本發(fā)明涉及至少包含活性劑、?；视?、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的反膠束體系，用于螯合(chelation)和/或多價螯合(sequestering)患者內放射性核素和/或金屬。本發(fā)明也涉及反膠束體系和包含所述反膠束體系的藥物組合物。
背景技術：
：：放射性核素暴露可能有不同的來源，從例如放射工人弄破手套箱防護后的復雜情況，到許多人被環(huán)境中廣泛散布的放射性核素污染：事件/事故或自然災難影響的核材料研究、生產、操作或儲存設施，有放射性武器、含放射性核素武器的軍事沖突，目標在這些設施的或以稱為“臟彈”的散布放射性核素的爆炸裝置為特征的恐怖主義行為。內在化的放射性核素毒性高并且可能既引起急性又引起慢性輻射損傷。這些情況中最經常遇到的核素包括镅、銫、碘、钚、鍶、鈾。钚(Pu)是高毒性超鈾錒系元素α放射體(transuranicactinidealphaemitter)的例子。一旦內在化于體內，Pu壓倒性地并且有效地分布于感染的最初位點(例如吸入情況中的肺)和兩個主要次級組織沉積(secondarytissuedeposits)(骨和肝臟)之間很長時間。為了降低由Pu原子遞送至組織的累積輻射劑量從而降低發(fā)展疾病的風險，唯一可能是它們的促排，通過螯合以促進它們由自然方式排泄。目前，唯一推薦的用于錒系元素/鑭系元素促排的治療，例如Pu促排，是螯合劑二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，其劑型溶液獲利于在法國(2008)、德國(2005)的上市許可和美國食品和藥物管理局的批準(2004)。商品DTPA溶液可以靜脈內注射或灌輸，施加在受污染的傷口上，或霧化吸入。DTPA在中性pH是高極性的，因此口服遞送時難以(<10％)或可變地吸收。因此，DTPA通常通過更侵入性的途徑施用，例如用于內部污染途徑的靜脈內注射。靜脈內施用需要醫(yī)療協(xié)助并且不能夠由一些受污染的人自主使用。霧化施用和受污染傷口的沖洗是局部的，不是在患者內有效促排的最佳施用途徑，并且不一定提供系統(tǒng)性遞送。用包含DTPA的溶液沖洗傷口引起污染的DPTA溶液溢出，并浪費大量DTPA。Reddy等人的DrugDevelopmentResearch2012,73,232–242和US2013/0251815公開了包囊有DTPA的腸溶明膠膠囊，其安全并能夠促排錒系元素。所述膠囊能夠口服施用。Jay等人的US8030358和WO2013/109323分別公開了口服和局部遞送DTPA前體藥物劑型。然而，依然存在新劑型的真實需求，其將允許簡單和自主(即無需醫(yī)療協(xié)助)施用促排劑，例如DTPA。這樣的劑型將尤其適合用于大規(guī)模治療受污染的人和慢性治療。此外，大多數(shù)描述的用于口服或局部遞送的體系需要使用高劑量DTPA，因為這些途徑不利于活性劑的吸收。金屬中毒是嚴重的健康問題。其可以出現(xiàn)在不同環(huán)境中，并潛在地包含多種金屬。在與金屬累積相關的特定病理中，金屬也可能以非常高的水平存于體內。US5494935公開了包含部分親脂性聚胺羧酸的組合物的用途，用于在機體內特定器官螯合重金屬。這些組合物尤其能夠口服施用。描述的用于口服遞送凈化劑或用于治療金屬中毒試劑的劑型經常需要高劑量，可能有毒并且通常不如相應的靜脈施用劑型有效。WO2011/117333公開了基于酰基甘油、磷脂或鞘脂和金屬離子的反膠束體系的用途。所述反膠束體系能夠穿過粘膜和細胞膜從而使得金屬離子矢量化至靶向位點。所述反膠束體積允許遞送金屬離子至許多不同的器官。申請人出人意料地證明基于?；视?、甾醇、卵磷脂、乙醇、水和螯合劑或多價螯合劑的反膠束體系適合于有效螯合整個身體內的放射性核素和/或金屬。所述反膠束體系能夠有利地通過透粘膜途徑遞送，并有利于遞送和/或吸收活性劑至期望的細胞或器官。所述反膠束體系既作為活性劑周圍的保護層又作為其遞送至期望細胞和/或器官的載體。發(fā)明概述本發(fā)明的第一目標是至少包含活性劑、?；视?、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的反膠束體系，用于螯合和/或多價螯合有需要的患者內的放射性核素和/或金屬。本發(fā)明的另一目標是至少包含活性劑、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的反膠束體系，其中所述活性劑選自DTPA、雙膦酸鹽、普魯士藍、EDTA(乙二胺四乙酸)、曲恩汀(Trientine)、D-青霉胺、去鐵胺、BAL(英國抗路易士劑)、DMAS(二巰基丁二酸)、DMPS(2,3-二巰基丙烷-1-磺酸)、植酸、羥基吡啶酮(HOPO)、巰基乙酰三甘氨酸(MAG3)或螯合肽、或其衍生物及其組合。本發(fā)明的另一目標是至少包含活性劑、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、水和至少一種放射性核素和/或金屬的反膠束體系，其中所述活性劑是適合于螯合和/或多價螯合所述放射性核素和/或金屬的化合物。本發(fā)明的另一目標是至少包含活性劑、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、水和放射性核素和/或金屬的反膠束體系，其中所述活性劑是適合于螯合和/或多價螯合所述放射性核素和/或金屬的化合物，用作造影劑和/或診斷劑。本發(fā)明的另一目標是包含藥學可接受支持物和反膠束體系的藥物組合物，所述反膠束體系至少包含活性劑、?；视?、卵磷脂、乙醇和水，其中所述活性劑適合于螯合至少一種金屬和/或放射性核素。