用于遞送迷走神經(jīng)療法的系統(tǒng)和方法與流程
優(yōu)先權(quán)要求
本申請根據(jù)35u.s.c.§119(e)要求2014年10月13日提交的美國臨時專利申請序列號62/063,138的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。
本申請大體上涉及醫(yī)療設備，更具體地涉及用于遞送迷走神經(jīng)刺激的系統(tǒng)、設備和方法。
背景技術：
已經(jīng)提出神經(jīng)刺激作為許多疾病的療法。神經(jīng)刺激療法的實例包括用于呼吸問題例如睡眠障礙性呼吸、血壓控制如治療高血壓、心律管理、心肌梗死和局部缺血、心力衰竭(hf)、癲癇，抑郁癥、疼痛、偏頭痛、進食障礙和肥胖以及運動障礙的神經(jīng)刺激療法。
一些神經(jīng)刺激療法刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)(ans)。ans療法的實例包括但不限于，刺激迷走神經(jīng)的療法，或刺激頸動脈竇神經(jīng)的療法，或刺激脊髓或脊髓神經(jīng)的療法。例如，以前提出的心血管疾病療法使用迷走神經(jīng)刺激(vns)療法來降低心率，其一直以來被認為對hf患者有益，例如，基于以下信念：心率降低將降低心臟的需氧量，并提高衰竭心臟的充沛和工作效率。vns也可稱為迷走神經(jīng)刺激療法(vst)。
技術實現(xiàn)要素：
用于將自主神經(jīng)刺激(ans)療法遞送到人的自主神經(jīng)的系統(tǒng)的實例(例如“實例1”)可包括ans療法遞送系統(tǒng)和ans療法反應監(jiān)測器。ans療法遞送系統(tǒng)可被配置為使用刺激脈沖以程序化刺激強度刺激自主神經(jīng)以誘發(fā)生理反應。ans療法遞送系統(tǒng)可包括被配置為產(chǎn)生刺激脈沖的脈沖發(fā)生器和可操作地連接到脈沖發(fā)生器的控制器，以控制脈沖發(fā)生器為ans療法提供程序化刺激強度。ans療法反應監(jiān)測器可包括被配置為記錄生理參數(shù)值的反應提取器，該生理參數(shù)值包括第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)，所述第一群體數(shù)據(jù)包括對應于誘發(fā)的生理反應的誘發(fā)反應(er)值，以及所述第二群體數(shù)據(jù)包括參考值，所述參考值包括對應于沒有誘發(fā)的生理反應的時間的無效應(ne)值。反應提取器可被配置為量化第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)之間的關系，并且為了特征信號(signature)分析所量化的關系，以指示刺激脈沖是否正在誘發(fā)期望的生理反應。反應提取器可用于檢測細微的生理反應和/或檢測間歇性并且不易于用急性測試檢測到的非細微效應。
在實例2中，可任選配置實例1的主題使得ans療法遞送系統(tǒng)被配置為遞送包括多個刺激脈沖串的間歇ans療法，其中每個刺激脈沖串包括多個神經(jīng)刺激脈沖，并且連續(xù)的神經(jīng)刺激脈沖串被沒有神經(jīng)刺激脈沖的時間隔開。反應提取器可被配置為記錄對應于對刺激脈沖串的誘發(fā)的生理反應的er值和參考值，所述參考值包括ne值，所述ne值對應于不是對刺激脈沖串的誘發(fā)的生理反應的生理參數(shù)值，以及z-評分或t-評分(記錄的生理參數(shù)值)，以獲得一組erz-評分或ert-評分。
在實例3中，可任選配置實例2的主題使得反應提取器可被配置成為了特征信號分析所述一組ert-評分或ert-評分，以指示刺激脈沖串是否正在誘發(fā)期望的生理反應。
在實例4中，可任選配置實例3的主題使得系統(tǒng)可被進一步配置為調(diào)整間歇ans療法，以當確定刺激脈沖串未誘發(fā)期望的生理反應時，在所分析的所述一組erz-評分或ert-評分中產(chǎn)生特征信號。
在實例5中，可任選配置實例1-4中任一個或任意組合的主題使得er值可包括對應于對刺激脈沖串的直接反應的刺激效應(se)值，并且反應提取器可被配置為量化se評分和第二群體數(shù)據(jù)之間的關系，并為了se特征信號分析所量化的關系，以指示刺激脈沖串是否正在誘發(fā)期望的生理反應。
在實例6中，可任選配置實例1-5中任一個或任意組合的主題使得er值可包括對應于刺激脈沖串之后的反射反應的反射效應(re)值，并且反應提取器可被配置為量化re評分和第二群體數(shù)據(jù)之間的關系，并且為了re特征信號分析所量化的關系，以指示刺激脈沖串是否正在誘發(fā)期望的生理反應。
在實例7中，可任選配置實例1-6中任一個或任意組合的主題使得系統(tǒng)可被配置為檢測病況，并且反應提取器可被配置為在反應于檢測到的病況時至少部分地禁用。
在實例8中，可任選配置實例1-7中任一個或任意組合的主題使得系統(tǒng)可包括患者狀態(tài)或病況檢測器，并且反應提取器可被配置為關聯(lián)所量化的關系與檢測到的患者狀態(tài)或病況。
在實例9中，可任選配置實例1-8中任一個或任意組合的主題使得反應提取器可被配置為記錄對應于對遞送的刺激脈沖的直接反應的刺激效應(se)值或?qū)谶f送的刺激脈沖之后的反射反應的反射效應(re)值，或者se值和re值二者。
在實例10中，可任選配置實例1-9中任一個或任意組合的主題使得ans療法遞送系統(tǒng)可被配置為遞送神經(jīng)刺激脈沖的脈沖串，并且反應提取器可被配置為記錄ne值，所述ne值包括在神經(jīng)刺激脈沖的連續(xù)脈沖串之間的時間期間的值。
在實例11中，可任選配置實例1-10中任一個或任意組合的主題使得ans療法遞送系統(tǒng)可被配置為遞送具有定時為心動周期的至少一個神經(jīng)刺激脈沖的第一療法，以及包括遞送神經(jīng)刺激脈沖的脈沖串的第二療法，其中每個神經(jīng)刺激脈沖串包括多個神經(jīng)刺激脈沖，并且連續(xù)的神經(jīng)刺激脈沖串被沒有神經(jīng)刺激脈沖的時間隔開。該系統(tǒng)可被配置為在第二療法的遞送期間記錄er值和ne值，使用er評分組來確定用于第二療法的期望脈沖振幅，和使用期望的脈沖振幅遞送第一療法。
在實例12中，可任選配置實例1-11中任一個或任意組合的主題使得ans療法遞送系統(tǒng)和vns療法反應監(jiān)測器可被配置為配合以中斷vns療法的遞送從而記錄ne值。
在實例13中，可任選配置實例1-12中任一個或任意組合的主題使得生理參數(shù)值可包括以下中的至少一個：心率值或心率變化值。
在實例14中，可任選配置實例1-13中任一個或任意組合的主題使得ans療法反應監(jiān)測器可被配置為感測呼吸并記錄以下中的至少一個：呼吸值或呼吸變化值。
在實例15中，可任選配置實例1-14中任一個或任意組合的主題使得ans反應提取器可被配置為記錄心電圖(ecg)，并確定pqrs形態(tài)的變化，以指示刺激脈沖是否正在誘發(fā)期望的生理反應。
方法的一個實例(例如“實例16”)可包括遞送自主神經(jīng)刺激(ans)療法，包括遞送刺激脈沖以誘發(fā)生理反應。該方法可進一步包括記錄生理參數(shù)值，包括記錄第一群體數(shù)據(jù)和記錄第二群體數(shù)據(jù)，第一群體數(shù)據(jù)包括對應于誘發(fā)的生理反應的誘發(fā)反應(er)值，第二群體數(shù)據(jù)包括參考值，所述參考值包括對應于沒有誘發(fā)的生理反應的時間的無效應(ne)值。該方法還可包括量化第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)之間的關系，以及為了特征信號分析所量化的關系，以指示刺激脈沖是否正在誘發(fā)期望的生理反應。系統(tǒng)可被配置為實施該方法。該系統(tǒng)可包括硬件、軟件、固件或其任意組合以實施該方法。在實施該方法時，系統(tǒng)可使用包含在能夠指揮處理器或其他控制器執(zhí)行方法的至少一部分的計算機可訪問介質(zhì)(或多個介質(zhì))上的一組(或多組)指令。
在實例17中，可任選配置16的主題使得er值包括對應于遞送的刺激脈沖的直接反應的刺激效應(se)值，或?qū)谶f送的刺激脈沖之后的反射反應的反射效應(re)值，或se值和re值二者。
在實例18中，可任選配置實例16-17中任一個或任意組合的主題使得遞送ans療法可包括遞送神經(jīng)刺激脈沖的脈沖串，并且ne值可包括在神經(jīng)刺激脈沖的連續(xù)脈沖串之間的時間期間的值。
在實例19中，可任選配置實例16-18中任一個或任意組合的主題使得ans療法可包括遞送具有定時為心動周期的至少一個神經(jīng)刺激脈沖的第一療法，以及包括遞送神經(jīng)刺激脈沖的脈沖串的第二療法，其中每個神經(jīng)刺激脈沖串包括多個神經(jīng)刺激脈沖，并且連續(xù)的神經(jīng)刺激脈沖串被沒有神經(jīng)刺激脈沖的時間隔開，er和ne值對應于第二療法的遞送期間的時間。該方法還可包括使用er評分的組來確定第二療法中的脈沖的脈沖振幅，并且使用該脈沖振幅用于在第一療法中的脈沖。
在實例20中，可任選配置實例16-19中任一個或任意組合的主題使得中斷ans療法的遞送以記錄第二群體數(shù)據(jù)的ne值。
在實例21中，可任選配置實例16-20中任一個或任意組合的主題使得生理參數(shù)值可包括以下中的至少一個：心率值或心率變化值。
在實例22中，可任選配置實例16-21中任一個或任意組合的主題使得生理參數(shù)值可包括以下中的至少一個：呼吸值或呼吸變化值。
在實例23中，可任選配置實例16-22中任一個或任意組合的主題使得記錄生理參數(shù)值可包括記錄心電圖(ecg)，并且量化第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)之間的關系可包括計算pqrs形態(tài)的變化。
在實例24中，可任選配置實例16-23中任一個或任意組合的主題使得量化第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)之間的關系可包括對所記錄的生理參數(shù)值組進行z-評分以獲得每個組的z-評分或?qū)λ涗浀纳韰?shù)值組進行t-評分以獲得每個組的t-評分。
方法的一個實例(例如“實例25”)可包括遞送間歇迷走神經(jīng)刺激(vns)療法。間歇vns療法可包括多個刺激脈沖串。各個刺激脈沖串可包括多個神經(jīng)刺激脈沖。連續(xù)神經(jīng)刺激脈沖串被沒有神經(jīng)刺激脈沖的時間隔開。該方法可包括記錄生理參數(shù)值，包括記錄第一群體數(shù)據(jù)和記錄第二群體數(shù)據(jù)，所述第一群體數(shù)據(jù)包括對應于對刺激脈沖串的誘發(fā)的生理反應的誘發(fā)反應(er)值，所述第二群體數(shù)據(jù)包括參考值，所述參考值包括對應于不是對刺激脈沖串的誘發(fā)的生理反應的生理參數(shù)值的無效應(ne)值。該方法可包括計算誘發(fā)反應度量(erm)以量化第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)之間的關系，并確定刺激脈沖串是否正在誘發(fā)期望的生理反應，其中確定包括分析erm以指示刺激脈沖串是否正在誘發(fā)期望的生理反應。當確定刺激脈沖串不誘導期望的erm時，可調(diào)節(jié)間歇vns療法以產(chǎn)生期望的erm。系統(tǒng)可被配置為實施該方法。
在實例26中，可任選配置實例25的主題使得記錄生理參數(shù)值可包括記錄r-r值。
在實例27中，可任選配置實例25-26中任一個或任意組合的主題使得第一群體數(shù)據(jù)中的er值可包括對應于對刺激脈沖串的直接反應的刺激效應(se)值，以及計算erm以量化第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)之間的關系可包括分析se特征信號。
在實例28中，可任選配置實例25-27中任一個或任意組合的主題使得第一群體數(shù)據(jù)中的er值可包括對應于刺激脈沖串之后的反射反應的反射效應(re)值，以及計算erm以量化第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)之間的關系可包括分析re特征信號。
在實例29中，可任選配置實例25-28中任一個或任意組合的主題使得第一群體數(shù)據(jù)中的er值可包括對應于對刺激脈沖串的直接反應的刺激效應(se)值和對應于刺激脈沖串之后的反射反應的反射效應(re)值。計算erm以量化第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)之間的關系可包括分析se特征信號和re特征信號。
