ml卡巴他賽注射液，原料處方量組成為：卡巴他賽600mg、聚山梨酯8015.6g、無(wú)水乙醇7.8g和適量的檸檬酸，通過(guò)制備過(guò)程中檸檬酸的加入來(lái)調(diào)節(jié)聚山梨酯80的pH值為3.4，通過(guò)冷凍干燥控制卡巴他賽注射液的無(wú)水乙醇?xì)埩袅吭谥亓堪俜直?.0％以內(nèi)。本實(shí)施例的卡巴他賽注射液的制備方法，包括下列步驟：(1)按處方量分別稱取聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入少量的無(wú)水乙醇適當(dāng)溶解，將適當(dāng)溶解的檸檬酸加入到處方量的聚山梨酯80中溶解，攪拌均勻，溶解，檸檬酸調(diào)節(jié)聚山 梨酯80的pH值為3.4，得到第一溶液；(2)將處方量減去步驟(1)加入量后的無(wú)水乙醇加入上述第一溶液中攪拌均勻得到第二溶液；(3)將處方量卡巴他賽加入上述第二溶液中，攪拌至完全溶解；(4)將步驟(3)得到的溶液中加入溶液總量0.1％(W/W)的活性炭，攪拌吸附15min，過(guò)濾除炭，將藥液過(guò)聚四氟乙烯0.22μm濾膜過(guò)濾；將過(guò)濾后的濾液冷凍干燥得到卡巴他賽注射液，冷凍干燥的步驟為：在0℃保持0.5小時(shí)后，直接升溫至30℃，在30℃保持30小時(shí)。經(jīng)檢測(cè)，本實(shí)施例得到的卡巴他賽注射液的pH值大約為3。實(shí)施例10100ml卡巴他賽注射液，原料處方量組成為：卡巴他賽4g、聚山梨酯80104g、無(wú)水乙醇52g和適量的檸檬酸，通過(guò)制備過(guò)程中檸檬酸的加入來(lái)調(diào)節(jié)聚山梨酯80的pH值為3.9，通過(guò)冷凍干燥控制卡巴他賽注射液的無(wú)水乙醇?xì)埩袅吭谥亓堪俜直?.0％以內(nèi)。本實(shí)施例的卡巴他賽注射液的制備方法，包括下列步驟：(1)按處方量分別稱取聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到處方量的聚山梨酯80中溶解，攪拌均勻，溶解，檸檬酸調(diào)節(jié)聚山梨酯80的pH值為3.9，得到第一溶液；(2)將處方量無(wú)水乙醇加入上述第一溶液中攪拌均勻得到第二溶液；(3)將處方量卡巴他賽加入上述第二溶液中，攪拌至完全溶解；(4)將步驟(3)得到的溶液中加入溶液總量0.08％(W/W)的活性炭，攪拌吸附20min，過(guò)濾除炭，將藥液過(guò)聚四氟乙烯0.22μm濾膜過(guò)濾，分裝到中性硅管制西林瓶中；將步驟(4)過(guò)濾后的濾液冷凍干燥，冷凍干燥的步驟為：在0℃保持0.5小時(shí)后，直接升溫至30℃，在30℃保持30小時(shí)。(5)樣品出箱前向凍干機(jī)內(nèi)充滿氮?dú)?，充氮?dú)夂笱杆賹⒏簿鬯姆蚁?乙烯共聚物膜氯化丁基橡膠塞封住，之后壓蓋，得到卡巴他賽注射液。經(jīng)檢測(cè)，本實(shí)施例得到的卡巴他賽注射液的pH值大約為3.5。實(shí)施例11卡巴他賽注射液，原料處方量組成為：卡巴他賽10g、聚山梨酯80110g、無(wú)水乙醇200g和適量的檸檬酸，通過(guò)制備過(guò)程中檸檬酸的加入來(lái)調(diào)節(jié)聚山梨酯80的pH值為5，通過(guò)冷凍干燥控制卡巴他賽注射液的無(wú)水乙醇?xì)埩袅吭谥亓堪俜直?.0％以內(nèi)。