附圖說明圖1：未治療大鼠和慢性治療的大鼠的肝臟(a)和骨(b)Pu滯留(％施用的Pu)，治療通過兩日在直腸粘膜上放置3.6、7.2或12.5mg.ml-1反膠束體系內的DTPA，分別對應于44.3、88.6或153.8μmol.kg-1的累積DTPA劑量，或通過四日以12.5mg.ml-1放置，對應于307.6μmol.kg-1的累積DTPA劑量。圖2：Pu在肝臟(a)和骨(b)滯留的降低是施用的DTPA累積劑量的函數(shù)。滯留的降低表示為％對照(無治療)。累積劑量以log10、μmol/kg表示。圖3：未治療和治療大鼠肝臟(a)和骨(b)的Pu滯留。慢性治療始自污染后H+1、D+4或D+7，由四日在直腸粘膜上放置12.5mg.ml-1反膠束體系內的DTPA組成，產生307.6μmol.kg-1累積DTPA劑量。發(fā)明詳述本發(fā)明的第一目標是至少包含活性劑、?；视?、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的反膠束體系，用于螯合和/或多價螯合有需要的患者內至少一種放射性核素和/或金屬。反膠束體系的成分?；视陀糜诟鶕?jù)本發(fā)明的反膠束體系的酰基甘油可以從大多數(shù)動物并更優(yōu)選從植物中分離。根據(jù)本發(fā)明使用的酰基甘油包括以下結構式(I)的單、二和三?；视停浩渲校?R1是具有14至24個碳原子的直鏈或支鏈不飽和脂肪酸的?；鶜埢?R2是具有2至18個碳原子的直鏈或支鏈不飽和脂肪酸的?；鶜埢驓湓?；-R3是具有14至24個碳原子的直鏈或支鏈不飽和脂肪酸的酰基殘基，或氫原子。根據(jù)特定實施方案，R1或R3，優(yōu)選僅R1和R3之一，尤其是僅R1，代表油酸(C18∶1[順]-9)的酰基殘基。根據(jù)特定方面，R2具有18個碳原子，優(yōu)選R2是油酸殘基(油?；鶊F)，其雙鍵(順-6、7、9、11和13)的位置異構體之一或其異支鏈化(iso-branched)異構體之一。根據(jù)另一個特定方面，R1表示油?；鶊F。根據(jù)另一特定方面，R3是氫原子。根據(jù)另一特定方面，R2和R3是氫原子。按照常規(guī)，將選擇含有高濃度油酸的油作為根據(jù)本發(fā)明的?；视偷挠杏脕碓?。這類油通常含有高比率的根據(jù)本發(fā)明有用的?；视汀８鶕?jù)本發(fā)明的特定方面，優(yōu)選的?；视褪歉视?-單油酸酯和甘油1,2-二油酸酯。它們中的一部分也是可商購的，并且尤其是那些被發(fā)現(xiàn)在所要求保護的本申請中最有活性的。例如，甘油單油酸酯40包含大約32至52％單?；视停?0至50％二?；视停?至20％三?；视?，并且是藥學可接受的(EuropeanPharmacopeia(8thEdition)，USP25/NF20，和JapaneseStandardoffoodAdditives)。這樣的產品例如以的名字通過Gattefossé公司商購。尤其是可以包含大約45.3wt％的單?；视停蠹s44.5wt％的二?；视秃痛蠹s8.6wt％的三酰基甘油(的?；糠种饕捎王；鶚嫵桑ǔ４蠹s80％?；鶜埢怯王；糠?。根據(jù)本說明，?；视偷闹亓繉诨旌衔锏目傊亓浚龌旌衔锿ǔ：絮；视?、或酰基甘油的混合物與來源于所述?；视?acylglycerol(s))的甘油和脂肪酸，例如上述?；视褪翘烊换衔铮梢蕴崛『?或來源于再生植物資源。因此與合成化合物相比，它們的用途在生物相容性和環(huán)境考慮方面有利。甾醇根據(jù)本發(fā)明的反膠束體系至少包含一種甾醇，優(yōu)選天然甾醇，例如膽固醇或植物甾醇(phytosterol)(vegetablesterols)。谷甾醇和膽固醇是可以存在于根據(jù)本發(fā)明的反膠束體系的優(yōu)選甾醇。優(yōu)選地，所述反膠束體系包含谷甾醇。谷甾醇和膽固醇可商購。尤其可以使用提取自大豆的商業(yè)化甾醇。在這樣的產品中，谷甾醇通常占產品重量的50％至80％并且通常發(fā)現(xiàn)于與菜油甾醇和谷甾烷醇(sitostanol)的混合物中，其比例分別大約15％。也可以使用從各種松樹中提取的稱作妥爾油(talloil)的商業(yè)化谷甾醇。卵磷脂在本發(fā)明中，術語“卵磷脂”指磷脂酰膽堿。磷脂酰膽堿也稱為1,2-二酰-甘油-3-磷酸膽堿或PtdCho。磷脂酰膽堿由膽堿、磷酸基團、甘油和兩個脂肪酸組成。其實際上是一組分子，其中所述脂肪酸組成各不相同。磷脂酰膽堿可以從含有重量百分比例20-98％的磷脂酰膽堿的商業(yè)化卵磷脂獲得。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用的卵磷脂是Epikuron并包含多于90％比例的磷脂酰膽堿。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明使用的卵磷脂包含高于92％wt的磷脂酰膽堿。水用于制備根據(jù)本發(fā)明的反膠束體系的水優(yōu)選純化的水。其它成分根據(jù)本發(fā)明的反膠束體系可以包含任意類型的其它成分。作為其它成分的例子，一種可以提及的是不同于乙醇的醇。根據(jù)本發(fā)明的反膠束體系除了上述乙醇外可以包含至少一種醇?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明使用的醇優(yōu)選是具有二至四個碳原子的直鏈或支鏈單醇。醇的例子是1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-1-丙醇、異丙醇，及其任意混合物。根據(jù)本發(fā)明可以使用的多元醇優(yōu)選甘油和丙二醇。所述反膠束體系的成分的量可以由任意本領域普通技術人員根據(jù)期望的體系特性調節(jié)，例如視覺外觀、粘度、和/或例如活性劑的濃度。在優(yōu)選實施方案中，所述反膠束體系不包含脂質體。