在實例30中，可任選配置實例25-29中任一個或任意組合的主題使得參考值可只包含ne值。
在實例31中，可任選配置實例25-29中任一個或任意組合的主題使得參考值可包含er值和ne值二者。
在實例32中，可任選配置實例25-31中任一個或任意組合的主題使得一組記錄的生理參數(shù)值對應于小于兩個脈沖串周期的時間間隔，并且該組可包括來自第一群體數(shù)據(jù)的至少一些數(shù)據(jù)和來自第二群體數(shù)據(jù)的至少一些數(shù)據(jù)。計算erm以量化第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)之間的關系可包括計算erm用于記錄的生理參數(shù)值的組。
在實例33中，可任選配置實例25-32中任一個或任意組合的主題使得記錄、z-評分和分析是vns療法反應提取過程的一部分。該方法還可包括基于檢測到的病況啟用或禁用vns療法反應過程的至少一部分。
在實例34中，可任選配置實例25-33中任一個或任意組合的主題使得該方法還可包括將erm與患者狀態(tài)或患者病況關聯(lián)。分析erm可包括分析erm與患者狀況或患者病況的相關性。
在實例35中，可任選配置實例25-34中任一個或任意組合的主題使得調(diào)整間歇vns療法以產(chǎn)生期望的erm可包括改變神經(jīng)刺激脈沖的振幅。該方法還可包括進一步修改間歇vns療法的其它刺激參數(shù)以維持可耐受的神經(jīng)刺激劑量。
本發(fā)明內(nèi)容概括了本申請的一些教導，并不意圖成為本主題的排他性或全面性的處理。關于本主題的進一步細節(jié)在詳細描述和所附權(quán)利要求中獲悉。在閱讀和理解以下詳細描述和查看形成其一部分的附圖之后，其他方面對于本領域技術人員將是顯而易見的，其各自不被視為限制性的。本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求及它們的等同物限定。
附圖說明
圖1例示了從圖的左側(cè)到右側(cè)增加vst強度，并且進一步例示了誘發(fā)對vst的各種生理反應的強度閾值。
圖2例示了從圖的左側(cè)到右側(cè)增加vst強度，以及針對vst的靶標細微生理反應(例如，心率、血壓和/或呼吸的細微變化)，并且進一步例示了誘發(fā)對vst的急性可觀察和顯著(例如，5％降低或更大)降低的心率反應的強度閾值。
圖3例示了從圖的左側(cè)到右側(cè)增加vst強度，以及針對vst的靶標細微生理反應(例如，心率、血壓和/或呼吸的細微變化)，并且進一步例示了誘發(fā)不期望的生理反應的強度閾值，例如對vst的急性可觀察和顯著降低的心率反應，以及誘發(fā)對vst的另一生理反應(例如，喉振動)的強度閾值。
圖4例示了用于提供副交感神經(jīng)刺激的神經(jīng)刺激脈沖串的訓練。
圖5a、圖5b、圖6a和圖6b例示了將圖4所示的神經(jīng)刺激應用于靶標以誘發(fā)對心率(hr)或血壓(bp)的ans效應。
圖7a-7b例示了用于監(jiān)測對間歇ns脈沖串的反應的各種實施方案。
圖8通過實例而非限制的方式例示了反應提取器的一個實施方案，配置該反應提取器用于分析誘發(fā)反應以檢測誘發(fā)反應的細微變化。
圖9a-9c例示了用于第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)的一些維恩圖。
圖10例示了可在間歇神經(jīng)刺激期間從感測的生理信號提取的第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)的實例。
圖11通過實例而非限制的方式例示了具有啟用或禁用反應提取的可選特征和關聯(lián)提取的反應與患者狀態(tài)或病況的可選特征的反應提取器的實施方案。
圖12通過實例例示了使用細微生理反應滴定vst的方法。
圖13通過實例例示了使用計算的評分檢測到的細微生理反應滴定ans的方法。
圖14通過實例例示了使用誘發(fā)反應度量檢測到的細微生理反應滴定ans的方法。
圖15通過實例例示了使用pqrs形態(tài)學檢測到的細微生理反應滴定ans的方法。
圖16a和16b通過實例例示了用于在幾天之內(nèi)的多次試驗的z-評分的熱圖
圖17a-17c例示了用于量化se和參考值之間的比較的附加實例。
圖18通過實例例示了治療的時機，以提供其中可捕獲第一和第二群體數(shù)據(jù)的另一種方式。
圖19通過實例例示了包括神經(jīng)刺激療法遞送系統(tǒng)、神經(jīng)刺激療法反應監(jiān)測器和外部設備的系統(tǒng)的實施方案。
圖20例示了被配置為使用提取的反應提取誘發(fā)反應并控制刺激的系統(tǒng)實施方案。
圖21例示了根據(jù)各個實施方案的vns系統(tǒng)。
圖22例示了根據(jù)各個實施方案的適于遞送間歇神經(jīng)刺激療法的神經(jīng)刺激器設備的實施方案。
圖23例示了根據(jù)本主題的各個實施方案的具有神經(jīng)刺激(ns)組件和心律管理(crm)組件的植入式醫(yī)療設備(imd)。
圖24例示了根據(jù)各個實施方案的基于微處理器的植入式設備的實施方案的系統(tǒng)圖。
圖25例示了根據(jù)本主題的各個實施方案的包括植入式醫(yī)療設備(imd)和外部系統(tǒng)或設備的系統(tǒng)。
圖26例示了根據(jù)本主題的各個實施方案的包括外部設備、植入式神經(jīng)刺激器(ns)設備、植入式心律管理(crm)設備的系統(tǒng)。
圖27例示了系統(tǒng)實施方案，其中將imd皮下或肌下置于患者胸內(nèi)，其中設置(多根)引線以刺激迷走神經(jīng)。
圖28例示了系統(tǒng)實施方案，其包括具有設置以刺激至少一個神經(jīng)靶標的(多個)衛(wèi)星電極的植入式醫(yī)療設備(imd)。
圖29例示了根據(jù)各個實施方案的皮下或肌下置于患者胸內(nèi)的imd，其中設置(多根)引線以向心臟提供crm療法，和設置(多根)引線以刺激和/或抑制神經(jīng)靶標(例如，迷走神經(jīng))處的神經(jīng)交通。
圖30例示了根據(jù)各個實施方案的imd，其中設置(多根)引線以向心臟提供crm療法，以及設置衛(wèi)星轉(zhuǎn)換器以刺激/抑制諸如迷走神經(jīng)的神經(jīng)靶標。
圖31通過實例例示了根據(jù)各個實施方案的imd，其中設置引線以刺激和/或抑制迷走神經(jīng)處的神經(jīng)交通。
圖32是例示外部系統(tǒng)的實施方案的框圖。
圖33通過實例而非限制的方式例示了系統(tǒng)的實施方案，其各個組件可用于存儲群體數(shù)據(jù)并處理群體數(shù)據(jù)以對數(shù)據(jù)進行評分。
具體實施方式
本主題的以下詳細描述是指通過例示的方式示出其中可實踐本主題的具體方面和實施方案的附圖。對這些實施方案進行了足夠詳細的描述，以使本領域技術人員能夠?qū)嵺`本主題。在不背離本主題的范圍的情況下，可利用其他實施方案，并且可進行結(jié)構(gòu)、邏輯和電的改變。在本公開中對“一個(a)”、“一個(one)”或“各種”實施方案的引用不一定是引用相同的實施方案，并且這樣的引用涵蓋多于一個的實施方案。因此，以下詳細描述不被認為是限制性的，并且該范圍僅由所附權(quán)利要求以及這些權(quán)利要求享有的法定等同物的全部范圍來限定。
自主神經(jīng)系統(tǒng)(ans)調(diào)節(jié)“非自主”器官，而自主(骨骼)肌肉的收縮由體運動神經(jīng)控制。非自主器官的實例包括呼吸和消化器官，還包括血管和心臟。例如，通常，ans以非自主的反射方式發(fā)揮作用，以調(diào)節(jié)腺體，調(diào)節(jié)皮膚、眼睛、胃、腸和膀胱中的肌肉，并且調(diào)節(jié)心肌和血管周圍的肌肉。
ans包括交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)。交感神經(jīng)系統(tǒng)與應激和對突發(fā)事件的“戰(zhàn)斗或逃跑反應”關聯(lián)。除了其他效應外，“戰(zhàn)斗或逃跑反應”升高血壓和心率，以增加骨骼肌血流量，減少消化，為“戰(zhàn)斗或逃跑”提供能量。副交感神經(jīng)系統(tǒng)與放松以及“休息和消化反應”關聯(lián)，除了其他效應外，其降低血壓和心率，并增加消化以儲存能量。ans保持正常內(nèi)部功能，并與體神經(jīng)系統(tǒng)一起工作。傳入的神經(jīng)向神經(jīng)中樞傳遞脈沖，傳出神經(jīng)傳遞脈沖離開神經(jīng)中樞。
刺激交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)可引起心率、血壓和其他生理反應。例如，刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)可擴張瞳孔、減少唾液和粘液產(chǎn)生、放松支氣管肌肉、減少胃部非自主收縮(蠕動)和胃運動的連續(xù)波動、增加通過肝臟的糖原轉(zhuǎn)化為葡萄糖、減少通過腎臟的尿分泌，并使壁松弛和閉合膀胱括約肌。刺激副交感神經(jīng)系統(tǒng)(抑制交感神經(jīng)系統(tǒng))收縮瞳孔、增加唾液和粘液產(chǎn)生、收縮支氣管肌肉、增加胃和大腸中的分泌和運動、增加小腸的消化、增加尿分泌，并收縮壁和松弛膀胱括約肌。與交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)相關的功能很多，并且可彼此復雜地結(jié)合。
副交感神經(jīng)活動的減少有助于各種心血管疾病的發(fā)展和進展。本發(fā)明主題可用于通過調(diào)節(jié)自主神經(jīng)緊張度來預防性或治療性治療各種心血管疾病。這種疾病或病況的實例包括hf、高血壓和心臟重塑。在下面簡要描述這些病況。
hf是指其中心臟功能引起低于正常心輸出量(其可降至低于足以滿足周圍組織的代謝需求的水平)的臨床綜合征。由于伴隨的靜脈和肺充血，hf自身可能表現(xiàn)為充血性心力衰竭(chf)。hf可由多種病因所致，例如缺血性心臟病。hf患者具有減少的自主平衡，這與lv功能障礙和死亡率增加有關。
高血壓是心臟病和其他相關心臟并存疾病的病因。血管收縮時發(fā)生高血壓。結(jié)果，心臟更加努力地工作以維持更高血壓時的流量，這可促成hf。高血壓通常是指高的血壓，例如全身動脈血壓的暫時或持續(xù)升高達到可能引起心血管損傷或其他不良結(jié)局的水平。高血壓被定義為高于140mmhg的收縮壓或高于90mmhg的舒張壓。不可控制的高血壓結(jié)局包括但不限于，視網(wǎng)膜血管性疾病和中風、左心室肥大和衰竭、心肌梗死、夾層動脈瘤和腎血管疾病。普通人群的一大部分以及植入起搏器或除顫器的大部分患者都患有高血壓。如果可以降低血壓和高血壓，則可改善該人群的遠期死亡率和生活質(zhì)量。許多患有高血壓的患者對治療無反應，例如與改變生活方式和高血壓藥物相關的治療。
心臟重塑是指心室的復雜重塑過程，其涉及結(jié)構(gòu)、生物化學、神經(jīng)激素和電生理學因素，其可能由心肌梗死(mi)或降低心輸出量的其他病因所致。心室重塑由生理代償機制觸發(fā)，其作用是由于增加心室的舒張期充盈壓的所謂的后向衰竭增加心輸出量，從而增加所謂的前負荷(即，舒張結(jié)束時心室由心室中的血液量伸展的程度)。前負荷的增加導致心臟收縮期間每搏輸出量的增加，這一現(xiàn)象稱為frank-starling機制。然而，當由于一段時間內(nèi)前負荷增加所致心室伸展時，心室擴張。在給定的收縮壓下，心室容積的擴大導致心室壁應力增加。伴隨心室進行的壓力-容積功增加，這充當心室心肌肥大的刺激。擴張的缺點是對正常、剩余心肌施加的額外工作負荷，以及代表肥大刺激的壁張力增加(拉普拉斯定律)。如果肥大不足以匹配增加的張力，則會因而發(fā)生惡性循環(huán)，導致進一步和進展型擴張。隨著心臟開始擴張，傳入壓力感受器和心肺感受器信號被發(fā)送到血管舒縮中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制中心，其以荷爾蒙分泌和交感神經(jīng)放電反應。血液動力學、交感神經(jīng)系統(tǒng)和荷爾蒙改變(例如，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ace)活性的存在或不存在)的組合導致參與心室重塑的細胞結(jié)構(gòu)中的有害改變。導致肥大的持續(xù)應力誘導心肌細胞的細胞凋亡(即，程序性細胞死亡)和最終的壁減薄，這導致心臟功能的進一步惡化。因此，雖然心室擴張和肥大最初可能是補償性的并且增加心輸出量，但該過程最終導致收縮和舒張功能障礙。已證實心室重塑的程度與心肌梗死后和心力衰竭患者的死亡率增加呈正相關。