本實(shí)施例的卡巴他賽注射液的制備方法，包括下列步驟：(1)按處方量分別稱取聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到處方量的聚山梨酯80中 溶解，攪拌均勻，溶解，檸檬酸調(diào)節(jié)聚山梨酯80的pH值為5，得到第一溶液；(2)將處方量無(wú)水乙醇加入上述第一溶液中攪拌均勻得到第二溶液；(3)將處方量卡巴他賽加入上述第二溶液中，攪拌至完全溶解；(4)將步驟(3)得到的溶液中加入溶液總量0.2％(W/W)的活性炭，攪拌吸附10min，過(guò)濾除炭，將藥液過(guò)聚四氟乙烯0.22μm濾膜過(guò)濾，分裝；將過(guò)濾后的濾液冷凍干燥，冷凍干燥的步驟為：在0℃保持0.5小時(shí)后，在5小時(shí)內(nèi)勻速升溫至30℃，在30℃保持30小時(shí)。(5)樣品出箱前向凍干機(jī)內(nèi)充滿氮?dú)?，充氮?dú)夂笱杆賹⒛z塞封住，之后壓蓋，得到卡巴他賽注射液。經(jīng)檢測(cè)，本實(shí)施例得到的卡巴他賽注射液的pH值大約為4.6。實(shí)施例12本實(shí)施例制備卡巴他賽注射液，該卡巴他賽注射液的原料處方組成如表13所示，制備方法為：(1)按處方量分別稱取聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到聚山梨酯80溶液中攪拌至分散均勻、完全溶解，取樣檢測(cè)至聚山梨酯80的pH值為3.2；(2)稱取處方量的無(wú)水乙醇加入到上述分散均勻的聚山梨酯80溶劑中攪拌至分散均勻；(3)按照處方量稱取卡巴他賽原料，加入到步驟2得到的溶液中，攪拌至完全溶解；(4)向步驟3得到的溶液中加入溶液總量0.05％(W/W)的活性炭，攪拌吸附20min，過(guò)濾除炭，將藥液過(guò)0.22μm濾膜；將過(guò)濾后溶液分裝；采用冷凍干燥去除乙醇，冷凍干燥程序如下：(5)樣品出箱前向凍干機(jī)內(nèi)充滿氮?dú)?，充氮?dú)夂笱杆賹⒛z塞封住，之后壓蓋，得到卡巴他賽注射液成品。表13實(shí)施例12的卡巴他賽注射液原理處方組成原料名稱用量(g)卡巴他賽(非丙酮合物)2聚山梨酯8056無(wú)水乙醇56檸檬酸適量實(shí)施例13一種卡巴他賽注射液的制備方法：(1)分別稱取聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到聚山梨酯80溶液中攪拌至分散均勻、完全溶解，取樣檢測(cè)至聚山梨酯80的pH值為5.4；(2)按照聚山梨酯80與無(wú)水乙醇1:1的重量比稱取無(wú)水乙醇加入到上述分散均勻的聚山梨酯80溶劑中攪拌至分散均勻；(3)按照聚山梨酯80與卡巴他賽為50:1的重量比稱取卡巴他賽原料，加入到步驟2得到的溶液中，攪拌至完全溶解；(4)向步驟3得到的溶液中加入占溶液總量0.05％(W/W％)的活性炭，攪拌吸附20min，過(guò)濾除炭，將藥液過(guò)0.22μm濾膜；將過(guò)濾后溶液分裝；采用冷凍干燥去除乙醇至無(wú)水乙醇?xì)埩袅繛橹亓堪俜直?.0％以內(nèi)。經(jīng)檢測(cè)，該實(shí)施例制備得到的卡巴他賽注射液的pH值為5。實(shí)施例14一種卡巴他賽注射液的制備方法：(1)分別稱取聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到聚山梨酯80溶液中攪拌至分散均勻、完全溶解，取樣檢測(cè)至聚山梨酯80的pH值為3.6；(2)按照聚山梨酯80與無(wú)水乙醇3:1的重量比稱取無(wú)水乙醇加入到上述分散均勻的聚山梨酯80溶劑中攪拌至分散均勻；(3)按照聚山梨酯80與卡巴他賽為18:1的重量比稱取卡巴他賽原料，加入到步驟2得到的溶液中，攪拌至完全溶解；(4)向步驟3得到的溶液中加入占溶液總量0.05％(W/W％)的活性炭，攪拌吸附20min，過(guò)濾除炭，將藥液過(guò)0.22μm濾膜；將過(guò)濾后溶液分裝；采用冷凍干燥去除乙醇至無(wú)水乙醇?xì)埩袅繛橹亓堪俜直?.0％以內(nèi)。