在一個本發(fā)明的實施方案中，調節(jié)反膠束體系的成分的量以使反膠束體系為凝膠的形式。凝膠足夠黏稠(viscous)和/或粘性(sticky)，用于不流動并保留于施加在皮膚或粘膜上的位置?；蛘撸龇茨z束體系可以是液體的形式。一個本領域普通技術人員能夠調節(jié)反膠束體系內活性劑、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的相對量，以獲得具有期望特性的凝膠，例如視覺外觀、粘度、和/或例如活性劑的濃度。所述反膠束體系的不同成分的量的例子如下：所述反膠束體系可以包含從1至37％、優(yōu)選從1至30％、尤其是從5至20％的卵磷脂。所述反膠束體系可以包含從0.1至20％、優(yōu)選從1至20％、尤其是從5至15％的水。所述反膠束體系可以包含從5至20％、優(yōu)選從5至15％的醇，包括乙醇。所述反膠束體系可以包含從0.82至4.5％的甾醇。所述反膠束體系可以包含從30至90％、優(yōu)選從50至90％的?；视?。除非另作說明，本發(fā)明使用的百分值是相對于反膠束體系總重量的重量百分比。在本發(fā)明中，術語“反膠束體系”涉及包含分散于油相中的水相的反相體系。優(yōu)選地，所述反相體系包含反相或反相溶脹膠束，但是這些可以是更高度有序組織的各向同性結構，例如油包水微乳，或各向異性結構，例如立方的、六邊形的、層狀的組構?；钚詣┰诒景l(fā)明中，術語“活性劑”指適合于螯合和/或多價螯合至少一種金屬和/或放射性核素的化合物。所述化合物可以是親水的、兩親的或疏水的。優(yōu)選地，所述活性劑是親水的。根據(jù)本發(fā)明，“螯合(chelation)”及該術語的衍生詞涉及在多齒(polydentate)(多重鍵合)配體和單一中心原子之間形成或存在一個或多個、優(yōu)選兩個或更多個分離的配位鍵。術語“多價螯合劑”及該術語的衍生詞涉及通過形成環(huán)而從溶液體系中捕獲離子的物質，其沒有去除離子的化學反應。在一個實施方案中，所述活性劑是已知對促排至少一種放射性核素和/或治療至少一種金屬中毒有用的化合物。這樣的化合物是本領域公知的，并且許多現(xiàn)有技術文件公開了這樣的化合物的例子。例如一個可以是Varani等FrontiersinMedicinalChemistry2009,4,130或者是Flora等Int.J.Environ.Res.PublicHealth2010,7,2745，作為適合于螯合金屬的金屬螯合和/或多價螯合劑的例子。本發(fā)明的反膠束體系適合于包囊根據(jù)本發(fā)明的任意活性劑，無論其物理-化學參數(shù)如何，例如分子量、化學結構和/或電荷。一個本領域普通技術人員將能夠調節(jié)反膠束體系成分的比例和活性劑的量以包囊任意活性劑進入根據(jù)本發(fā)明的反膠束體系。在一個實施方案中，所述活性劑選自DTPA、雙膦酸鹽(例如替魯膦酸鹽、羥乙膦酸鹽，或其鹽)、普魯士藍、EDTA、曲恩汀、D-青霉胺、去鐵胺、BAL、DMAS、DMPS、植酸、羥基吡啶酮(HOPO)、巰基乙酰三甘氨酸(MAG3)或螯合肽、其衍生物及其組合。引用的化合物的衍生物包括其酯或鹽，例如甲磺酸鹽、鈣、鈉或鋅。根據(jù)本發(fā)明，螯合肽是天然的或合成肽，其能夠螯合和/或多價螯合至少一種放射性核素和/或金屬。所述螯合肽模擬活性位點或至少一種金屬蛋白的金屬結合位點。WO2011/145055、Pujol等2009、Pujol等2011,Morris等2013和Zhang等2013公開了適合于螯合金屬的肽的例子。具體地，所述活性劑是DTPA的鹽，例如DTPA的鈣或鋅鹽。具體地，所述活性劑是三胺五乙酸鈣三鈉(CaNa3DTPA)。本發(fā)明使用的與放射性核素有關的術語“促排”指從患者機體消除至少一些所述放射性核素。術語“用于治療金屬中毒的試劑”在本發(fā)明指適合于螯合并優(yōu)選有利于患者機體內包含的至少部分金屬排泄的化合物。所述金屬可以來自例如外部中毒(暴露于金屬)或病理引起的機體內金屬累積。在一個實施方案中，用于根據(jù)本發(fā)明用途的反膠束體系用于從患者機體促排至少一種放射性核素和/或治療至少一種金屬中毒。在該實施方案，促排或治療中毒包含用根據(jù)本發(fā)明的反膠束體系螯合和/或多價螯合金屬和/或放射性核素，和從患者機體消除和/或排泄螯合的和/或多價螯合的金屬或放射性核素。在優(yōu)選實施方案中，所述排泄是通過天然途徑，例如通過尿或糞便。在一個實施方案中，用于根據(jù)本發(fā)明用途的反膠束體系用于從機體的外傷促排至少一種放射性核素和/或治療至少一種金屬中毒。在該實施方案，促排或治療金屬中毒包含用根據(jù)本發(fā)明的反膠束體系螯合和/或多價螯合所述金屬和/或放射性核素，和從傷口消除螯合的和/或多價螯合的金屬和/或放射性核素，優(yōu)選通過去除和/或清洗。例如，當反膠束體系作為凝膠施加在傷口上時，能夠在螯合和/或多價螯合所述放射性核素和/或金屬后通過簡單去除凝膠進行所述消除。已知DTPA適合于螯合钚、镅、鋦、鐵、锎、鈰、鑭、錳和/或鎵。已知雙膦酸鹽適合于螯合鈾。已知普魯士藍適合于螯合銫和/或鉈。已知EDTA適合于螯合鉛、錳、鎘和/或鋅。已知曲恩汀適合于螯合銅。已知D-青霉胺適合于螯合銅、鉛、金、汞和/或鋅。已知去鐵胺適合于螯合鐵和/或鋁。已知BAL適合于螯合鉛、金、汞和/或砷。已知DMSA適合于螯合鉛、汞、砷、銅和/或銻。已知DMPS適合于螯合鉛、汞、砷和/或銅。已知植酸適合于螯合鈾。已知羥基吡啶酮(HOPO)適合于螯合钚、镅、鈾和/或镎，取決于HOPO的成員。已知MAG3適合于螯合锝m99。已知肽用于螯合，不總完全是，砷、鎘、鈣、鉻、鈷、銅、鐵、鉛、鎂、汞、鉬、鎳、銀、硒、碲、鉈、鎢和/或鋅。放射性核素術語“放射性核素”，或放射活性核素(radioactivenuclide)指具有不穩(wěn)定核的原子，以有多余能量傳遞給核內新生成的放射顆粒或經由內部轉化為特征。