通過實例，迷走神經(jīng)刺激療法(vst)提供了治療各種心血管疾病(包括hf)的令人興奮的機會。vst是正被研究用于心力衰竭改善的潛在療法。傳出和傳入迷走神經(jīng)纖維通過sa節(jié)點的直接神經(jīng)支配以及集中通過交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)平衡的調(diào)節(jié)來調(diào)節(jié)心率。在臨床前模型中，急性vst可降低心率，且慢性vns可使心力衰竭進展遲鈍。早期vns研究有意地降低心率，并發(fā)現(xiàn)mi后死亡率降低。
然而，vst誘導的心動過緩可能對hf患者造成癥狀性副作用，特別是在運動過程中，并且可能提供不希望的變力和變導效應。人們認為，vst對心臟功能和重塑的有益作用不一定通過急性可觀察的顯著心率降低來介導。即，vst可有益于hf患者，而沒有與vst相關的不期望的變時性效應以及由于諸如咳嗽等的高強度刺激所致的其他副作用。相反，抗炎、抗交感神經(jīng)和抗細胞凋亡介質(zhì)在比實現(xiàn)心率降低的強度低的vst強度下被觸發(fā)。這些介質(zhì)充當vst提供心血管疾病治療效果的途徑。
迷走神經(jīng)信號在調(diào)節(jié)全身炎性反應和細胞凋亡中起重要作用，這在hf的發(fā)展和進展中是重要的。已證實低水平的傳出迷走神經(jīng)刺激(1hz)通過煙堿樣乙酰膽堿受體減弱促炎細胞因子(例如，腫瘤壞死因子、白細胞介素等)從巨噬細胞釋放(參見borovikova,lv.nature.2000,405:458-462)。我們的內(nèi)部臨床前數(shù)據(jù)表明，vst的治療水平可調(diào)節(jié)炎性和細胞凋亡信號通路而不降低心率，其中臨床前研究使用神經(jīng)刺激器原型以遞送vst，其根據(jù)vst的預定時間表非選擇性刺激迷走神經(jīng)中的傳入軸突和傳出軸突(例如，hamann等人，迷走神經(jīng)刺激改善慢性心力衰竭犬模型中的左心室功能(vagusnervestimulationimprovesleftventricularfunctioninacaninemodelofchronicheartfailure)，eurjournalheartfail2013；15:1319-1326)。
如本文所公開的，各個實施方案可遞送治療有效劑量的vst?？梢缘退椒沁x擇性地將vst遞送到傳入和傳出軸突，以避免或抑制由迷走神經(jīng)刺激誘導的心動過緩反應?？梢越档偷膙st強度遞送vst，其對于心血管疾病具有治療效果，并且不顯著驅(qū)動較低的固有心率。在vst期間可維持心率，而在vst期間不需借助心肌的心動過緩支持起搏。可以治療有效劑量遞送vst以實現(xiàn)它對自主神經(jīng)功能的有益效果，而沒有來自急性可觀察和顯著的心率下降(例如，5％的平均心率下降或更高)的顯著變時性副作用，從而提高該vst的耐受性。
迷走神經(jīng)是一種復雜的生理結(jié)構(gòu)，具有在不同的刺激閾值下被招募的許多神經(jīng)通路。因此，仍然需要尋找一個“最有效點(sweetspot)”來有效地遞送vst用于諸如心力衰竭或高血壓的病況。對迷走神經(jīng)刺激的各種生理反應與vst強度的各個閾值相關。
例如，圖1例示了從圖的左側(cè)到右側(cè)增加vst強度，并且進一步例示了誘發(fā)對vst的各種生理反應的強度閾值。vst引起的生理反應“a”的強度低于vst引起生理反應“b”的強度，該生理反應“b”在比vst引起生理反應“c”的強度更低的vst強度下發(fā)生。換句話說，vst必須在觸發(fā)反應“a”之前達到一定水平，并且必須達到更高的水平以觸發(fā)反應“b”和“c”。
在較低vst強度下的生理反應可能對諸如hf的心血管疾病具有治療有效的結(jié)果。這些反應為這些療法介導或提供途徑。在較低vst強度下對hf有益的這種反應的實例包括抗炎、抗交感神經(jīng)和抗細胞凋亡反應，以及增加的no。在較高的vst強度下的生理反應可能是不可取的。對可能降低患者耐受vst的能力的較高vst強度的反應的實例包括但不限于，心率降低、av傳導延長、血管舒張和咳嗽。
可通過調(diào)整刺激信號的(多個)參數(shù)來調(diào)整vst的強度。例如，可增加信號的振幅(例如，電流或電壓)，以增加信號的強度?？烧{(diào)整(多個)其他刺激參數(shù)作為振幅的替代或補充。例如，刺激強度可隨著刺激信號的頻率、刺激脈沖串頻率、脈沖寬度和/或占空比而變化。
圖2例示了從圖的左側(cè)到右側(cè)增加vst強度，以及針對vst的靶標細微生理反應(例如，心率、血壓和/或呼吸的細微變化)，并且進一步例示了誘發(fā)對vst的急性可觀察和顯著(例如，5％降低或更大)降低的心率反應的強度閾值。對于開環(huán)vst系統(tǒng)，可在vst測試期間監(jiān)測(多個)生理參數(shù)。該vst測試可基于相對大的人口來確定心率閾值。也可在植入程序期間使用以下過程針對患者專門實施vst測試：使用觀察到的心率降低來驗證迷走神經(jīng)的捕獲、確定觀察到心率降低時的強度閾值，和使用強度閾值以提供和設置vst強度低于引起急性可觀察和明顯的心率降低的心率閾值。在較低強度下發(fā)現(xiàn)的細微反應可具有心率效應，但心率效應是細微的效果，不是心率的急性可觀察和顯著降低。例如，第一振幅的迷走神經(jīng)刺激脈沖可捕獲頸迷走神經(jīng)中的一些神經(jīng)纖維以引起細微的心率效應，并且第二較高振幅的迷走神經(jīng)刺激脈沖可捕獲頸迷走神經(jīng)中的附加神經(jīng)纖維以引起心率的急性可觀察和顯著降低。人們認為，可滴定諸如心力衰竭(hf)療法的有效心血管療法以提供靶標細微的生理反應。圖2通過實例例示了可貫穿低于導致急性可觀察和明顯的心率降低的心率閾值的強度范圍的候選劑量范圍。本文描述的技術可用于檢測細微的生理反應和/或檢測間歇性并且用急性測試不可見的非細微效應。
圖3例示了從圖的左側(cè)到右側(cè)增加vst強度，以及針對vst的靶標細微生理反應(例如，心率、血壓和/或呼吸的細微變化)，并且進一步例示了誘發(fā)不期望的生理反應的強度閾值，例如對vst的急性可觀察和顯著降低的心率反應，以及誘發(fā)對vst的另一生理反應(例如，喉振動)的強度閾值。臨床前研究表明，在比用于誘發(fā)急性可觀察心率反應的vst強度閾值低的vst強度閾值下檢測喉振動。在一些實施方案中，引起急性可觀察和顯著降低的心率反應的強度閾值可充當用于強度的準許型調(diào)整以發(fā)現(xiàn)最有效點的上限，或者可與正偏移或負偏移一起使用來識別用于準許型調(diào)整的上限。在一些實施方案中，引起喉振動的強度閾值可充當用于強度的準許型調(diào)整以發(fā)現(xiàn)最有效點的下限，或者可與正偏移或負偏移一起使用來識別用于準許型調(diào)整的下限。圖3通過實例例示了可貫穿一定的強度范圍的候選劑量范圍。
可急性評估(例如，在幾秒鐘或幾分鐘內(nèi))vst的治療功效，例如可能有益于閉環(huán)系統(tǒng)或植入手術期間，并且可以在長期基礎上進行評估(例如，按照小時、天、周和月的順序)，例如可能有益于為開環(huán)或閉環(huán)系統(tǒng)提供后續(xù)規(guī)劃更新?？蓽y量以判斷劑量是否在治療有效范圍內(nèi)的急性標志物的實例包括抗炎細胞因子和自主神經(jīng)平衡標志物。抗炎細胞因子的實例包括血清tnf-α、il-1、il6等。自主平衡標志物的實例包括血漿ne(交感神經(jīng)張力的指標)、心率變異性(hrv)和心率震蕩(hrt)?？墒褂媚壳坝糜诒O(jiān)測心力衰竭進展的各種方法(例如，心輸出量、收縮性和左心室大小的心電圖閱讀和各種測量)來確定治療功效的長期評估。如果本身對治療無益的其他生理反應例如喉振動的反應閾值具有已知的觸發(fā)所需的介質(zhì)(例如，介質(zhì)、抗細胞凋亡介質(zhì)和抗交感神經(jīng)元(anti-sympathetic))的關系，通過所述介質(zhì)所應用的vst為心血管疾病提供有效的治療，則可使用這些生理反應。本主題的各個實施方案可為期望的細微反應監(jiān)測神經(jīng)刺激的誘發(fā)反應?？墒褂萌缦滤龅拈g歇性神經(jīng)刺激例示誘發(fā)反應。
圖4例示了用于提供副交感神經(jīng)刺激的神經(jīng)刺激脈沖串的訓練。神經(jīng)刺激脈沖串的訓練可以稱為間歇神經(jīng)刺激(ins)。神經(jīng)刺激的時程可在遞送(多個)脈沖時為開啟的刺激和在不遞送脈沖時為關閉的刺激的間隔之間交替。每個脈沖串包括脈沖串內(nèi)的多個脈沖(未示出)。刺激開啟間隔的持續(xù)時間有時被稱為刺激持續(xù)時間或脈沖串持續(xù)時間。刺激開啟間隔的開始是時間參考點ns事件。連續(xù)ns事件之間的時間間隔是ins間隔，其有時被稱為刺激周期或脈沖串周期。對于神經(jīng)刺激的間歇性應用，當施加神經(jīng)刺激時，刺激持續(xù)時間(即，開啟間隔)必須小于刺激周期(即，ins間隔)。ins的關閉間隔的持續(xù)時間由開啟間隔和ins間隔的持續(xù)時間控制。相對于ins間隔的開啟間隔的持續(xù)時間(例如，表示為比率)有時被稱為ins的占空比。在圖示中，每個脈沖串具有相等的持續(xù)時間(例如，大約10秒)，并且脈沖串被脈沖串周期(例如，大約一分鐘)隔開。可在治療期間調(diào)整持續(xù)時間和/或脈沖串周期以調(diào)整治療劑量和誘發(fā)反應?？赏ㄟ^改變脈沖串內(nèi)的神經(jīng)刺激脈沖的振幅、脈沖頻率和/或脈沖寬度來調(diào)整劑量和誘發(fā)反應。
圖5a、圖5b、圖6a和圖6b例示了將圖4所示的神經(jīng)刺激應用于靶標以誘發(fā)對心率(hr)或血壓(bp)的ans效應。值得注意的是ans還對呼吸有影響。圖5b和圖6b所示的負向波形表示hr或bp的降低，例如從副交感神經(jīng)刺激預期的，而正向波形則表示hr或bp增加，例如從交感神經(jīng)刺激預期的。圖5a和圖5b例示了經(jīng)調(diào)整以誘發(fā)直接副交感神經(jīng)作用的刺激參數(shù)。圖6a和圖6b例示了經(jīng)調(diào)整以誘發(fā)直接副交感神經(jīng)和反射交感神經(jīng)作用的刺激參數(shù)。
圖5a例示了一種傳出副交感神經(jīng)靶標，且圖5b例示了對副交感神經(jīng)刺激脈沖訓練的循環(huán)的直接反應(例如，降低的心率或血壓)，如圖4所示，在傳出的副交感神經(jīng)靶標處，如圖5a所示。傳入神經(jīng)中的動作電位向中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)行進，傳出神經(jīng)的動作電位遠離cns行進。如圖5b所示，歸因于傳出途徑的選擇性刺激的本文稱為刺激效應(se)的直接反應遵循神經(jīng)刺激脈沖的時程并且在刺激脈沖串之間返回到基線。在該實例中的傳出刺激導致hr或bp中小的直接反應，其不誘發(fā)可測量的反射反應，如在刺激脈沖串終止之后立即返回到反應基線所指示的。
圖6a和圖6b例示了傳出和傳入副交感神經(jīng)刺激，其中傳入副交感神經(jīng)通路攜帶信號到cns并且傳出交感神經(jīng)通路從cns攜帶反射刺激到靶標。圖6b例示了對副交感神經(jīng)刺激脈沖串訓練的循環(huán)的直接和反射反應(例如，心率降低然后增加或血壓降低然后增加)，如圖4所示，在圖6a所示的傳出副交感神經(jīng)靶標處。如圖6b所示，傳出通路的刺激提供本文稱為刺激效應(se)的直接反應和本文稱為反射效應(re)的反射反應。在該實例中，當圖6a中的壓力感受器反應于降低的hr或bp時，傳出刺激誘發(fā)反射效應，向圖6a所示的傳入神經(jīng)中的cns發(fā)送脈沖，從而誘發(fā)補償交感神經(jīng)反射，其通過從圖6a所示的交感神經(jīng)傳出通路中的cns傳遞的脈沖增加hr和bp。如圖6b所示，刺激效應在刺激脈沖串結(jié)束后迅速結(jié)束，而反射效應在刺激脈沖串結(jié)束后可測量地持續(xù)。應注意，反射反應是可能具有諸如化學感受器活動的其他促成因素的復雜反應。此外，刺激可以是非選擇性雙向刺激，其在朝向cns的傳入方向以及在傳出方向上誘發(fā)副交感神經(jīng)中的動作電位。在朝向cns的傳入方向上誘發(fā)的動作電位也影響誘發(fā)反應。本主題不限于特定機制。本文公開的各個實施方案監(jiān)測針對細微反應的神經(jīng)刺激的誘發(fā)反應，并且滴定刺激以提供靶向細微反應。