經(jīng)檢測(cè)，該實(shí)施例制備得到的卡巴他賽注射液的pH值為3.2。實(shí)施例15一種卡巴他賽注射液的制備方法：(1)分別稱取聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到聚山梨酯80溶液中攪拌至分散均勻、完全溶解，取樣檢測(cè)至聚山梨酯80的pH值為4.5；(2)按照聚山梨酯80與無(wú)水乙醇0.8:1的重量比稱取無(wú)水乙醇加入到上述分散均勻的聚山梨酯80溶劑中攪拌至分散均勻；(3)按照聚山梨酯80與卡巴他賽為36:1的重量比稱取卡巴他賽原料，加入到步驟2得到的溶液中，攪拌至完全溶解；(4)向步驟3得到的溶液中加入占溶液總量0.05％(W/W％)的活性炭，攪拌吸附20min，過(guò)濾除炭，將藥液過(guò)0.22μm濾膜；將過(guò)濾后溶液分裝；采用冷凍干燥去除乙醇至無(wú)水乙醇?xì)埩袅繛橹亓堪俜直?.0％以內(nèi)，冷凍干燥程序如下：經(jīng)檢測(cè)，該實(shí)施例制備得到的卡巴他賽注射液的pH值為4.3。實(shí)施例16一種卡巴他賽注射液的制備方法：(1)分別稱取聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到聚山梨酯80溶液中攪拌至分散均勻、完全溶解，取樣檢測(cè)至聚山梨酯80的pH值為4.2；(2)按照聚山梨酯80與無(wú)水乙醇2:1的重量比稱取無(wú)水乙醇加入到上述分散均勻的聚山梨酯80溶劑中攪拌至分散均勻；(3)按照聚山梨酯80與卡巴他賽為26:1的重量比稱取卡巴他賽原料，加入到步驟2得到的溶液中，攪拌至完全溶解；(4)向步驟3得到的溶液中加入占溶液總量0.05％(W/W％)的活性炭，攪拌吸附20min，過(guò)濾除炭，將藥液過(guò)0.22μm濾膜；將過(guò)濾后溶液分裝；采用冷凍干燥去除乙醇至無(wú)水乙醇?xì)埩袅繛橹亓堪俜直?.0％以內(nèi)，冷凍干燥程序如下：經(jīng)檢測(cè)，該實(shí)施例制備得到的卡巴他賽注射液的pH值為3.9。實(shí)施例17一種卡巴他賽注射液的制備方法：(1)分別稱取1.2g聚山梨酯80和檸檬酸，加入0.1g無(wú)水乙醇溶解檸檬酸，將溶解后的檸檬酸加入到聚山梨酯80溶液中攪拌至分散均勻、完全溶解，取樣檢測(cè)至聚山梨酯80的pH值為4.2；(2)稱取0.8g無(wú)水乙醇加入到上述分散均勻的聚山梨酯80溶劑中攪拌至分散均勻；(3)稱取0.05g卡巴他賽丙酮合物，加入0.1g無(wú)水乙醇中適當(dāng)溶解，再加入到步驟2得 到的溶液中，攪拌至完全溶解；(4)向步驟3得到的溶液中加入占溶液總量0.05％(W/W％)的活性炭，攪拌吸附20min，過(guò)濾除炭，將藥液過(guò)0.22μm濾膜；將過(guò)濾后溶液分裝；采用冷凍干燥去除乙醇至無(wú)水乙醇?xì)埩袅繛橹亓堪俜直?.0％以內(nèi)，冷凍干燥程序如下：程序溫度時(shí)間預(yù)凍0℃0.5h干燥35℃恒溫35h經(jīng)檢測(cè)，該實(shí)施例制備得到的卡巴他賽注射液的pH值為3.8。