在此過程中，所述放射性核素被稱為是進行放射性衰變，導致放射出伽瑪射線和/或亞原子顆粒，例如阿爾法或貝塔顆粒。由于包含于反膠束體系內的活性劑的功能，所述體系適合于促排任意類型的放射性核素。當放射性核素是元素的特定同位素，所述反膠束體系將不必比相同元素的其它同位素更選擇性地螯合所述放射性同位素。在實施方案中，所述放射性核素是選自例如238Pu、239Pu或240Pu的钚、例如241Am的镅、例如233U、234U、235U或238U的鈾、例如134Cs、135Cs或137Cs的銫、例如201Tl或204Tl的鉈、例如111In的銦、例如85Sr、89Sr或90Sr的鍶、例如99Mo或100Mo的鉬、例如210Pb的鉛、例如51Cr的鉻、例如210Po的釙、例如57Co、58Co或60Co的鈷、例如64Cu或67Cu的銅、例如67Ga的鎵、例如99mTc的锝及其降解產物。在一個實施方案中，所述放射性核素用于核醫(yī)學。在一個實施方案中，所述放射性核素用于核電廠和武器的至少之一。根據(jù)本發(fā)明的反膠束體系對螯合或多價螯合放射性核素和/或金屬的選擇性與其包含的活性劑的選擇性相關聯(lián)。金屬能夠在根據(jù)本發(fā)明的反膠束體系中螯合和/或多價螯合的金屬可以是任意金屬。例如，所述金屬可以是過渡金屬、重金屬、鑭系元素或堿金屬。在一個實施方案中，所述金屬選自鐵、鋁、汞、鉛、砷、鎘、銅、金、鈹、鉍、鈷、鉻、鎳、鏷、釙、銀、鉑、銻、硒、錫、锝、鈦、鋅、錳和鉈。在另一實施方案中，所述金屬是釓。術語“放射性核素”和“金屬”在本發(fā)明中指所述放射性核素和金屬的任意化學形式。例如，根據(jù)本發(fā)明待螯合的放射性核素和/或金屬在螯合前可以是離子形式，可選的具有至少一個反離子或與至少一個其它配體(溶劑化的或氧化物的形式)復合。促排和治療在本發(fā)明中，術語治療或促排指能夠抑制或降低由于暴露于放射性核素和/或金屬引起的任意癥狀的持續(xù)時間或強度的任意預防和/或治療行為，或者以任意方式改善患者健康狀況或舒適度。在一個實施方案中，所述金屬或放射性核素對患者是有毒的，或者存在于有治療需要的患者內的所述金屬或放射性核素的量是有毒的。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明用途的反膠束體系用于治療有需要患者內與至少一種金屬的累積和/或過載關聯(lián)的至少一種病理。過載指患者機體內或患者機體的特定器官或細胞內所述金屬的濃度高于維持良好健康的推薦濃度。在特定實施方案中，所述濃度比推薦濃度多2倍，多3倍，多5倍，多10倍，多50倍或多100倍。所述推薦濃度可以依賴于不同的參數(shù)，例如患者的性別或年齡。所述與至少一種金屬關聯(lián)的病理可以是導致所述累積的病理，例如威爾森氏癥(Wilson’sdisease)或血色素沉著癥(haemochromatosis)，或由來自外源的累積引起的病理或癥狀。例如，所述累積可能是由于中毒，優(yōu)選患者對所述金屬無意中毒。所述中毒可能由于患者攝食或吸入所述金屬。威爾森氏癥或肝豆狀核變性是常染色體隱性遺傳病，其中銅累積于組織內；這表現(xiàn)為神經學的或精神病學的癥狀和肝病。汞過載可能與例如焦慮、記憶喪失、抑郁、自殺傾向、強度和協(xié)調性喪失、牙齦出血和牙齒脫落、腹部絞痛、腹瀉或慢性便秘、不規(guī)則心率或血壓、反復感染或癌癥、慢性偏頭痛、過敏、皮炎、心悸、鼻竇阻塞、食欲不振、慢性糖尿病和阿爾茨海默氏癥有關。鉛過載可能與例如腹痛、高血壓、腎臟問題、食欲不振、疲勞、失眠、幻覺、頭痛、震顫、關節(jié)炎、頭暈、精神發(fā)育遲緩，自閉癥、精神病、過敏、閱讀障礙、多動、肌肉無力、癱瘓有關。鋁過載可能與例如記憶喪失、學習困難、協(xié)調性和方向感喪失、精神錯亂、絞痛、“燒心(heartburn)”、腸胃脹氣和頭痛有關。砷過載可能與例如神經和感覺改變(麻木、刺痛)、手腳灼熱感、和進行性神經病(神經功能喪失)有關。鎘過載可能與阻塞性肺病、腎臟疾病、骨脆、部分或全部脫發(fā)、貧血、關節(jié)炎、學習困難、頭痛、生長停滯、骨質疏松、肺氣腫、味覺喪失、嗅覺(smell)、驚恐和心血管疾病有關。鉻過載可能與肺癌、敏感人的哮喘發(fā)作、胃部不適和潰瘍、驚厥、腎臟和肝臟損傷和過敏表現(xiàn)有關。鐵過載(血色素沉著癥，含鐵血黃素沉著癥、紅細胞增多癥和鐵負荷貧血)可能與肝硬化、糖尿病、癌癥、心肌病、皮膚變黑、關節(jié)炎(鐵在關節(jié)沉積)、關節(jié)痛和骨痛有關。鉈過載可能與脫發(fā)、記憶喪失、共濟失調和振顫相關。在一個實施方案中，所述病理與至少一種金屬在肝臟、腎臟、腸、腦、神經系統(tǒng)、脾和眼的至少之一累積關聯(lián)。在另一實施方案中，降低金屬水平可能在神經學病理中是必須的，其中一些金屬可能協(xié)同加強疾病。例如阿爾茨海默氏癥就是這種情況，其中已顯示金屬離子增加β-淀粉樣肽斑聚集。本發(fā)明的另一目標是至少包含活性劑、?；视汀㈢薮?、卵磷脂和水的反膠束體系，其中所述活性劑選自DTPA、雙膦酸鹽、普魯士藍、EDTA、曲恩汀、D-青霉胺、去鐵胺、BAL、DMAS、DMPS、植酸、羥基吡啶酮(HOPO)、巰基乙酰三甘氨酸(MAG3)或螯合肽、或其衍生物及其組合。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明用途的反膠束體系用于降低由內在化的放射性核素遞送至組織的累積輻射劑量。實際上，唯一可能是通過螯合促排放射性核素，以促進其通過例如尿或糞便的天然方式排泄。根據(jù)特定的實施方案，本發(fā)明的反膠束體系用于降低發(fā)展由放射性核素遞送至組織的累積輻射劑量引起的疾病的風險。