圖7a-7b例示了用于監(jiān)測對間歇ns脈沖串的反應的各個實施方案。根據(jù)各個實施方案，可以分析多個脈沖串。各個附圖例示了程序化ns療法的多個ins刺激脈沖串中的一個神經(jīng)刺激脈沖串。ns脈沖串包括在沒有ns脈沖的一段時間之前和之后的多個ns脈沖。在圖7a所示的一個實施方案中，可隨時間監(jiān)測ans信號，并用ns事件來標記，ns事件是從ns脈沖串開始的具有固定偏移的時間點。依賴各種信號分析實施方案，相對于ns脈沖串開始的ns事件偏移可以是零偏移、負偏移或正偏移。ns事件可將ans信號劃分為事件前信號和事件后信號。如圖7b所示，事件前信號可包含事件前基線，并且事件后信號可包含誘發(fā)反應和事件后基線。誘發(fā)反應可包括直接反應(刺激效應(se))和反射反應(反射效應(re))。
一些實施方案在控制hr或bp(或諸如呼吸的其他生理變量)的誘發(fā)反應時遞送ns作為細微反應。例如，這允許遞送ns，同時確保hr、bp或其他監(jiān)測的生理參數(shù)有靶向細微變化。細微變化可能不導致參數(shù)的平均值的變化?？赏ㄟ^檢測已知與有效刺激水平相關的特異性誘發(fā)反應來確定治療有效的ns水平。例如，配置為誘發(fā)喉振動的迷走神經(jīng)刺激可指示最小有效治療水平(即，刺激迷走神經(jīng)的a纖維的水平的最小或更低范圍)，并且其可由設備或醫(yī)師測量以確保設備被設置為最低有效水平(即，該設備仍通過持續(xù)遞送較低范圍的治療有效刺激進行工作)。然后，該設備可將刺激水平增加到靶向反應以使治療最大化，同時避免不期望的副作用。
圖8過實例而非限制的方式例示了反應提取器800的一個實施方案，配置該反應提取器用于分析誘發(fā)反應以檢測誘發(fā)反應的細微變化。反應提取器可植入患者體內(nèi)或在患者外部。反應提取器可用于存儲和報告來自反應提取器的數(shù)據(jù)用于滴定vst的系統(tǒng)。反應提取器可用于執(zhí)行vst的自動或半自動滴定的系統(tǒng)。
反應提取器800可包括配置為從用于感測對自主神經(jīng)刺激的(多個)誘發(fā)反應的(多個)生理傳感器接收感測的(多個)生理信號的參數(shù)值采樣器801。這種傳感器的實例包括心率傳感器、呼吸傳感器、血壓傳感器和心電圖傳感器。通過實例，參數(shù)值采樣器可用于檢測(多個)生理信號的(多個)樣本的r-r間隔值。參數(shù)值采樣器可導出用于檢測細微生理反應的其他值，例如速率變化值(例如，心率變異性(hrv)或呼吸率變異性(rrv))。
參數(shù)值傳感器可采集來自感測的(多個)生理信號的值。如果(多個)信號是數(shù)字，則采樣器可提取所有數(shù)字值或仍提供所需分辨率的信號的代表性采樣。采樣時間可能但不需要對應于間歇神經(jīng)刺激的脈沖串間隔。一些實施方案可僅在時間窗口期間采樣。樣本時間可以是由ns事件控制的(多個)時間窗口內(nèi)的樣本(例如，er樣本或ne樣本)(例如，間歇神經(jīng)刺激療法中的脈沖串的開始)。er值的樣本可包括se值的樣本、re值的樣本，或se值的樣本和re值的樣本二者。參考值可包括ne值，或ne值和er值。例如，ns事件可識別神經(jīng)刺激脈沖的脈沖串的開始。這可用于觸發(fā)感測一段時間，在此期間(多個)信號將被預期顯示直接效應和反射效應。例如，如果提供10秒的刺激脈沖串，則窗口可為約15至25秒，以捕獲直接效應(約10秒)和反射效應(在直接效應之后另外5-15秒)。
可將來自參數(shù)值采樣器801的值存儲在存儲器802中。存儲器802可以是在內(nèi)部或外部設備中的存儲器。此外，存儲器可以位于參數(shù)值采樣器的本地或遠程，例如通常在圖23中示出和描述的?？梢源鎯Ω鱾€值而不區(qū)分第一和第二群體，并且稍后處理以提取第一和第二群體數(shù)據(jù)。在一些實施方案中，參數(shù)值采樣器區(qū)分第一群體和第二群體，并且存儲器區(qū)分第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)。在其他類型的數(shù)據(jù)中，第一群體數(shù)據(jù)可包括對應于誘發(fā)生理反應的誘發(fā)反應(er)值。在其他類型的數(shù)據(jù)中，第二群體數(shù)據(jù)可包括參考值，參考值包括對應于沒有誘發(fā)生理反應的時間的無效應(ne)值。
反應提取器800可包括參數(shù)值分析器803，以基于第一和第二群體數(shù)據(jù)提供er評分。er評分量化第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)之間的關系?？蓪⒃撽P系轉(zhuǎn)換為標準分數(shù)，例如可促進進一步分析以檢測細微生理反應。例如，可將參數(shù)值分析器配置為量化er值和參考值之間的統(tǒng)計學差異。反應提取器800可包括存儲器以存儲er評分804。存儲器804可以是在內(nèi)部或外部設備中的存儲器。此外，存儲器可以位于參數(shù)值采樣器的本地或遠程，例如通常在圖23中示出和描述的。存儲器804可獨立于存儲器802或者可與存儲器802集成。
反應提取器800可包括er分數(shù)分析器805，以分析一組er評分從而檢測細微反應。反應提取器800可傳遞信息以用于存儲、報告、顯示er評分和其他有用的信息數(shù)據(jù)，以供臨床醫(yī)生或其他護理者或患者考慮從而滴定刺激。反應提取器可傳遞信息用于自動或半自動滴定刺激?！鞍胱詣印北硎疽恍┻^程被自動執(zhí)行，且其他過程被觸發(fā)或手動執(zhí)行。因此，半自動過程的實例可包括自動提供用于滴定刺激的建議的改變，然后響應于來自用戶的手動提供的確認實施改變。
反應提取器可被包含在單個設備(例如，外部設備或內(nèi)部設備)內(nèi)，或者可被分布在兩個或更多個設備中(例如，兩個或多個內(nèi)部設備、(多個)外部設備，(多個)網(wǎng)絡設備))。
圖9a-9c例示了用于第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)的一些維恩圖。第一群體數(shù)據(jù)包括至少一些er值，但也可包括其他值。第二群體數(shù)據(jù)包括至少一些ne值，但也可包括其他值。圖9a例示了第一和第二群體數(shù)據(jù)集可以是互相排斥的。圖9b例示了第一和第二群體數(shù)據(jù)集可包括在第一和第二群體數(shù)據(jù)二者中的一些數(shù)據(jù)點。圖9c例示了第二群體數(shù)據(jù)集大于并包含第一群體數(shù)據(jù)的整體。第一群體數(shù)據(jù)可包括但不限于er值，并且第二群體數(shù)據(jù)可包括但不限于ne值，使得第二群體數(shù)據(jù)可充當可對第一群體數(shù)據(jù)進行比較的參考值。雖然可使用更大分辨率進行比較，但如果第一群體數(shù)據(jù)僅包括er值且第二群體數(shù)據(jù)僅包括ne值，則即使第一群體數(shù)據(jù)包括一些ne值和/或第二群體數(shù)據(jù)包括er值，仍可進行有意義的比較。
圖10例示了可在間歇神經(jīng)刺激期間從感測的生理信號提取的第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)的實例。例示的反應波形的實例與圖6b所示的波形的示例類似，并且例示了se值、re值、er值，其中er值包括se和re值以及ne值。第一群體數(shù)據(jù)可包括至少一些se值，或者可包括至少一些re值，或者可包括至少一些se和re值。第二群體數(shù)據(jù)可包括至少一些ne值，或者可包括至少一些ne值和一些er值。群體數(shù)據(jù)可以是但不需要是來自感測的生理信號的連續(xù)數(shù)據(jù)點。例如，可在信號周期期間的不同點采樣感測的信號。在另一個實例中，可針對信號周期的一部分限定窗口，并且可在窗口內(nèi)采樣感測的信號用于一個或多個周期，該周期可以是但不需要是連續(xù)周期。在另一個實例中，可中斷ans療法以提供感測ne值的時間。這些中斷周期可被足夠頻繁地調(diào)度或觸發(fā)，以保持可對er值進行比較的精確參考值。在一些實施方案中，神經(jīng)刺激可以是間歇神經(jīng)刺激，并且可采樣參考值以感測間歇神經(jīng)刺激的脈沖串之間的ne值。
反應提取器可使用統(tǒng)計技術來量化相對于參考值的(多個)誘發(fā)反應值。例如，可將個體誘發(fā)反應值與參考值比較。誘發(fā)反應值可以是兩個或多個誘發(fā)反應值的平均值，并且參考值可以是參考值的平均值。平均值可以是多個值的運行平均值，以消除量化的撤銷反應值。例如，可確定值1-5的平均值，然后值2-6的平均值，然后值3-7的平均值等。再次，這些值可來自一個或多個感測的生理信號的周期。
統(tǒng)計技術可用于將測量的反應轉(zhuǎn)換為標準形式，以描述分布中的度量。標準化形式的兩個實例是z-評分和t-評分。z-評分將獨立的數(shù)據(jù)點變換為標準形式，其中變換基于關于群體的平均值和標準偏差的知識。將原始評分變換為z-評分不改變它們的分布。t-評分將數(shù)據(jù)點樣本中的獨立數(shù)據(jù)點變換成標準形式，其中在不得知群體的平均值和標準偏差的情況下進行轉(zhuǎn)換。評分使用樣本的平均值和標準偏差作為群體的平均值和標準偏差的估計值進行計算。通過實例，當樣本量足夠大以提供有意義的平均值和標準偏差計算時，可使用z-評分，并且當樣本量可用于較小的樣本量時，可使用t-評分。因此，除了別的之外，是否使用z-評分或t-評分來評分數(shù)據(jù)點取決于數(shù)據(jù)點是否代表群體或群體的采樣，其取決于源數(shù)據(jù)是否被認為是群體或數(shù)據(jù)的采樣。
各個實施方案可使用統(tǒng)計技術來計算誘發(fā)反應度量(erm)以量化第一群體(具有誘發(fā)反應值)和第二群體(具有ne值)的差異。第一群體可從第一時間段獲取，且第二群體可在第二時間段期間獲取?？捎嬎鉫rm如下：
其中f表示函數(shù)，例如但不限于平均值、方差、最大值、最小值、第25百分位(p25)、第75百分位(p75))，并且其中v表示變異性函數(shù)(例如，標準誤差或標準偏差)。第一和第二時間段可以是互相排斥的。第一時間段可能是第二時間段的子集。第一和第二群體數(shù)據(jù)集可以是互相排斥的，或者可包括在第一和第二群體數(shù)據(jù)二者中的一些數(shù)據(jù)點。第二群體數(shù)據(jù)集可大于并包含第一群體數(shù)據(jù)的整體。第一群體數(shù)據(jù)可包括但不限于er值，并且第二群體數(shù)據(jù)可包括但不限于ne值，使得第二群體數(shù)據(jù)可充當可對第一群體數(shù)據(jù)進行比較的參考值。第一和第二群體數(shù)據(jù)的變異性(v)可表示為第一群體數(shù)據(jù)和第二群體的并集，使得在第一和第二群體數(shù)據(jù)二者中發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)點在確定變異性中僅存在一次，從而不向第一和第二群體數(shù)據(jù)二者中發(fā)現(xiàn)的那些數(shù)據(jù)點提供額外權(quán)重。
使用10秒開啟50秒關閉間歇神經(jīng)刺激提供60秒的脈沖串周期，作為實例而非限制，可使用的erm統(tǒng)計的一些實例包括但不限于erm1、erm2和erm3。
其中第一群體數(shù)據(jù)是在脈沖串周期內(nèi)的時間的10秒刺激開啟窗口內(nèi)的值的樣本，第二群體數(shù)據(jù)是整個脈沖串周期內(nèi)的值，并且使用整個脈沖串周期內(nèi)的值來確定變異性。應用于第一群體和第二群體的函數(shù)是“平均”函數(shù)，且變異性是值的標準偏差。
其中第一群體是刺激開啟部分期間的值，第二群體數(shù)據(jù)是刺激關閉部分期間的值，并且使用整個脈沖串周期內(nèi)的值來確定變異性。應用于第一群體和第二群體的函數(shù)是“平均”函數(shù)，且變異性是值的標準偏差。
其中第一群體是刺激開啟部分期間的值，第二群體數(shù)據(jù)是刺激關閉部分期間的值，并且使用整個脈沖串周期內(nèi)的值來確定變異性。應用于第一群體和第二群體的函數(shù)是“p25(第25百分位)”函數(shù)，且變異性是值的標準偏差。erm1是z統(tǒng)計量，且erm2是t統(tǒng)計量。erm3沒有通用名稱，但是可做出修改以提供用于評估誘發(fā)反應特征信號的有用度量的實例。再次應該注意，這些是實例。例如，第一個周期不一定限于其中存在刺激的周期?？稍谌魏螘r間計算erm，以確定所考慮的節(jié)拍是否與它們周圍的節(jié)拍或其他參考節(jié)拍不同。在其他實例中，可在各個試驗中計算每秒的erm，而不僅僅是在刺激脈沖串的持續(xù)時間期間(例如，10秒的開啟時間段)。