實(shí)施例18一種卡巴他賽注射液的制備方法：(1)分別稱取35g聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到聚山梨酯80溶液中攪拌至分散均勻、完全溶解，取樣檢測(cè)至聚山梨酯80的pH值為3.2；(2)稱取16g無(wú)水乙醇加入到上述分散均勻的聚山梨酯80溶劑中攪拌至分散均勻；(3)稱取1g卡巴他賽丙酮合物，加入到步驟2得到的溶液中，攪拌至完全溶解；(4)向步驟3得到的溶液中加入占溶液總量0.05％(W/W％)的活性炭，攪拌吸附20min，過(guò)濾除炭，將藥液過(guò)0.22μm濾膜；將過(guò)濾后溶液分裝；采用冷凍干燥去除乙醇至無(wú)水乙醇?xì)埩袅繛橹亓堪俜直?.0％以內(nèi)。經(jīng)檢測(cè)，該實(shí)施例制備得到的卡巴他賽注射液的pH值為2.8。實(shí)施例19一種卡巴他賽注射液的制備方法：(1)分別稱取3000g聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到50g無(wú)水乙醇中適當(dāng)溶解，將適當(dāng)溶解后的檸檬酸加入到聚山梨酯80溶液中攪拌至分散均勻、完全溶解，取樣檢測(cè)至聚山梨酯80的pH值為5.4；(2)稱取850g無(wú)水乙醇加入到上述分散均勻的聚山梨酯80溶劑中攪拌至分散均勻；(3)稱取80g卡巴他賽丙酮合物，加入100g卡巴他賽丙酮合物中適當(dāng)溶解，再加入到步驟2得到的溶液中，攪拌至完全溶解；(4)向步驟3得到的溶液中加入占溶液總量0.05％(W/W％)的活性炭，攪拌吸附20min，過(guò)濾除炭，將藥液過(guò)0.22μm濾膜；將過(guò)濾后溶液分裝；采用冷凍干燥去除乙醇至無(wú)水乙醇?xì)埩袅繛橹亓堪俜直?.0％以內(nèi)，冷凍干燥程序如下：經(jīng)檢測(cè)，該實(shí)施例制備得到的卡巴他賽注射液的pH值為5。實(shí)施例20本實(shí)施例制備卡巴他賽注射液，該卡巴他賽注射液的原料處方組成如表14所示，制備方法為：(1)按處方量分別稱取聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到聚山梨酯80溶液中攪拌至分散均勻、完全溶解，取樣檢測(cè)至聚山梨酯80的pH值為3.2；(2)稱取處方量的無(wú)水乙醇加入到上述分散均勻的聚山梨酯80溶劑中攪拌至分散均勻；(3)按照處方量稱取卡巴他賽原料，加入到步驟2得到的溶液中，攪拌至完全溶解；(4)將藥液過(guò)濾；采用冷凍干燥去除乙醇得到卡巴他賽注射液。表14實(shí)施例20的卡巴他賽注射液原料處方組成原料名稱用量(g)卡巴他賽(非丙酮合物)3聚山梨酯8078無(wú)水乙醇39檸檬酸適量實(shí)施例21本實(shí)施例制備卡巴他賽注射液，該卡巴他賽注射液的原料處方組成如表15所示，制備方法為：(1)按處方量分別稱取聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到聚山梨酯80溶液中攪拌至分散均勻、完全溶解，取樣檢測(cè)至聚山梨酯80的pH值為3.2；(2)稱取處方量的無(wú)水乙醇加入到上述分散均勻的聚山梨酯80溶劑中攪拌至分散均勻；(3)按照處方量稱取卡巴他賽原料，加入到步驟2得到的溶液中，攪拌至完全溶解；(4)向步驟3得到的溶液中加入占溶液總量0.05％(W/W％)的活性炭，攪拌吸附20min，過(guò)濾除炭，再將藥液過(guò)濾；采用冷凍干燥去除乙醇至無(wú)水乙醇?xì)埩袅繛橹亓堪俜直?.0％以內(nèi)，冷凍干燥程序如下：表15實(shí)施例21的卡巴他賽注射液原料處方組成原料名稱用量(g)卡巴他賽(非丙酮合物)3聚山梨酯8078無(wú)水乙醇39檸檬酸適量實(shí)施例22本實(shí)施例制備卡巴他賽注射液，該卡巴他賽注射液的原料處方組成如表16所示，制備方法為：(1)按處方量分別稱取聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