根據(jù)特定的實施方案，本發(fā)明的反膠束體系用于治療有需要患者內至少一種與至少一種放射性核素的累積和/或過載關聯(lián)的疾病。與至少一種放射性核素累積和/或過載關聯(lián)的疾病(或病理)可能因輻射暴露(持續(xù)時間和/或量)不同，其可以包括胃腸失調，例如惡心或嘔吐，與下降的血細胞計數(shù)相關的癥狀，例如感染或出血傾向，神經失調，或者不同類型的癌癥(例如血液癌癥或甲狀腺癌癥)。暴露于放射性核素以及由此的放射性核素累積和/或過載可能有不同的來源，從例如放射工人弄破手套箱防護后的復雜情況，到許多人被環(huán)境中廣泛散布的放射性核素污染：事件/事故或自然災難影響的核材料研究、生產、操作或儲存設施，有放射性武器、含有放射性核素武器的軍事沖突，目標在這些設施的或以稱為“臟彈”的散布放射性核素的爆炸裝置為特征的恐怖主義行為。內在化的放射性核素毒性高并且可能既引起急性又引起慢性輻射損傷。這些情況中最經常遇到的核素包括錒系元素/鑭系元素，例如镅、銫、碘、钚、鍶、或鈾。一旦內在化于機體內，核素分布于幾個組織(例如肺、骨和/或肝臟)。根據(jù)特定的實施方案，用于錒系元素/鑭系元素促排的治療，例如Pu促排，是螯合劑二乙烯三胺五乙酸(DTPA)。本發(fā)明的另一目標是至少包含活性劑、?；视?、甾醇、卵磷脂、乙醇、水和至少一種放射性核素和/或金屬的反膠束體系，其中所述至少一種活性劑是適合于螯合和/或多價螯合所述放射性核素和/或金屬的化合物。根據(jù)本發(fā)明的包含至少一種活性劑和至少一種放射性核素和/或金屬的反膠束體系可以有利地用于遞送由所述活性劑螯合的和/或多價螯合的放射性核素和/或金屬至患者。本發(fā)明的另一目標是至少包含活性劑、?；视汀㈢薮?、卵磷脂、乙醇、水和放射性核素和/或金屬的反膠束體系，其中所述活性劑是適合于螯合和/或多價螯合所述放射性核素和/或金屬的化合物，用作造影劑和/或診斷劑。本發(fā)明的另一目標是對患者的至少一個器官的至少部分成像的方法，包含施用至少包含活性劑、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、水和放射性核素和/或金屬的反膠束體系，其中所述活性劑是適合于螯合和/或多價螯合所述放射性核素和/或金屬的化合物。所述成像方法有利地進一步包含檢測放射的輻射和/或信號的步驟，并且優(yōu)選由此形成圖像的步驟。本發(fā)明的另一目標是至少包含活性劑、?；视?、甾醇、卵磷脂、乙醇、水和放射性和/或金屬的反膠束體系用于制備用于成像和/或診斷方法的組合物的用途，其中所述活性劑是適合于螯合和/或多價螯合所述放射性核素和/或金屬的化合物。待施用于進行所述成像方法的反膠束體系的量可以由任意本領域普通技術人員根據(jù)反膠束體系內的放射性核素和/金屬的量、用此成像方法顯像的面積和使用的成像技術容易地調節(jié)。成像方法可以例如是閃爍掃描術或磁共振成像(MRI)。在一個實施方案中，成像方法是骨、腎臟、腦和/或肺閃爍掃描術。術語“造影劑”在本發(fā)明指能夠有利地用于成像方法中以提高放射的輻射和/或信號或由此形成的圖像的質量和/或數(shù)量的試劑。因此本發(fā)明的另一目標是反膠束體系，用于根據(jù)本發(fā)明的造影劑，其中所述造影劑用于閃爍掃描術和/或MRI。所述造影劑也可以用于研究腎臟灌注和/或尿路功能，或用于確定腎小球濾過率。根據(jù)本發(fā)明的成像方法可以是用于確定病理的診斷方法的一部分，優(yōu)選顯像區(qū)域的病理，例如骨、腎臟、腦和/或肺病理。術語“診斷劑”在本發(fā)明指能夠有利地用于幫助確定病理存在或病理風險的試劑，例如骨、腎臟、腦和/或肺的病理。具體地，包含于反膠束體系內的放射性核素是锝99m，和/或所述活性劑選自雙膦酸鹽、DMSA、DTPA和巰基乙酰三甘氨酸(MAG3)。在那種情況中，所述放射性核素(例如锝)與活性劑在反膠束體系內是復合物或螯合物的形式(例如锝(99mTc)-依沙美肟(exametazime)、锝(99mTc)-甲氧基異丁基異腈、锝(99mTc)-DTPA，或锝(99mTc)-MAG3)。具體地，包含于所述反膠束體系內的金屬是釓，和/或所述活性劑是DTPA。在那種情況中，反膠束體系內的金屬和活性劑是基于金屬的造影劑(例如基于釓的造影劑)的形式(例如Gd-HP-DO3A－也稱為釓特醇，Gd-DTPA，Gd-DTPA-BMEA，Gd-EOB-DTPA，Gd-DOTA或Gd-BOPTA)。以與活性劑的螯合物的形式施用放射性核素和/或金屬首先使得所述放射性核素和/或金屬在有機體內無生物活性，例如其不定居于組織，其次其提供成像后放射性核素和/或金屬的簡單消除。此外，所述反膠束體系提供經由透粘膜途徑的螯合的和/或多價螯合的放射性核素和/或金屬的有效遞送，其高度有利于患者的依從性。此外，反膠束體系適合于采用相同的透粘膜施用途徑有效遞送螯合的和/或多價螯合的放射性核素和/或金屬至機體的任意部分，例如骨、腎臟、腦和/或肺。相對地，骨、腎臟和/或腦閃爍掃描術如今是靜脈內進行螯合的锝99m的施用，但是對于肺閃爍掃描術，所述螯合的放射性核素是通過以氣溶膠的形式吸入施用的。用于MRI的螯合釓的施用典型地是靜脈內進行。反膠束體系的施用根據(jù)本發(fā)明的反膠束體系能夠通過粘膜吸收并在受保護形式下矢量化活性劑至有機體的任意組織。所述反膠束體系可以經由不同的途徑施用。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述反膠束體系通過局部或透粘膜途徑施用，優(yōu)選經由透粘膜途徑施用。如本文所用，術語“粘膜(mucosa)”和“粘膜的(mucosal)”指例如呼吸、消化或生殖組織的粘液組織(mucoustissue)。本文使用的“透粘膜遞送”、“粘膜遞送”、“粘膜施用”和類似術語指穿過粘膜組織施用組合物。