來自反應提取器的輸出可用于確定vst所需的脈沖振幅。在第二vst中可使用用于第一vst的期望的脈沖振幅。通過實例，可將系統(tǒng)配置為使用不同治療模式遞送神經(jīng)刺激，以感測可用于檢測細微生理反應的值。例如，第一治療模式可向每個心動周期遞送1個或多個脈沖時間，并且第二治療模式可以預定的脈沖串時間遞送間歇神經(jīng)刺激。例如，可遞送第一治療模式(例如，每個心動周期的脈沖或多個脈沖)，然后可將系統(tǒng)切換到第二治療模式(例如，間歇神經(jīng)刺激，其中每個脈沖串比心動周期長，且連續(xù)脈沖串被也比心動周期長的沒有刺激的一段時間隔開)。可感測ne值以在第二治療模式中的神經(jīng)刺激脈沖串之間的時間或多個時間提供參考值，并且可在一個或多個脈沖串期間感測er值。如使用er值和參考值確定的，在第二治療模式期間引起期望的細微反應的脈沖振幅可被識別并用作在第一治療模式期間的脈沖振幅。
圖11通過實例而非限制的方式例示了具有啟用或禁用反應提取的可選特征和關聯(lián)提取的反應與患者狀態(tài)或病況的可選特征的反應提取器的實施方案。例示的反應提取器1100類似于圖8所示的反應提取器800，并且可用以提供ans療法反應提取過程，其采樣參數(shù)值、分析參數(shù)值以將er值評分為參考值，并且分析一組er評分以檢測(多個)細微的生理反應。
通過實例，可將圖11的反應提取器1100配置為基于檢測到的病況1106來啟用和/或禁用vns療法反應過程的至少一部分。因此，例如，可將包括反應提取器1100的系統(tǒng)配置為使用感測的心率、感測的活動和/或感測的姿勢來檢測可禁用vns療法反應過程的全部或任何部分的禁用狀況。例如，反應于可能導致感測的生理信號異常高的檢測的高活性，可禁用參數(shù)值采樣器或參數(shù)值分析器或er評分分析器或任何組合療法以避免細微生理反應的潛在偽信號檢測。通過實例，可將圖11的反應提取器1100配置為使vns療法反應過程能夠反應于期望提供良好的、相對穩(wěn)定的潛在信號以檢測細微生理反應的檢測條件。
此外，通過實例，包括反應提取器1100的系統(tǒng)可檢測患者狀態(tài)或檢測患者病況1107。狀態(tài)或病況的實例可包括可能影響er評分的每日或每小時平均值，例如平均心率或平均血壓。狀態(tài)或病況的實例可包括運行平均值(例如，諸如最后一小時的時間段的平均值)。可將來自反應提取器1100的提取的反應與檢測到的患者狀態(tài)或患者病況1108相關。因此，例如，細微心率效應(hre)的變化可能與平均心率的變化相關?？蓪⒃撓嚓P性存儲、報告或顯示以供臨床醫(yī)生或其他用戶使用以滴定治療。這些相關性也可用于提供自動或半自動滴定。
圖12通過實例例示了使用細微生理反應滴定vst的方法。可在1209遞送自主神經(jīng)刺激(ans)療法。例如，可使用神經(jīng)袖帶或(多個)血管內(nèi)饋送電極或放置在靶標神經(jīng)附近的(多個)電極遞送ans療法。ans療法可包括vst。vst可靶向頸迷走神經(jīng)。vst可靶向在其他位置中的迷走神經(jīng)，例如但不限于，心臟附近的心神經(jīng)或經(jīng)過(多個)肺動脈的迷走神經(jīng)。ans可靶向心臟脂肪墊。ans可靶向頸動脈竇之中和周圍的神經(jīng)靶標，例如壓力感受器區(qū)域、化學感受器區(qū)域、頸動脈竇神經(jīng)和舌咽神經(jīng)。ans可靶向脊髓之中或附近的神經(jīng)靶標，包括脊髓、神經(jīng)根和從神經(jīng)根延伸的周圍神經(jīng)。在1210，記錄可能受ans療法影響的(多個)生理參數(shù)。所述(多個)參數(shù)可包括如前所述的第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)。群體數(shù)據(jù)可被分離為第一和第二群體數(shù)據(jù)并且單獨存儲，或者可被分組在一起，然后稍后處理以將存儲的數(shù)據(jù)分離成第一和第二群體數(shù)據(jù)。在1211，可處理數(shù)據(jù)以相對于參考值(例如，第二群體數(shù)據(jù))來評分er值(例如，第一群體數(shù)據(jù))。評分可用于量化er值和參考值之間的關系或關系的估計。在1212，可分析一組er評分以檢測細微生理反應。例如，er評分組的分析可能反映與有效療法相關聯(lián)的期望特征信號。)可將er評分組繪制或趨勢化用于檢測細微生理反應?？蓪r評分的組組合以量化細微生理反應。然后，反應可用于調(diào)整ans以獲得在er評分組中可檢測的所需細微生理反應，如在1213所示的。
圖13通過實例例示了使用計算的評分檢測到的細微生理反應滴定ans的方法。可在1314遞送ans(例如，vns)?？稍?315記錄r-r間隔，允許從其中導出心率。可記錄誘發(fā)反應(er)r-r間隔和參考r-r值。在1316，可計算err-r值的評分，以量化er值與參考值的比較。例如，可使用統(tǒng)計技術來量化該比較以提供評分。在1317，可分析一組評分用于有效治療(例如，心力衰竭治療)的特征信號。在1318，可調(diào)節(jié)ans以獲得具有有效治療(例如，心力衰竭治療)的特征信號的評分組。
可處理群體數(shù)據(jù)點(例如，r-r值)以去除被認為是噪聲的假數(shù)據(jù)或其他數(shù)據(jù)。例如，通過在用于將er值量化為參考值的數(shù)據(jù)中更具選擇性，可能進一步將er值的量化細化為參考值?？蓛H在治療開始之后的時間窗口期間采集數(shù)據(jù)(例如，在10天或其他開始時間段之后以及在50天或其他結(jié)束時間段之前)。另外地或可替代地，可僅在脈沖串周期內(nèi)的某些時間窗期間采集數(shù)據(jù)。另外地或可替代地，僅當滿足某些條件(例如，平均心率、活動、姿勢、一天中的時間或其他條件中的一個或多個在可接受的范圍內(nèi))時，可采集數(shù)據(jù)。
用于檢測r-r間隔的過程可包括用截止頻率(例如，30hz、200hz)檢測r峰和帶通濾波，以去除任何dc分量、低頻振蕩和高頻噪聲。然后，可將該過濾的信號評分(例如，z-評分)。可通過減去整個周期的平均值并按整個周期的標準差進行歸一化來求得z-評分?？尚Ｕ齴-評分的ecg信號以將負r峰轉(zhuǎn)換為正峰?？墒褂瞄撝登蟮镁植孔畲笾?，并且可去除假最大值，以僅允許不可能存在兩個r峰的時間窗內(nèi)的一個最大值?？蓪⑺眯盘枤w一化，并轉(zhuǎn)換成心率信號(r(t))。
可將心率信號分割成段或組(例如，小于2個脈沖間隔周期或一個脈沖串周期)。例如，可將心率信號分割成對應于一個脈沖串周期的60秒組，用于使用10秒開啟和50秒關閉刺激協(xié)議遞送的間歇ans。
其中j代表對應于分段1的一個試驗?？舍槍Ψ侄?試驗)中時間t處的數(shù)據(jù)點計算z-評分。
可在以下圖16a-16b和17a-17c中觀察到特征信號的實例。
圖14通過實例例示了使用誘發(fā)反應度量檢測到的細微生理反應滴定ans的方法。可在1419遞送ans(例如，vns)?？稍?420記錄基于心率、血壓和呼吸率的諸如基于心率、血壓、呼吸或變異性參數(shù)的(多個)生理參數(shù)。可記錄誘發(fā)反應值(第一群體數(shù)據(jù)的一部分)和參考值(第二群體數(shù)據(jù)的一部分)。在1421，可計算誘發(fā)反應度量(erm)，以量化er值與參考值的比較。各個實施方案可使用統(tǒng)計技術來計算erm以量化第一群體(具有誘發(fā)反應值)和第二群體(具有ne值)的差異。在1422，可調(diào)節(jié)and以獲得一組評分，其獲得用于有效治療(例如，心力衰竭治療或高血壓治療，通過實例而非限制)的期望erm。
圖15通過實例例示了使用pqrs形態(tài)學檢測到的細微生理反應滴定ans的方法。通過實例，可在1523遞送vns療法。應注意，可遞送其他ans療法?？稍?524記錄心電圖(ecg)。ecg可記錄心動周期內(nèi)的p波、q波、r波和s波。qrs波可一起被稱為qrs波群?？墒褂猛獠侩姌O或內(nèi)部電極記錄ecg。一些實施方案使用植入式設備的罐上的電極感測ecg?？煞治鰌qrs形態(tài)，并且可計算pqrs形態(tài)的變化，以反映從vns療法之前和vns療法期間的一段時間的變化。有效治療可能與可用作模板的期望的pqrs形態(tài)變化相關聯(lián)。例示的方法檢查確定pqrs形態(tài)中的電流變化是否對應于與有效治療相關聯(lián)的期望的pqrs形態(tài)變化的模板，并且滴定vns(或ans)以試圖使pqrsa形態(tài)變化更接近于模板。該過程可重復，直到pqrs變化與有效治療相關聯(lián)的期望的pqrs變化的模板匹配或幾乎匹配。pqrs波形上的基準標記可用于檢測pqrs波形的變化。例如，用于治療前波形的p基準與治療遞送期間的波形之間的差異可提供p的變化用于與模板比較。類似地，可確定q基準、r基準和s基準的差異用于治療前波形和治療遞送期間的波形。如果基準的變化與模板中的相應基準足夠接近(在閾值內(nèi))，則可確定匹配。用于比較的更多標記可對應于確定匹配的更好的分辨率。
每隔60秒將vns遞送10秒，它對hr的急性效應預期在三維圖中觀察到，其表示高值z值和低z值。可觀察到vns的兩種類型的效應，包括其中在刺激脈沖串期間hr急劇降低約10秒的刺激效應(se)，以及其中在se之后hr增加約10秒的反彈效應(re)。
圖16a和16b通過實例例示了用于在幾天之內(nèi)的多次試驗的z-評分的熱圖
圖17a-17c例示了用于量化se和參考值之間的比較的附加實例。在圖示中，se值低于re值(圖17a)，se的差異的量級大于re值，并且變異性在誘發(fā)反應時間期間增加，其包括se和re值二者。圖17a例示了通過在試驗(tr)、se和re區(qū)域內(nèi)的平均計算的作為時間的函數(shù)的心率(hr)。圖17b例示了試驗(tr)和刺激效應(se)之間的心率(hr)差異，以及反射效應(re)和試驗(tr)之間的hr差異。圖17c例示了用于試驗的hrv(以每分鐘的節(jié)拍計)和用于無效應(ne)的hrv。
模板概況可用于創(chuàng)建有效的ans療法的幾種生物標志物，例如但不限于tr、se、re、tr-se、re-trhr和ne、trhrv的平均、急性、慢性量級，高、低、非常低、非常非常低、非常非常非常低頻率的hrv的量級。生物標志物可被并入用于閉環(huán)療法的pg和/或外部收集并用于滴定。
圖18通過實例例示了治療的時機，以提供其中可捕獲第一和第二群體數(shù)據(jù)的另一種方式。例示的療法包括在4次試驗(脈沖串周期)期間的間歇刺激，隨后6次試驗(脈沖串周期)，沒有神經(jīng)刺激。在包括神經(jīng)刺激脈沖串的前4次試驗中的一個或多個期間可采集第一群體數(shù)據(jù)，并且可在不包括神經(jīng)刺激脈沖串的隨后的6次試驗中的一個或多個期間采集第二群體數(shù)據(jù)。
除了在一系列脈沖串周期或試驗中查看事件之外或作為替代方案，一些實施方案可查看平均趨勢(例如，平均心率趨勢)以解釋習慣。例如，治療可降低治療開始后的心率，并在此后繼續(xù)降低心率一段時間。然而，心率可能恢復到它治療前的速率。監(jiān)測平均心率(或平均血壓或平均呼吸)可允許系統(tǒng)在心率恢復到治療前的速率的一段時間內(nèi)延緩ans療法，然后再次應用療法以獲得期望的心率反應。
一些實施方案可滴定ans以提供具有仍可檢測的最小量級的可檢測效應。一些實施方案可調(diào)整其中采集第一和第二群體數(shù)據(jù)的時序。例如，第一群體數(shù)據(jù)可改變來自刺激脈沖串期間到刺激脈沖串期間以及刺激脈沖串之后的一些時間的數(shù)據(jù)。一些實施方案可將試驗長度從與脈沖串周期相同(例如，60秒)調(diào)整到大于脈沖串周期的長度，但仍可能小于兩個脈沖串周期。因此，例如，可在er值之前和之后的一些時間檢測ne值。一些實施方案可評分er值以尋找急性效應(例如，爆發(fā)突釋效應(bursttobursteffect))。一些實施方案可通過開啟ans持續(xù)更長的時間段(例如，5到20分鐘)來尋找慢性變化，其中可記錄第一群體數(shù)據(jù)，并且關閉更長的時間段(例如，5至60分鐘)，其中可記錄第二群體數(shù)據(jù)以在第一和第二群體數(shù)據(jù)之間的關系中尋找特征信號。