到聚山梨酯80溶液中攪拌至分散均勻、完全溶解，取樣檢測(cè)至聚山梨酯80的pH值為3.2；(2)稱取處方量的無(wú)水乙醇加入到上述分散均勻的聚山梨酯80溶劑中攪拌至分散均勻；(3)按照處方量稱取卡巴他賽原料，加入到步驟2得到的溶液中，攪拌至完全溶解；(4)將藥液過(guò)濾；采用冷凍干燥去除乙醇至無(wú)水乙醇?xì)埩袅繛橹亓堪俜直?.0％以內(nèi)，得到卡巴他賽注射液，冷凍干燥程序如下：表16實(shí)施例22的卡巴他賽注射液原料處方組成原料名稱用量(g)卡巴他賽(非丙酮合物)3聚山梨酯8078無(wú)水乙醇39檸檬酸適量實(shí)施例23本實(shí)施例制備卡巴他賽注射液，該卡巴他賽注射液的原料處方組成如表17所示，制備方法為：(1)按處方量分別稱取聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到聚山梨酯80溶液中攪拌至分散均勻、完全溶解，取樣檢測(cè)至聚山梨酯80的pH值為3.2；(2)稱取處方量的無(wú)水乙醇加入到上述分散均勻的聚山梨酯80溶劑中攪拌至分散均勻；(3)按照處方量稱取卡巴他賽原料，加入到步驟2得到的溶液中，攪拌至完全溶解；(4)將藥液過(guò)濾；將過(guò)濾后得到的溶液分裝于15ml西林瓶中(100瓶)，加覆聚四氟乙烯 /乙烯共聚物膜氯化丁基橡膠塞，壓半塞；采用冷凍干燥去除乙醇，(5)樣品出箱前向凍干機(jī)內(nèi)充滿氮?dú)?，充氮?dú)夂笱杆賹⒛z塞封住，之后壓蓋，得到卡巴他賽注射液。表17實(shí)施例23的卡巴他賽注射液原料處方組成原料名稱用量(g)卡巴他賽(非丙酮合物)3聚山梨酯8078無(wú)水乙醇39檸檬酸適量實(shí)施例24本實(shí)施例制備卡巴他賽注射液，該卡巴他賽注射液的原料處方組成如表18所示，制備方法為：(1)按處方量分別稱取聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到聚山梨酯80溶液中攪拌至分散均勻、完全溶解，取樣檢測(cè)至聚山梨酯80的pH值為3.2；(2)稱取處方量的無(wú)水乙醇加入到上述分散均勻的聚山梨酯80溶劑中攪拌至分散均勻；(3)按照處方量稱取卡巴他賽原料，加入到步驟2得到的溶液中，攪拌至完全溶解；(4)向步驟3得到的溶液中加入占溶液總量0.05％(W/W％)的活性炭，攪拌吸附20min，過(guò)濾除炭，將藥液過(guò)0.22μm濾膜；采用冷凍干燥去除乙醇至無(wú)水乙醇?xì)埩袅繛橹亓堪俜直?.0％以內(nèi)，冷凍干燥程序如下：表18實(shí)施例24的卡巴他賽注射液原料處方組成原料名稱用量(g)卡巴他賽(非丙酮合物)6聚山梨酯8078無(wú)水乙醇39檸檬酸適量實(shí)施例25本實(shí)施例制備卡巴他賽注射液，該卡巴他賽注射液的原料處方組成如表18所示，制備方法為：(1)按處方量分別稱取聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到聚山梨酯80溶液中攪拌 