“透粘膜遞送”、“粘膜遞送”、“粘膜施用”及類似術語包括但不限于通過支氣管、牙齦、舌、鼻、口部、口腔、食道、陰道、直腸和胃腸道粘膜組織遞送組合物。在特定實施方案中，所述粘膜施用是通過口腔粘膜組織。所述反膠束體系可以在相對于金屬和/或放射性核素暴露和/或污染的任意時間根據(jù)本發(fā)明施用。在一個實施方案中，預防性地施用所述反膠束體系，其意味著在放射性核素和/或金屬暴露和/或污染前。在另一實施方案中，所述反膠束體系在暴露于和/或污染放射性核素和/或金屬后頭一天，優(yōu)選頭一小時，尤其是頭20分鐘施用。在另一實施方案中，在暴露至所述放射性核素和/或金屬結束后，反膠束體系施用多于24小時，優(yōu)選多于48小時，尤其多于96小時。在污染，優(yōu)選內部污染后1小時、4天和甚至7天立即開始治療時，顯示本發(fā)明的反膠束體系有效促排放射性核素。當根據(jù)存在于反膠束體系內的活性劑的量和金屬或放射性核素污染的類型和強度開始治療時，專業(yè)技術人員將能夠調節(jié)日施用的天數(shù)、施用的量、施用的頻率和/或時機。在將反膠束體系用于治療有需要的患者內與至少一種金屬的累積關聯(lián)的病理的實施方案中，所述病理不必由暴露于所述金屬引發(fā)。所述病理也可以與慢性暴露于金屬關聯(lián)。所述反膠束體系可以配制進一步包含藥學可接受支持物的組合物。本發(fā)明的另一目標是包含藥學可接受支持物和反膠束體系的藥物組合物，所述反膠束體系至少包含活性劑、酰基甘油、卵磷脂、乙醇和水，其中所述活性劑是適合于螯合和/或多價螯合至少一種金屬和/或放射性核素的化合物。術語“藥學可接受支持物”指本領域技術人員熟知的任意藥學可接受賦形劑、媒介物或載體。也可以使用本領域技術人員熟知的其它添加物，例如穩(wěn)定劑、干燥劑、粘合劑或pH緩沖劑。符合本發(fā)明的優(yōu)選的賦形劑促進制成品粘附至粘膜。根據(jù)特定實施方案，所述藥物組合物是膠囊、囊片、氣霧劑、噴霧劑、溶液或軟彈性明膠膠囊的形式。在一個實施方案中，包含于藥物組合物內的反膠束體系進一步包含至少一種放射性核素和/或金屬，包含于反膠束體系內的所述至少一種活性劑是適合于螯合和/或多價螯合所述放射性核素和/或金屬的化合物。制備本發(fā)明的反膠束體系本發(fā)明的反膠束體系可以通過本領域已知的任意技術制備。更具體地，它們通過以下方法獲得：(a)將(i)?；视?，優(yōu)選二?；视?，(ii)卵磷脂，(iii)乙醇，(iv)水，優(yōu)選純化的水，(v)甾醇和(vi)至少一種活性劑接觸，(b)在40℃或低于40℃，攪拌步驟(a)獲得的混合物足夠時間以獲得反膠束體系形成。攪拌的參數(shù)，例如機械攪拌的持續(xù)時間和速率，可以由任意本領域技術人員事先確定并取決于試驗條件。在實踐中，這些參數(shù)是使獲得均相反膠束體系；確定所述速率以使形成目測清澈劑型，攪拌的持續(xù)時間是獲得目測清澈的劑型后攪拌可以停止幾分鐘。在反膠束體系進一步包含放射性核素和/或金屬的實施方案中，優(yōu)選在步驟(a)將所述放射性核素和/或金屬引入所述體系。以下實施例作為本發(fā)明的示例提供，是非限制性的。實施例實施例1：包含CaNa3DTPA的反膠束體系示例A在室溫、300r/min磁力攪拌下，將35.7g含有多于90％的磷脂酰膽堿的商購卵磷脂溶解于21.5g純乙醇。將含有多于70％的β-谷甾醇的5.9g植物甾醇添加至混合物，并在相同條件下攪拌。向其加入144.6g并在37℃、700r/min進行磁力攪拌，以形成油混合物。在室溫，將6.0g水中含有647.9mgCaNa3DTPA的溶液加入至41.5g油混合物。接著通過渦旋幾分鐘將2.0g純乙醇加入至混合物，以形成含有13.1mg/g或12.5mg/mlCaNa3DTPA的微乳(密度0.95)。示例B在室溫，將3.0g水中含有187.6mgCaNa3DTPA的溶液加入至20.7g實施例A配方制備的含油混合物。接著通過渦旋幾分鐘將1.0g純乙醇加入至所述混合物，以形成含有7.6mg/g或7.2mg/mlCaNa3DTPA的微乳(密度0.95)。示例C在室溫，將3.0g水中含有95.1mgCaNa3DTPA的溶液加入至20.7g示例A配方制備的油混合物。接著通過渦旋幾分鐘將1.0g純乙醇加入至混合物，以形成含有3.8mg/g或3.6mg/mlCaNa3DTPA的微乳(密度0.95)。示例D在室溫、300r/min磁力攪拌下，將21.4g含有多于90％的磷脂酰膽堿的商購卵磷脂溶解于12.8g純乙醇。將含有多于70％的β-谷甾醇的3.6g植物甾醇加入至混合物，并在相同條件下攪拌。向其加入86.8g在37℃、700r/min進行磁力攪拌，形成油混合物。在室溫，將12.1g水中含有1.3gCaNa3DTPA的溶液加入至83.0g油混合物。接著通過渦旋幾分鐘將4.0g純乙醇加入至混合物，以形成含有13.1mg/g或12.5mg/mlCaNa3DTPA的微乳(密度0.95)。實施例2-4-材料和方法使用的動物是到達實驗室時8周齡的Sprague-Dawley品系雄性大鼠。四至五只大鼠構成一個測試批次。在氣態(tài)異氟醚麻醉下，每只大鼠接受尾靜脈注射200μl钚的檸檬酸鹽溶液(9703-9778Bq；組合物：99.4％238Pu+0.4％239Pu+0.2％241Am(α放射性)，pH6.5，2至6.8mM檸檬酸鹽)。所述活性劑是CaNa3DTPA，螯合劑DTPA的三鈉鈣鹽形式，整合入根據(jù)本發(fā)明的反膠束體系。使用微量移液管及其切鈍的錐尖，治療組的每只大鼠接受直腸內施用200μl包含CaNa3DTPA的反膠束組合物(3.6、7.2或12.5mgCaNa3DTPA/ml反膠束)，每日2或4次，連續(xù)5天。該慢性重復施用方案在污染后1小時(H+1)、4天(D+4)或7天(D+7)開始。為了進行所述治療，用氣態(tài)異氟醚使大鼠輕度睡眠，以確保更可重復性的放置。