設備可使用各種技術捕獲數(shù)據(jù)。例如，可存儲感測的生理數(shù)據(jù)，并且可添加數(shù)據(jù)標記或時間標記用于識別何時應用刺激。一些實施方案可存儲原始數(shù)據(jù)(例如，r-r間隔)。一些實施方案僅記錄檢測特征信號所需的樣本量。因此，例如，如果特征信號存在給定的時間百分比，則可期望在如此多的試驗之后檢測該特征信號。
一些實施方案可滴定治療，使得特征信號存在給定的時間百分比。即，有效療法可基于特征信號存在的時間百分比?？赡懿黄谕?00％的時間內(nèi)觀察到特征信號，但另一個較低的百分比，例如但不限于30％。此外，為了得出治療是可接受的結(jié)論，系統(tǒng)可能尋找在該時間百分比的給定范圍內(nèi)的特征信號的反應量級。
可遠程管理并程序化反應監(jiān)測器。因此，例如，當患者離開臨床環(huán)境時，患者可佩戴外部ecg電極來采集數(shù)據(jù)。一些實施方案可被配置為實現(xiàn)自動或半自動程序化。例如，該設備可獲悉對于不同的患者病況或活動何種療法是有效的，然后在患者經(jīng)歷那些病況或活動時自身編程以提供有效療法。例如，該設備可監(jiān)測來自患者的反饋，其中患者直接指示刺激不可耐受，或通過啟動臨時暫停治療的請求模式來間接指示不耐受性。例如，可將神經(jīng)刺激的脈沖振幅設置在足以捕獲引起靶向細微誘發(fā)反應(例如，特征信號)的神經(jīng)纖維的水平。然而，簡單地調(diào)整脈沖到該幅度可能導致刺激不可耐受。因此，可調(diào)整脈沖寬度或脈沖頻率或脈沖串頻率以調(diào)整在時程上給出的刺激劑量。在一個實例中，將系統(tǒng)配置為在一段時間的過程中給予一定的刺激(例如，電荷)劑量(例如，每天的劑量)。劑量取決于在一段時間內(nèi)遞送的脈沖數(shù)連同脈沖的脈沖振幅和脈沖寬度。因此，系統(tǒng)可監(jiān)測包括白天給出的脈沖寬度和振幅的脈沖數(shù)，并且一旦遞送期望的劑量，就在一天的剩余時間內(nèi)停止治療。
一些實施方案監(jiān)測刺激的副作用，并調(diào)整刺激以避免副作用。這種副作用的實例可包括咳嗽和諸如由美國專利8,527,042鑒定的其他副作用。美國專利8,527,042的名稱為“systemforabatingneuralstimulationsideeffects(用于減輕神經(jīng)刺激副作用的系統(tǒng))”，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。因此，例如，系統(tǒng)可監(jiān)測咳嗽。如果檢測到咳嗽，則可改變刺激強度或者可改變刺激電極配置以改變用于靶向神經(jīng)組織的刺激場。
圖19通過實例例示了包括神經(jīng)刺激療法遞送系統(tǒng)1927、神經(jīng)刺激療法反應監(jiān)測器1928和外部設備1929的系統(tǒng)的實施方案。外部設備1929可具有用戶界面，其中組件可以是顯示器1930。顯示器可以是觸摸屏顯示器1930。顯示器1930可向用戶(患者或臨床醫(yī)師或其他護理者)輸出信息，以用于監(jiān)測療法和用于滴定療法。例如，如在1931例示的，顯示器1930可輸出第一和第二群體數(shù)據(jù)之間的量化關系(例如，計算的erm)。顯示器可輸出評分趨勢(例如，erm評分)1932。顯示器可示出或以其他方式識別第一和第二群體數(shù)據(jù)1933的構(gòu)成。例如，顯示器可識別第一和第二群體數(shù)據(jù)是否是排他數(shù)據(jù)集，它們是否具有數(shù)據(jù)點的并集，或者一個集是否包含所有其他集。顯示器可識別第一和/或第二群體數(shù)據(jù)相對于神經(jīng)刺激脈沖串的相對位置(例如，在脈沖串的一部分期間，在4個脈沖串周期的過程中與脈沖串共同延伸等)。顯示器還可提供反應監(jiān)測器計算1934的指示。例如，可根據(jù)報告的評分1935進行推薦的編程更改和/或潛在的編程更改。顯示器還可識別應用于群體的功能以確定erm評分，和/或識別可應用于群體的潛在功能。
圖20例示了被配置為使用提取的反應提取誘發(fā)反應并控制刺激的系統(tǒng)實施方案。各個設備實施方案包括神經(jīng)刺激遞送系統(tǒng)2027、反應監(jiān)測器2028(其可類似于圖19中的反應監(jiān)測器1928)以及能夠提供來自傳感器2036(例如，hr傳感器)的反饋的反應提取器2000(其可類似于圖8和11中的反應提取器800和1100)。神經(jīng)刺激器療法遞送系統(tǒng)可被配置為遞送ans療法。ans療法的實例包括對迷走神經(jīng)(vns)、頸動脈竇神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、壓力感受器區(qū)域、化學感受器區(qū)域、脊髓和神經(jīng)根的神經(jīng)刺激。例如，ans療法可直接或反射地調(diào)節(jié)心率。反應提取器2000可通過確定在刺激時間期間心率和/或血壓如何反應(例如，神經(jīng)刺激脈沖的脈沖串)與在沒有刺激的時間期間的響應相比來提取誘發(fā)反應的表示?？刂破?037可被配置為調(diào)制神經(jīng)刺激劑量2038(例如，在一段時間內(nèi)遞送的電荷)和/或占空比2039以提供靶向的誘發(fā)反應。控制器2037可控制脈沖發(fā)生器2040以控制遞送到患者的脈沖模式。在一些實施方案中，脈沖發(fā)生器2040或控制器2037可向反應提取器提供標記(“ns事件”標記)，以用于計時用于記錄生理數(shù)據(jù)的開始和停止時間。
神經(jīng)刺激對hr或bp的影響可通過ns劑量來控制，ns劑量由復雜的變量集組成，包括電極設計、刺激位點、脈沖振幅、寬度和相位、脈沖脈沖串持續(xù)時間和模式、刺激時間等。ns劑量的選擇可依據(jù)設備的治療應用。在一些應用中，可選擇ns劑量以通過直接刺激控制hr或bp的神經(jīng)通路來降低或增加hr或bp。這反過來可能導致ns事件結(jié)束后hr或bp的補償性反射變化。在這種情況下，ns事件可能導致hr或bp的振蕩持續(xù)數(shù)秒或數(shù)分鐘。這些是振蕩誘發(fā)反應。在設備的一些應用中，它們可能優(yōu)選傳遞ans活動中的直接受激和反射變化的組合。通過改變ns劑量，該設備可控制誘發(fā)反應的振幅、模式和持續(xù)時間。設備反應提取器可測量這些誘發(fā)反應參數(shù)，以由控制器使用調(diào)整ns劑量以獲得期望的細微誘發(fā)反應。
傳感器2036可向反應提取器2000提供連續(xù)信號數(shù)據(jù)流。該數(shù)據(jù)流可以被數(shù)字化為離散的時間序列用于分析。反應提取器2000可被通知每個間歇ns事件，并且使用這些事件來記錄或處理信號時間序列以提供第一和第二群體數(shù)據(jù)?？煞治龆鄠€ns事件以向控制器2037提供誘發(fā)反應數(shù)據(jù)?？刂破?037可根據(jù)程序化參數(shù)使用該數(shù)據(jù)來控制神經(jīng)刺激的占空比和/或劑量?？刂破骺杀怀绦蚧哉{(diào)整ns劑量，直到誘發(fā)反應數(shù)據(jù)匹配程序化標準(特征信號或erm評分)。控制器2037可向反應提取器2000提供搜索參數(shù)，以控制它的功能，例如為提取算法設置搜索條件或搜索窗口，或者請求要提取哪個誘發(fā)反應數(shù)據(jù)等，以及其他可能性。
例示的系統(tǒng)還可包括用于控制由系統(tǒng)執(zhí)行的過程的時鐘2041。例如，時鐘2041可包括治療方案時鐘或用于控制在脈沖的脈沖串中遞送的神經(jīng)刺激脈沖的時間的時鐘，并且還用于控制脈沖的神經(jīng)刺激脈沖串的時間，例如脈沖串開始、脈沖串停止、脈沖串持續(xù)時間或其各種組合。(多個)治療方案時鐘還可控制神經(jīng)刺激療法的時間表(例如，通過實例而非限制，每天從6:00am到2:00pm遞送療法；或者每隔4小時遞送療法持續(xù)一小時)。一些實施方案使用定時器和程序化時間表以調(diào)整vst強度。例如，與在正常工作時間期間相比，在通常的睡眠時間期間可遞送更大的vst強度。時鐘2041可包括治療暫停時鐘或用于控制治療暫停的時間的時鐘。治療暫?？赡芨采w預定的治療時間。例如，患者可通過遠程控制或其他外部設備通過“敲擊”植入式設備、通過磁鐵或以其他方式指示由于治療不耐受或由于治療可能干擾活動(例如，說話，吃飯等)而暫停治療的期望。另外地或可替代地，一些實施方案可針對特定患者病況而暫停治療。通過實例而非限制，患者病況可能是由病毒引起的呼吸道感染或咽喉痛或vst可能使其更加惡化的另一種病況。治療暫停時鐘可計時臨時性暫停并在暫停后重新啟動預定療法。治療暫?？捎蓜┝勘O(jiān)測器觸發(fā)。例如，一旦已經(jīng)遞送期望的刺激水平給定的時間段(例如，刺激的每日劑量)，則劑量監(jiān)測器可暫停治療持續(xù)該時間的剩余時間(例如，一天的剩余時間)。
圖21例示了根據(jù)各個實施方案的vns系統(tǒng)。vns系統(tǒng)是ans系統(tǒng)的一個實例。植入式設備可提供整個vns系統(tǒng)。一些實施方案使用外部設備以提供監(jiān)測功能或一些監(jiān)測功能，例如植入式迷走神經(jīng)刺激器的植入期間。例示的vns系統(tǒng)2141包括vns反應監(jiān)測器2128和vns療法遞送系統(tǒng)2127。
vns療法遞送系統(tǒng)可包括脈沖發(fā)生器1240以提供vns療法，配置有調(diào)制器2142以改變或調(diào)制vst的強度的控制器2137和時鐘2141。該系統(tǒng)可進一步包括vns反應監(jiān)測器2128以提供可用于允許患者、臨床醫(yī)生或其他護理者編程調(diào)整或可用于提供自動或半自動程序設計調(diào)整的反饋。通常在2143例示自主神經(jīng)系統(tǒng)。適當?shù)?多個)電極2144用于提供期望的神經(jīng)刺激和(多個)傳感器2145以感測受神經(jīng)刺激影響的參數(shù)?？焖俜磻趘st的(多個)生理參數(shù)可用于閉環(huán)系統(tǒng)或植入過程中。這些參數(shù)的實例包括心率、喉振動、血壓、呼吸、心電圖參數(shù)。具有指示副交感神經(jīng)系統(tǒng)對神經(jīng)刺激的總體反應的快速和可預測的反應的(多個)其他心血管參數(shù)和其他替代參數(shù)。具有較慢反應的(多個)其他參數(shù)可用于證實正在遞送治療有效的劑量。可將(多個)傳感器和(多個)電極集成在單個引線上，或者可使用多個引線。此外，各種系統(tǒng)實施方案使用能夠與不同或集成植入式心律管理設備通信的植入式神經(jīng)刺激器實施功能。
vns反應監(jiān)測器2128可包括監(jiān)測器2146、比較器2147，并且還可包括細微反應2148的可編程靶向特征信號，并且可包括可限制滴定程序期間的調(diào)整的(多個)可編程邊界值2149。例示的監(jiān)測器2146在具有刺激的時間內(nèi)監(jiān)測參數(shù)，以提供指示對應于具有刺激的一段時間的參數(shù)值的第一反饋信號2149，并且在沒有刺激的時間期間提供表示對應于沒有刺激的時間的參數(shù)值的第二反饋信號2150。信號2149和2150被例示為分開的線。這些信號可在不同的信號通路上或在相同的信號通路上發(fā)送。比較器2147接收第一和第二反饋信號2149和2150，并且基于這些信號確定檢測到的參數(shù)值的變化。此外，比較器將檢測到的變化與允許的變化進行比較，可將其編程到設備中。例如，該設備可被編程以允許vst期間的心率降低不小于沒有刺激的心率百分比(例如，大約為95％)?？墒褂枚恐祵⒃撛O備編程，以允許vst期間的心率降低不小于沒有刺激的心率的那個定量值(例如，每分鐘跳5次)。監(jiān)測器2146可包括類似于先前描述的反應提取器的反應提取器2100，其分析包括在具有刺激的時間期間的數(shù)據(jù)的第一群體數(shù)據(jù)并且包括在沒有刺激的時間期間的數(shù)據(jù)的第二群體數(shù)據(jù)。反應提取器可計算erm評分或以其他方式量化第一和第二群體之間的關系。比較器2147可將來自反應提取器(或其他量化評分)的erm評分與細微反應的靶向特征信號2148進行比較，并向控制器2137提供比較結(jié)果。