至分散均勻、完全溶解，取樣檢測(cè)至聚山梨酯80的pH值為5.2；(2)稱取處方量的無(wú)水乙醇加入到上述分散均勻的聚山梨酯80溶劑中攪拌至分散均勻；(3)按照處方量稱取卡巴他賽原料，加入到步驟2得到的溶液中，攪拌至完全溶解；(4)向步驟3得到的溶液中加入占溶液總量0.05％(W/W％)的活性炭，攪拌吸附20min，過(guò)濾除炭，將藥液過(guò)0.22μm濾膜；采用冷凍干燥去除乙醇至無(wú)水乙醇?xì)埩袅繛橹亓堪俜直?.0％以內(nèi)，冷凍干燥程序如下：表18實(shí)施例25的卡巴他賽注射液原料處方組成原料名稱用量(g)卡巴他賽(非丙酮合物)3聚山梨酯8078無(wú)水乙醇39檸檬酸適量實(shí)施例26本實(shí)施例制備卡巴他賽注射液，該卡巴他賽注射液的原料處方組成如表18所示，制備方法為：(1)按處方量分別稱取聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到聚山梨酯80溶液中攪拌至分散均勻、完全溶解，取樣檢測(cè)至聚山梨酯80的pH值為3.2；(2)稱取處方量的無(wú)水乙醇加入到上述分散均勻的聚山梨酯80溶劑中攪拌至分散均勻；(3)按照處方量稱取卡巴他賽原料，加入到步驟2得到的溶液中，攪拌至完全溶解；(4)向步驟3得到的溶液中加入占溶液總量0.05％(W/W％)的活性炭，攪拌吸附20min，過(guò)濾除炭，將藥液過(guò)濾；采用冷凍干燥去除乙醇至無(wú)水乙醇?xì)埩袅繛橹亓堪俜直?.8％以內(nèi)，冷凍干燥程序如下：表18實(shí)施例26的卡巴他賽注射液原料處方組成原料名稱用量(g)卡巴他賽(非丙酮合物)3聚山梨酯8078無(wú)水乙醇39檸檬酸適量實(shí)施例27本實(shí)施例制備卡巴他賽注射液，該卡巴他賽注射液的原料處方組成如表18所示，制備方法為：(1)按處方量分別稱取聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到聚山梨酯80溶液中攪拌至分散均勻、完全溶解，取樣檢測(cè)至聚山梨酯80的pH值為3.2；(2)稱取處方量的無(wú)水乙醇加入到上述分散均勻的聚山梨酯80溶劑中攪拌至分散均勻；(3)按照處方量稱取卡巴他賽原料，加入到步驟2得到的溶液中，攪拌至完全溶解；(4)向步驟3得到的溶液中加入占溶液總量0.05％(W/W％)的活性炭，攪拌吸附20min，過(guò)濾除炭，將藥液過(guò)濾；采用冷凍干燥去除乙醇至無(wú)水乙醇?xì)埩袅繛橹亓堪俜直?.0％以內(nèi)，冷凍干燥程序如下：表18實(shí)施例27的卡巴他賽注射液原料處方組成原料名稱用量(g)卡巴他賽(非丙酮合物)3聚山梨酯8078無(wú)水乙醇78檸檬酸適量實(shí)施例28本實(shí)施例制備卡巴他賽注射液，該卡巴他賽注射液的原料處方組成如表22所示，制備方法為：(1)按處方量分別稱取聚山梨酯80和檸檬酸，將檸檬酸加入到聚山梨酯80溶液中攪拌至分散均勻、完全溶解，取樣檢測(cè)至聚山梨酯80的pH值為4.2；(2)稱取處方量的無(wú)水乙醇加入到上述分散均勻的聚山梨酯80溶劑中攪拌至分散均勻；(3)按照處方量稱取卡巴他賽原料，加入到步驟2得到的溶液中，攪拌至完全溶解；(4)向步驟3得到的溶液中加入占溶液總量0.05％(W/W％)的活性炭，攪拌吸附20min，過(guò)濾除炭，將藥液過(guò)0.22μm濾膜；將過(guò)濾后得到的溶液分裝于15ml西林瓶中(100瓶)，加覆聚四氟乙烯/乙烯共聚物膜氯化丁基橡膠塞，壓半塞；采用冷凍干燥去除乙醇，冷凍干燥 程序如下：(5)樣品出箱前向凍干機(jī)內(nèi)充滿氮?dú)猓涞獨(dú)夂笱杆賹⒛z塞封住，之后壓蓋，得到卡巴他賽注射液。表22實(shí)施例28的卡巴他賽注射液原料處方組成原料名稱用量(g)卡巴他賽(非丙酮合物)2聚山梨酯8078無(wú)水乙醇78檸檬酸適量以上所述，僅為本發(fā)明的較佳的具體實(shí)施例，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本
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