就在直腸粘膜上放置前，通過直腸指檢機械去除可能存在于大鼠直腸內的糞便。盡管有該預防措施，但是錐尖引入直腸能夠刺激排便。如果這在放置后立即發(fā)生(<幾秒)，進行第二次放置。安樂死和組織樣品：在深度戊巴比妥麻醉下，污染12-14天后，安樂死大鼠，剖腹，腹主動脈和隔膜切片。去除肝臟和兩股骨。生物樣品的礦物化：在烤箱內煅燒組織樣品，接著在濕潤條件下(H2O2+HNO32N)礦物化。礦物化的樣品接著溶解于2NHNO3。物理測量α放射性：通過液體閃爍計數(shù)測量每個樣品的α放射性含量。實施例2：采用包含有CaNa3-DTPA的根據(jù)本發(fā)明的反膠束體系的慢性治療Pu污染四天后，大鼠接受慢性治療方案，由5天每日兩次直腸施用包含DTPA的反膠束體系組成，以反膠束體系內3.6、7.2或12.5mgCaNa3DTPA.ml-1完成每次放置，產生44.3、88.6或153.8μmol.kg-1的累積劑量(樣品A、B和C)，或4天每日以12.5mg.ml-1直腸放置，產生307.6μmol.kg-1的累積DTPA劑量(樣品A)。在D+12至14，治療大鼠的Pu肝臟和骨滯留比那些未治療的對照大鼠低(見圖1a和1b)。因此采用包含CaNa3DTPA的反膠束體系慢性治療對促排Pu有效。肝臟或骨Pu沉積的促排效率與施用的CaNa3DTPA劑量累積成比例(見圖2a和2b)。實施例3：開始治療時機的影響Pu污染后一小時、四天或七天，大鼠接受慢性治療方案，由5天每日兩次直腸施用包含DTPA的反膠束體系組成，以12.5mgCaNa3DTPA.ml-1反膠束體系完成每次放置，產生307.6μmol.kg-1的累積劑量(樣品D)。在D+12至14，治療大鼠具有比那些未治療的對照大鼠低的Pu肝臟和骨沉積，與開始慢性治療方案的時間無關(見圖3a和3b)。如果在Pu污染后早期開始所述方案，通過采用包含CaNa3DTPA的反膠束體系的慢性治療方案，該系統(tǒng)性肝臟和骨Pu沉積的促排更有效(見圖3a和3b)。實施例4：直腸放置的頻率對治療效力的影響5天每日兩次施用每ml反膠束體系3.6、7.2和12.5mg的CaNa3DTPA，產生44.3、88.6和153.8μmol.kg-1CaNa3DTPA的累積劑量(樣品A、B和C)。5天每日4次施用每ml反膠束體系12.5mgCaNa3DTPA，產生307.6μmol.kg-1累積劑量的CaNa3DTPA(樣品A)。對應于307.6μmol.kg-1累積劑量的Pu沉積促排效力的點與對低累積劑量做的線性回歸匹配(見圖1和2)。這強烈表明日服藥頻率對慢性治療方案的效力無影響，在測試的劑量范圍內，劑量似乎是慢性方案有效性的確定因素。實施例2-4，結論：全部結果顯示包含于反膠束體系內的CaNa3DTPA對系統(tǒng)性和組織Pu沉積促排的有效性。該劑量形式不可否認的優(yōu)勢是其用于簡單、快速和自主施用的潛力，包括進行重復而容易的治療。由于CaNa3DTPA的化學結構不被所述劑型改變，任意CaNa3DTPA推薦的或可能有效的成分也可以相似地配制。實施例5：包含PEG-胺穩(wěn)定化鐵氰化鐵(II)(普魯士藍)納米顆粒的反膠束體系示例E在室溫、300r/min磁力攪拌下，將7.1g含有多于90％的磷脂酰膽堿的商購卵磷脂溶解于4.3g純乙醇。將含有多于70％的β-谷甾醇的1.2g植物甾醇加入至混合物，并在相同條件下攪拌。向其加入28.9g在37℃、700r/min進行磁力攪拌，以形成油混合物。通過渦旋幾分鐘將244.7mg水中含有4.1mgPEG-胺穩(wěn)定化的普魯士藍納米顆粒的溶液與1.7g油混合物混合，以形成含有2.1mg/g或2.0mg/mlPEG-胺穩(wěn)定化普魯士藍納米顆粒的微乳(密度0.95)。示例F在室溫、300r/min磁力攪拌下，將3.8g含有多于90％的磷脂酰膽堿的商購卵磷脂溶解于2.3g純乙醇。將含有多于70％的β-谷甾醇的0.5g植物甾醇加入至混合物，并在相同條件下攪拌。向其加入9.5g在37℃、700r/min進行磁力攪拌，以形成油混合物。通過渦旋幾分鐘將297.2mg水中含有7.9mgPEG-胺穩(wěn)定化的普魯士藍納米顆粒的溶液與1.6g油混合物混合，以形成含有4.2mg/g或4.0mg/mlPEG-胺穩(wěn)定化的普魯士藍納米顆粒的微乳(密度0.95)。實施例6：包含替魯膦酸鹽的反膠束體系示例G在室溫、300r/min磁力攪拌下，將28.4g含有多于90％的磷脂酰膽堿的商購卵磷脂溶解于17.1g純乙醇。將含有多于70％的β-谷甾醇的4.8g植物甾醇加入至混合物，并在相同條件下攪拌。向其加入115.7g在37℃、700r/min進行磁力攪拌，以形成油混合物。通過渦旋幾分鐘將120.3mg水中含有1.0mg替魯膦酸鹽的溶液與829.8mg油混合物混合，以形成含有1.1mg/g或1.0mg/ml替魯膦酸鹽的微乳(密度0.95)。示例H在室溫、300r/min磁力攪拌下，將19.0g含有多于90％的磷脂酰膽堿的商購卵磷脂溶解于11.4g純乙醇。將含有多于70％的β-谷甾醇的2.4g植物甾醇加入至混合物，并在相同條件下攪拌。向其加入47.2g在37℃、700r/min進行磁力攪拌，以形成油混合物。通過渦旋幾分鐘將212.3mg水中含有8.3mg替魯膦酸鹽的溶液與1.4g油混合物混合，以形成含有5.1mg/g或4.8mg/ml替魯膦酸鹽的微乳(密度0.95)。實施例7：包含CaNa3DTPA的反膠束體系示例I在室溫、300r/min磁力攪拌下，將56.4g含有多于90％的磷脂酰膽堿的商購卵磷脂溶解于24.4g純乙醇。將含有多于70％的β-谷甾醇的4.7g植物甾醇加入至混合物，并在相同條件下攪拌。向其加入62.5g在37℃、700r/min進行磁力攪拌，以形成油混合物。通過渦旋幾分鐘將16.2g水中含有2.4gCaNa3DTPA的溶液與59.9g油混合物混合，以形成含有31.4mg/g或30.5mg/mlCaNa3DTPA的微乳(密度0.97)。