如例示的，可使用與用于提供vst強度的上邊界的監(jiān)測參數(shù)值對應的上邊界值2149將系統(tǒng)編程，并且vst反應監(jiān)測器2128可包括上邊界參數(shù)監(jiān)測器2151。上邊界參數(shù)監(jiān)測器提供指示參數(shù)的感測值的信號，將其與上邊界值進行比較。將vst強度調(diào)整為低于上限vst強度，如使用上邊界值和上邊界參數(shù)監(jiān)測器檢測的。可基于對vst的患者特異性應答或基于患者群體的數(shù)據(jù)來預編程上邊界值。例示的實施方案監(jiān)測心率，并將感測的心率與對應于vst強度的上邊界的預編程心率進行比較。還可使用與用于提供vst強度的下邊界對應的監(jiān)測參數(shù)值的下邊界值2149將該系統(tǒng)編程，并且vst反應監(jiān)測器2128包括下邊界參數(shù)監(jiān)測器2152。下邊界參數(shù)監(jiān)測器提供指示參數(shù)的感測值的信號，將其與下邊界值進行比較。將vst強度調(diào)整為高于下限vst強度，如使用下邊界值和下邊界參數(shù)監(jiān)測器檢測的?？苫趯st的患者特異性應答或基于患者群體的數(shù)據(jù)來預編程下邊界值。例示的實施方案監(jiān)測喉振動。
一些實施方案使用調(diào)節(jié)vst強度的治療方案，由vst強度的上邊界限制，并且在一些實施方案中由vst強度的下邊界限制，以提供用于細微反應的靶向特征信號?？苫谄渌麉?shù)(例如，血壓、呼吸和心電圖測量)在本主題設定的允許范圍內(nèi)調(diào)整vst強度。一些治療方案調(diào)整靶向細微反應，并且還可基于時間表(例如，一天的時間)或感測數(shù)據(jù)(例如，活動)調(diào)整vns療法強度的上邊界和/或下邊界。可基于誘發(fā)反應使用且修改的可編程參數(shù)的一些實例可包括用于調(diào)節(jié)神經(jīng)刺激療法2152的強度的參數(shù)，例如振幅2153、頻率2154、脈沖寬度2555。一些實施方案調(diào)整神經(jīng)刺激時間表2156以調(diào)整神經(jīng)刺激強度。時間表參數(shù)2156的實例包括治療持續(xù)時間2157(例如，ins治療方案被遞送多少分鐘)，開始/停止時間2158(例如，何時開始或停止ins治療方案)，刺激周期2159(例如，ins治療方案的脈沖串間隔)，每個刺激期2160的刺激訓練持續(xù)時間(例如，ins治療方案的脈沖串持續(xù)時間)，占空比2161(例如，ins治療方案的刺激持續(xù)時間/刺激周期)，以及用于刺激脈沖串的強度的斜升和/或斜降2162。一些實施方案被設計具有將神經(jīng)通路附近的多個電極可操作地定位以刺激沿著神經(jīng)通路的不同位置以在沿著神經(jīng)通路的這些不同位置處啟動動作電位的能力。如通常在2163例示的，一些實施方案改變神經(jīng)被刺激的位置和/或用于改變動作電位在誘導反應之前必須行進的距離的矢量，從而改變由動作電位誘導的反應的時間用于直接反應或反射反應。一些實施方案控制是否正在刺激傳出或傳入通路，如通常在2164例示的。一些實施方案可通過靶向不同的神經(jīng)纖維種群來改變vns強度。通過實例而非限制，可通過電流導引和/或改變電極調(diào)節(jié)刺激場來靶向不同的神經(jīng)纖維。這些參數(shù)的調(diào)整可用于調(diào)節(jié)誘發(fā)反應(例如，刺激效應和反射)。
如例示的，系統(tǒng)可包括患者耐受性控制2165，如果系統(tǒng)可檢測或?qū)С龌颊卟荒苣褪苤委煟颊吣褪苄钥刂?165可以是用于對患者信號反應的輸入或從系統(tǒng)接收信號的輸入。控制器2137可通過維持脈沖振幅但通過減小(多個)其他參數(shù)(例如，頻率或脈沖寬度，或各個時間表參數(shù))降低整體劑量來反應。在占空比期間遞送的神經(jīng)刺激可使用各種神經(jīng)刺激技術(例如，使用電、超聲、熱、磁、光(發(fā)光)或機械能(例如，針灸)的刺激)來遞送。在本文件中使用電神經(jīng)刺激作為神經(jīng)刺激的實例。在電刺激中，例如，可在刺激的占空比期間遞送一連串神經(jīng)刺激脈沖(電流或電壓)。刺激脈沖波形可以是矩形脈沖或其他形態(tài)。此外，刺激脈沖可以是單相或雙相脈沖。
用于遞送vns療法的例示的系統(tǒng)可用于擴展治療應用。擴展治療應用的實例包括應用刺激以防止心臟組織的重塑和逆轉(zhuǎn)心血管疾病中的重塑心臟組織。例如，vns療法可應用于每分鐘的一部分(約10秒)?？赏ㄟ^調(diào)整刺激的持續(xù)時間或占空比來調(diào)節(jié)vns治療劑量(例如，每分鐘約5秒或15秒、或每30秒約5至15秒、或每2分鐘約5至30秒、或每5分鐘約5秒至3分鐘、或持續(xù)刺激)。根據(jù)一個實施方案，vns療法無選擇地刺激傳出和傳入軸突。通過實例而非限制的方式提供例示的值。在幾天、幾周、幾個月和幾年的過程中，對vns療法的生理反應可由于諸如神經(jīng)適應、組織包封、纖維化、阻抗變化等的多種原因而變化。此外，患者的健康和疾病狀態(tài)可能改變。此外，患者的活動或其他狀況或病況也可能改變。因此，期望能夠量化刺激的誘發(fā)反應以進行適應這些變化的調(diào)整。
在vst測試期間開環(huán)vst系統(tǒng)設置vst強度。該vst測試可基于相對較大的人群，或者可在植入過程期間進行。通過實例，可如下滴定用于開環(huán)系統(tǒng)的vst強度。當?shù)谝淮伍_啟vst時，在測試期間監(jiān)測心率。如果在vst循環(huán)的開啟時間有任何明顯的心動過緩(例如，心率下降5％以上)，則降低vst強度(也稱為vst劑量)?？赏ㄟ^調(diào)整一個或多個vst參數(shù)(例如，振幅、頻率、脈沖寬度等)來減小vst劑量。在隨訪部訪視療法滴定期間，可調(diào)整vst參數(shù)以提供靶向細微治療反應的治療有效的劑量。
圖22例示了根據(jù)各個實施方案的適于遞送間歇神經(jīng)刺激療法的神經(jīng)刺激器設備的實施方案。例示的設備2266可以是植入式設備或外部設備。例示的設備包括神經(jīng)刺激遞送系統(tǒng)2227，其適于將神經(jīng)刺激信號遞送到(多個)神經(jīng)刺激電極或(多個)轉(zhuǎn)換器2267以遞送神經(jīng)刺激療法。神經(jīng)刺激電極的實例包括神經(jīng)袖帶電極、血管內(nèi)放置的電極和經(jīng)皮電極。神經(jīng)刺激轉(zhuǎn)換器的實例包括超聲、光和磁能轉(zhuǎn)換器。一些實施方案使用閉環(huán)控制系統(tǒng)遞送治療，其中一個或多個生理參數(shù)(本文也稱為療法輸入)被感測并用作反饋以控制神經(jīng)刺激強度以將一個或多個生理參數(shù)驅(qū)動到目標值或目標值范圍?？刂破?268可接收療法輸入2269，并且使用療法輸入2269適當?shù)乜刂粕窠?jīng)刺激療法遞送系統(tǒng)2227，以向產(chǎn)生期望的神經(jīng)刺激強度的(多個)電極/(多個)轉(zhuǎn)換器提供適當?shù)纳窠?jīng)刺激信號，并產(chǎn)生期望的直接和反射刺激。例示的設備包括存儲可編程參數(shù)2270的存儲器?？刂破?268使用可編程參數(shù)來實現(xiàn)神經(jīng)刺激方案2271，以控制神經(jīng)刺激療法遞送系統(tǒng)2227的波形發(fā)生器2272?？蛇x擇可編程參數(shù)以提供對神經(jīng)刺激的期望的直接和反射反應?？刂破?268可根據(jù)可編程治療劑量、占空比和搜索參數(shù)控制治療?？刂破?2668可包括反應提取器以提取對ans療法的細微生理反應。例示的設備包括方案反饋輸入2273，例如可用于在植入期間編程參數(shù)或者長期控制療法以向神經(jīng)刺激提供期望的直接和/或反射反應。輸入2273可接收來自設備編程器的通信，供醫(yī)生或患者基于觀察到的條件改變可編程參數(shù)。輸入2273可從用于監(jiān)測神經(jīng)刺激訓練的開始和/或結(jié)束處的反應的生理傳感器接收反饋。用于為轉(zhuǎn)換方案提供反饋的這種傳感器的實例包括但不限于心率、血壓和呼吸傳感器。
圖23例示了根據(jù)本主題的各個實施方案的具有神經(jīng)刺激(ns)組件2375和心律管理(crm)組件2376的植入式醫(yī)療設備(imd)2374。例示的設備包括控制器2377和存儲器2378。根據(jù)各個實施方案，控制器包括硬件、軟件、固件或它們的組合以執(zhí)行神經(jīng)刺激和crm功能。例如，在本公開中討論的可編程療法應用能夠被存儲為在存儲器中呈現(xiàn)并由處理器執(zhí)行的計算機可讀指令。例如，可將(多個)療法方案和可編程參數(shù)存儲在存儲器中。根據(jù)各個實施方案，控制器包括執(zhí)行嵌入在存儲器中以執(zhí)行神經(jīng)刺激和crm功能的指令的處理器。例示的神經(jīng)刺激療法2379可包括各種神經(jīng)刺激療法，例如心力衰竭療法或高血壓療法。各種實施方案包括crm療法2380，例如心動過緩起搏、抗心動過速療法如atp、除顫和心臟復律以及心臟再同步療法(crt)。例示的設備還包括收發(fā)器2381和用于與編程器或另一外部或內(nèi)部設備通信的相關電路。各個實施方案包括遙測線圈。
crm療法部分2376包括在控制器的控制下，使用一個或多個電極刺激心臟和/或感測心臟信號的組件。例示的crm療法部分包括用于通過電極提供電信號以刺激心臟的脈沖發(fā)生器2382，并且還包括用于檢測和處理感測的心臟信號的感測電路2383。大體上示出用于在控制器2377和脈沖發(fā)生器2382和感測電路2383之間進行通信的接口2384。例示了三個電極作為用于提供crm療法的實例。然而，本主題不限于特定數(shù)量的電極位置。每個電極可包括它自身的脈沖發(fā)生器和感測電路。然而，本主題并不限于此。脈沖發(fā)生和感測功能可以多路復用以與多個電極一起工作。
ns療法部分2375包括在控制器的控制下的組件，以刺激神經(jīng)刺激靶標/或感測與神經(jīng)活動或諸如血壓、心率和呼吸的神經(jīng)活動的替代物相關的參數(shù)。例示了用于提供神經(jīng)刺激的三個接口2385。然而，本主題不限于特定數(shù)目的接口或任何特定的刺激或感測功能。脈沖發(fā)生器2386用于向用于刺激神經(jīng)刺激靶標的轉(zhuǎn)換器或多個轉(zhuǎn)換器提供電脈沖。根據(jù)各個實施方案，脈沖發(fā)生器包括用于設置并且在一些實施方案中改變刺激脈沖的振幅、刺激脈沖的脈沖寬度、刺激脈沖的頻率、脈沖的脈沖串頻率以及諸如方波、正弦波和具有期望的諧波分量的波的脈沖的形態(tài)的電路。感測電路2387用于檢測和處理來自傳感器的信號，諸如神經(jīng)活動、血壓、呼吸等的傳感器。通常示出用于在控制器2377和脈沖發(fā)生器2386和感測電路2387之間進行通信的接口2385。例如，每個接口可用于控制單獨的引線。ns療法部分的各個實施方案僅包括用于刺激神經(jīng)靶標的脈沖發(fā)生器。例示的設備還包括時鐘/定時器2388或多個時鐘/定時器，其可用于根據(jù)編程的刺激方案和/或時間表遞送編程的療法，和暫停療法?？刂破?377可包括反應提取器，并且還可根據(jù)如前所述的可編程治療劑量、占空比和搜索參數(shù)來控制治療。
圖24例示了根據(jù)各個實施方案的基于微處理器的植入式設備的實施方案的系統(tǒng)圖。設備的控制器是微處理器2489，其通過雙向數(shù)據(jù)總線與存儲器2490進行通信?？墒褂脿顟B(tài)機類型的設計由其他類型的邏輯電路(例如，分立組件或可編程邏輯陣列)來實現(xiàn)控制器。如本文所用的，術語“電路”應被認為是指分立邏輯電路或微處理器的編程。附圖中示出了包括具有環(huán)形電極2491a-c和尖端電極2492a-c、讀出放大器2493a-c、脈沖發(fā)生器2494a-c和通道接口2495a-c的雙極引線的指定為“a”至“c”的感測和起搏通道的三個實例。因此，每個通道包括由連接到電極的脈沖發(fā)生器構(gòu)成的起搏通道和由連接到電極的讀出放大器構(gòu)成的感測通道。通道接口2495a-c與微處理器2489雙向通信，并且每個接口可包括用于數(shù)字化來自讀出放大器的感測信號輸入和可由微處理器寫入的寄存器的模擬-數(shù)字轉(zhuǎn)換器，以便輸出起搏脈沖、改變起搏脈沖振幅和調(diào)整用于讀出放大器的增益和閾值。當由特定通道產(chǎn)生的心電圖信號(即，由代表心臟電活動的電極感測到的電壓)超過指定的檢測閾值時，起搏器的感測電路檢測室感覺、心房感覺或心室感覺。用于特定起搏模式的起搏算法采用這種感覺來觸發(fā)或抑制起搏。可通過分別測量心房和心室感覺之間的時間間隔來測量內(nèi)在心房和/或心室率，并用于檢測心房和室性快速性心律失常。