示例J在室溫、300r/min磁力攪拌下，將28.5g含有多于90％的磷脂酰膽堿的商購卵磷脂溶解于8.6g純乙醇。將含有高于70％的β-谷甾醇的2.4g植物甾醇加入至混合物，并在相同條件下攪拌。向其加入35.6g在37℃、700r/min進行磁力攪拌，以形成油混合物。通過渦旋幾分鐘將401.2mg水中含有4.1mgCaNa3DTPA的溶液與1.5g油混合物混合，以形成含有2.1mg/gCaNa3DTPA的凝膠。實施例8：包含甲磺酸去鐵胺的反膠束體系示例K在室溫、300r/min磁力攪拌下，將4.7g含有多于90％的磷脂酰膽堿的商購卵磷脂溶解于8.6g純乙醇。將含有多于70％的β-谷甾醇的2.4g植物甾醇加入至混合物，并在相同條件下攪拌。向其加入73.4g在37℃、700r/min進行磁力攪拌，形成油混合物。通過渦旋幾分鐘將119.8mg水中含有12.0mg甲磺酸去鐵胺的溶液與1.8g油混合物混合，以形成含有6.3mg/g或5.9mg/ml甲磺酸去鐵胺的微乳(密度0.94)。示例L在室溫、300r/min磁力攪拌下，將14.3g含有多于90％的磷脂酰膽堿的商購卵磷脂溶解于8.6g純乙醇。將含有多于70％的β-谷甾醇的2.4g植物甾醇加入至混合物，并在相同條件下攪拌。向其加入57.8g在37℃、700r/min進行磁力攪拌，形成油混合物。通過渦旋幾分鐘將239.8mg水中含有24.0mg甲磺酸去鐵胺的溶液與1.7g油混合物混合，以形成含有12.6mg/g或12.0mg/ml甲磺酸去鐵胺的微乳(密度0.95)。實施例9：包含CaNa2EDTA的反膠束體系示例M通過渦旋幾分鐘將301.3mg水中含有37.2mgCaNa2EDTA的溶液與示例H配方所述的1.6g油混合物混合，以形成含有19.4mg/g或18.4mg/mlCaNa2EDTA的微乳(密度0.95)。示例N在室溫、300r/min磁力攪拌下，將28.5g含有多于90％的磷脂酰膽堿的商購卵磷脂溶解于11.4g純乙醇。將含有高于70％的β-谷甾醇的2.4g植物甾醇加入至混合物，并在相同條件下攪拌。向其加入32.8g在37℃、700r/min進行磁力攪拌，形成油混合物。通過渦旋幾分鐘將400.8mg水中含有41.9mgCaNa2EDTA的溶液與1.5g油混合物混合，以形成含有22.0mg/g或21.1mg/mlCaNa2EDTA的微乳(密度0.96)。實施例10：包含D-青霉胺的反膠束體系示例O通過渦旋幾分鐘將120.8mg水中含有10.2mgD-青霉胺的溶液與示例K配方所述的1.8g油混合物混合，以形成含有5.3mg/g或5.0mg/mlD-青霉胺的微乳(密度0.94)。示例P通過渦旋幾分鐘將244.9mg水中含有20.4mgD-青霉胺的溶液與示例L配方所述1.7g油混合物混合，以形成含有10.5mg/g或10.0mg/mlD-青霉胺的微乳(密度0.95)。實施例11：包含曲恩汀的反膠束體系示例Q通過渦旋幾分鐘將120.0mg水中含有18.8mg曲恩汀的溶液與示例L配方所述的837.4mg油混合物混合，以形成含有19.6mg/g或18.6mg/ml曲恩汀的微乳(密度0.95)。實施例12：包含二巰基丙醇(BAL)的反膠束體系示例R通過渦旋幾分鐘將11.8mg二巰基丙醇與示例L配方所述的828.9mg含油混合物混合，并混合至108mg水，以形成含有12.4mg/g或11.8mg/ml二巰基丙醇的微乳(密度0.95)。示例S通過渦旋幾分鐘將118.5mg二巰基丙醇與示例L配方所述的830.8mg油混合物混合，以形成含有124.4mg/g或120.6mg/ml二巰基丙醇的微乳(密度0.97)。實施例13：包含植酸的反膠束體系示例T通過渦旋幾分鐘將239.5mg水中含有10.0mg植酸的溶液與示例L配方所述的1.7g油混合物混合，以形成含有5.2mg/g或4.9mg/ml植酸的微乳(密度0.95)。示例U通過渦旋幾分鐘將400.0mg水中含有20.1mg植酸的溶液與示例J配方所述的1.5g油混合物混合，以形成含有10.5mg/g植酸的凝膠。實施例14：包含羥乙膦酸鈉的反膠束體系示例V在室溫、300r/min磁力攪拌下，將15.0g含有多于90％的磷脂酰膽堿的商購卵磷脂溶解于9.0g純乙醇。將含有多于70％的β-谷甾醇的2.5g植物甾醇加入至混合物，并在相同條件下攪拌。向其加入60.9g在37℃、700r/min進行磁力攪拌，形成油混合物。通過渦旋幾分鐘將5.1g水中含有72mg羥乙膦酸鈉的溶液與34.9g油混合物混合，以形成含有1.8mg/g羥乙膦酸鈉的微乳。實施例15：包含釓-DTPA(Ga-DTPA)的反膠束體系示例W在室溫、300r/min磁力攪拌下，將141.0g含有多于90％的磷脂酰膽堿的商購卵磷脂溶解于122g純乙醇。將含有多于70％的β-谷甾醇的23.5g植物甾醇加入至混合物，并在相同條件下攪拌。向其加入533.4g在37℃、700r/min進行磁力攪拌，形成油混合物。通過渦旋幾分鐘將240.8mg水中含有10.9mgGd-DTPA的溶液與1.7g油混合物混合，以形成含有5.7mg/gGd-DTPA的微乳。實施例16：包含釓-HP-DO3A(釓特醇)的反膠束體系示例X在室溫、300r/min磁力攪拌下，將34.9g含有多于90％的磷脂酰膽堿的商購卵磷脂溶解于5.8g純乙醇。將含有多于70％的β-谷甾醇的30.2g植物甾醇加入至混合物，并在相同條件下攪拌。向其加入131.8g在37℃、700r/min進行磁力攪拌，形成油混合物。通過渦旋幾分鐘將1.2g水中含有294.8mg釓特醇的溶液與8.8g油混合物混合，以形成含有29.5mg/g釓特醇的微乳。表1顯示不同示例中各個成分的量(w/w％)表1。當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3