每個雙極引線的電極通過引線內(nèi)的導體連接到由微處理器控制的交換網(wǎng)絡2496。交換網(wǎng)絡用于將電極切換到讀出放大器的輸入端以檢測內(nèi)在心臟活動以及脈沖發(fā)生器的輸出以遞送起搏脈沖。交換網(wǎng)絡還使設備能夠以使用引線的環(huán)形和尖端電極二者的雙極模式或只使用引線的其中一個電極的單極模式進行感測或起搏，其中設備殼體(罐)2497或另一個引線上的電極充當接地電極。一些實施方案可具有多個罐電極，例如可用于感測心電圖(ecg)。一些實施方案提供了一種與控制器接合的沖擊脈沖發(fā)生器2498，用于在檢測到可電擊快速性心律失常時通過沖擊電極2401和2402向心房或心室遞送除顫沖擊。
識別為通道d和e的神經(jīng)刺激通道被并入用于遞送副交感神經(jīng)和/或交感興奮和/或副交感神經(jīng)和/或交感抑制的設備中，其中一個通道包括具有第一電極2403d和第二電極2404d、脈沖發(fā)生器2405d和通道接口2406d的雙極引線，且另一個通道包括具有第一電極2403e和第二電極2404e、脈沖發(fā)生器2405e和通道接口2406e的雙極引線。其他實施方案可使用單極引線，在這種情況下，神經(jīng)刺激脈沖以罐或另一電極為參照。其他實施方案可使用三極或多極引線。在各個實施方案中，用于每個通道的脈沖發(fā)生器輸出一連串神經(jīng)刺激脈沖，其可由控制器改變幅度、頻率、占空比等。在一些實施方案中，每個神經(jīng)刺激通道使用可血管內(nèi)設置在適當?shù)纳窠?jīng)靶標附近的引線。也可使用其他類型的引線和/或電極。可使用神經(jīng)袖帶電極代替血管內(nèi)設置的電極以提供神經(jīng)刺激。在一些實施方案中，神經(jīng)刺激電極的引線被無線鏈路代替。
附圖例示了連接到微處理器的遙測接口2407，其可用于與外部設備通信。例示的微處理器2489能夠執(zhí)行神經(jīng)刺激療法例程和心肌(crm)刺激例程。ns療法例程的實例包括但不限于提供物理調(diào)理的療法和治療心室重塑、高血壓、睡眠障礙性呼吸、血壓控制如治療高血壓、心律管理、心肌梗死和缺血、心力衰竭、癲癇，抑郁癥、疼痛、偏頭痛、進食障礙和肥胖以及運動障礙的療法。心肌療法例程的實例包括但不限于心動過緩起搏療法、抗心動過速電擊療法如心臟電復律法或除顫療法(包括皮下植入式心律轉(zhuǎn)復除顫器)、抗心動過速起搏療法(atp)和心臟再同步療法(crt)。附加的傳感器(未示出)例如呼吸和血壓傳感器也可以并入系統(tǒng)中以用于滴定ans療法。
圖25例示了根據(jù)本主題的各個實施方案的包括植入式醫(yī)療設備(imd)2509和外部系統(tǒng)或設備2510的系統(tǒng)2508。imd的各個實施方案包括ns功能或包括ns和crm功能的組合。imd還可遞送生物劑和藥劑。外部系統(tǒng)和imd能夠無線地傳送數(shù)據(jù)和指令。在各個實施方案中，例如，外部系統(tǒng)和imd使用遙測線圈以無線地傳送數(shù)據(jù)和指令。因此，編程器可用于調(diào)整由imd提供的編程療法，并且imd可使用例如無線電遙測向編程器報告設備數(shù)據(jù)(例如，電池和引線電阻)和治療數(shù)據(jù)(例如，感覺和刺激數(shù)據(jù))。外部系統(tǒng)允許諸如醫(yī)生或其他護理者或患者的用戶控制imd的操作并獲得由imd獲取的信息。在一個實施方案中，外部系統(tǒng)包括通過遙測鏈路與imd雙向通信的編程器。在另一個實施方案中，外部系統(tǒng)是包括通過電信網(wǎng)絡與遠程設備通信的外部設備的患者管理系統(tǒng)。外部設備在imd附近，并通過遙測鏈路與imd雙向通信。遠程設備允許用戶從遠處監(jiān)測和治療患者。下面進一步討論患者監(jiān)測系統(tǒng)。遙測鏈路提供從植入式醫(yī)療設備到外部系統(tǒng)的數(shù)據(jù)傳輸。這包括例如傳輸由imd獲取的實時生理數(shù)據(jù)，提取由imd獲取并存儲在imd中的生理數(shù)據(jù)，提取存儲在植入式醫(yī)療設備中的治療歷史數(shù)據(jù)，以及提取指示imd的操作狀態(tài)的數(shù)據(jù)(例如，電池狀態(tài)和引線阻抗)。遙測鏈路還提供從外部系統(tǒng)到imd的數(shù)據(jù)傳輸。這包括例如編程imd以獲取生理數(shù)據(jù)，編程imd以執(zhí)行至少一個自診斷測試(例如，用于設備操作狀態(tài))和編程imd以遞送至少一種療法。
圖26例示了根據(jù)本主題的各個實施方案的包括外部設備2612、植入式神經(jīng)刺激器(ns)設備2613、植入式心律管理(crm)設備2314的系統(tǒng)2611。crm設備可以是起搏器、心律復律器、除顫器、crt設備或皮下植入式心律轉(zhuǎn)復除顫器。各個方面涉及ns設備與crm設備或其他心臟刺激器之間的通信。在各個實施方案中，該通信允許設備2613或2614中的一個基于從其他設備接收的數(shù)據(jù)遞送更合適的療法(即，更合適的ns療法或crm療法)。此外，來自crm設備的傳感器可監(jiān)測hr、bp或用于對神經(jīng)刺激的反應的另一參數(shù)。一些實施方案提供按需通信。在各個實施方案中，該通信允許各個設備基于從其他設備接收的數(shù)據(jù)遞送更合適的療法(即，更合適的ns療法和crm療法)。例示的ns設備和crm設備能夠彼此無線地通信，并且外部系統(tǒng)能夠與ns和crm設備中的至少一個無線地通信。例如，各個實施方案使用遙測線圈使數(shù)據(jù)和指令彼此無線地通信。在其他實施方案中，數(shù)據(jù)和/或能量的通信是通過超聲波裝置。不同于在ns和crm設備之間提供無線通信，各個實施方案提供通信電纜或電線，例如靜脈輸送引線，用于在ns設備和crm設備之間通信。在一些實施方案中，外部系統(tǒng)用作ns和crm設備之間的通信橋。
圖27-30例示了適于提供迷走神經(jīng)刺激的系統(tǒng)實施方案，并且被示出為可刺激左和右迷走神經(jīng)二者的雙側(cè)系統(tǒng)。本領域普通技術人員在閱讀和理解本公開內(nèi)容后將會理解，可將該系統(tǒng)設計為僅刺激右迷走神經(jīng)，可將系統(tǒng)設計為只刺激左迷走神經(jīng)，并且可將系統(tǒng)設計為雙側(cè)刺激右和左迷走神經(jīng)二者?？蓪⒃撓到y(tǒng)設計成刺激神經(jīng)交通(當刺激迷走神經(jīng)時提供副交感反應)或抑制神經(jīng)交通(當抑制迷走神經(jīng)時提供交感反應)。各個實施方案遞送對神經(jīng)中的一些神經(jīng)纖維的單向刺激或選擇性刺激，并且各個實施方案可遞送神經(jīng)纖維的非選擇性雙向刺激。
圖27例示了系統(tǒng)實施方案，其中將imd2715皮下或肌下置于患者胸內(nèi)，其中設置(多個)引線2716以刺激迷走神經(jīng)。根據(jù)各個實施方案，將(多個)神經(jīng)刺激引線2716皮下隧道穿透到神經(jīng)靶標，并且可具有神經(jīng)袖帶電極以刺激神經(jīng)靶標或者可使(多個)電極放置鄰近頸動脈鞘內(nèi)。將一些迷走神經(jīng)刺激引線實施方案血管內(nèi)供給至鄰近神經(jīng)靶標的血管，并使用血管內(nèi)的(多個)電極經(jīng)血管刺激神經(jīng)靶標。例如，一些實施方案使用位于頸內(nèi)靜脈內(nèi)的(多個)電極刺激迷走神經(jīng)。其他實施方案從氣管、頸內(nèi)靜脈的喉分支和鎖骨下靜脈中向神經(jīng)靶標遞送神經(jīng)刺激?？墒褂闷渌芰坎ㄐ?例如，超聲和光能波形)刺激神經(jīng)靶標。可刺激其他神經(jīng)靶標，例如心臟神經(jīng)和心臟脂肪墊。例示的系統(tǒng)包括設備外殼上的無引線ecg電極2717。例如，這些ecg電極能夠用于檢測r-r間隔、pqrs波形或心率。
圖28例示了系統(tǒng)實施方案，其包括具有設置以刺激至少一個神經(jīng)靶標的(多個)衛(wèi)星電極2818的植入式醫(yī)療設備(imd)2815。將(多個)衛(wèi)星電極連接到imd，其通過無線鏈路充當衛(wèi)星的行星。刺激和通信可通過無線鏈路進行。無線鏈路的實例包括rf鏈路和超聲鏈路。衛(wèi)星電極的實例包括皮下電極、神經(jīng)袖帶電極和血管內(nèi)電極。各個實施方案包括用于產(chǎn)生諸如超聲和光波形的神經(jīng)刺激波形的衛(wèi)星神經(jīng)刺激轉(zhuǎn)換器。例示的系統(tǒng)包括在設備外殼上的無引線ecg電極。例如，這些ecg電極2817能夠用于檢測r-r間隔、pqrs波形或心率。
圖29例示了根據(jù)各個實施方案的皮下或肌下置于患者胸內(nèi)的imd2915，其中設置(多個)引線2919以向心臟提供crm療法，和設置(多個)引線2916以刺激和/或抑制神經(jīng)靶標(例如，迷走神經(jīng))處的神經(jīng)交通。根據(jù)各個實施方案，將(多個)神經(jīng)刺激引線皮下隧道穿透到神經(jīng)靶標，并且可具有神經(jīng)袖帶電極以刺激神經(jīng)靶標。將一些引線實施方案血管內(nèi)供給至鄰近神經(jīng)靶標的血管中，并使用血管內(nèi)的(多個)轉(zhuǎn)換器以經(jīng)血管刺激神經(jīng)靶標。例如，一些實施方案使用位于頸內(nèi)靜脈內(nèi)的(多個)電極靶向迷走神經(jīng)。
圖30例示了根據(jù)各個實施方案的imd3015，其中設置(多個)引線3019以向心臟提供crm療法，以及設置衛(wèi)星轉(zhuǎn)換器3018以刺激/抑制諸如迷走神經(jīng)的神經(jīng)靶標。將衛(wèi)星轉(zhuǎn)換器連接到imd，其通過無線鏈路充當衛(wèi)星的行星。刺激和通信可通過無線鏈路進行。無線鏈路的實例包括rf鏈路和超聲鏈路。盡管未示出，一些實施方案使用無線鏈路來執(zhí)行心肌刺激。衛(wèi)星轉(zhuǎn)換器的實例包括皮下電極、神經(jīng)袖帶電極和血管內(nèi)電極。
圖31通過實例例示了根據(jù)各個實施方案的imd3115，其中設置引線3118以刺激和/或抑制迷走神經(jīng)處的神經(jīng)交通。一些實施方案可使用諸如ecg或呼吸傳感器的(多個)植入式傳感器3120感測用于檢測細微生理反應的生理參數(shù)。可在imd3115中記錄來自(多個)植入式傳感器的感測數(shù)據(jù)。一些實施方案可使用諸如血壓、ecg或呼吸傳感器的(多個)外部傳感器3121感測用于檢測細微生理反應的生理參數(shù)?？稍谥T如穿戴式記錄器3122的外部記錄器中記錄來自(多個)外部傳感器3121的感測數(shù)據(jù)。在一些實施方案中，穿戴式記錄器3122可與imd3115通信。在一些實施方案中，穿戴式記錄器可與諸如但不限于編程器的外部系統(tǒng)3112通信。在一些實施方案中，imd3115可與諸如但不限于編程器的外部系統(tǒng)3112通信。
圖32是例示外部系統(tǒng)3212的實施方案的框圖。在一些實施方案中，外部系統(tǒng)包括編程器。在例示的實施方案中，外部系統(tǒng)包括患者管理系統(tǒng)。如例示的，外部系統(tǒng)3212是包括外部設備3223、電信網(wǎng)絡3224和遠程設備3225的患者管理系統(tǒng)。外部設備3223被放置在植入式醫(yī)療設備(imd)附近，并且包括與imd通信的外部遙測系統(tǒng)3226。(多個)遠程設備3225位于一個或多個遠程位置中，并且通過網(wǎng)絡3224與外部設備3223通信，從而允許醫(yī)生或其他護理者從遠處的位置監(jiān)測和治療患者和/或允許訪問來自一個或多個遠處位置的各種治療資源。例示的遠程設備3225包括用戶接口3227。根據(jù)各個實施方案，外部設備3223包括神經(jīng)刺激器、編程器或諸如計算機、個人數(shù)據(jù)助理或電話的其他設備。在各個實施方案中，外部設備3223包括適于在適當?shù)耐ㄐ判诺郎媳舜送ㄐ诺膬蓚€設備。例如，外部設備可由患者或醫(yī)師使用來提供指示患者不適的副作用反饋。
可使用患者管理系統(tǒng)來使患者和/或醫(yī)生調(diào)整(多個)參數(shù)以補償不期望的反應，例如可以通過生理參數(shù)感測并輸出給患者和/或醫(yī)生。輸入可以由計算機、編程器、手機、個人數(shù)字助理等提供?；颊呖墒褂霉潭娫?、移動電話或互聯(lián)網(wǎng)呼叫呼叫中心。通信可通過中繼器，其類似于bostonscientific的緯度患者管理系統(tǒng)中所使用的。在反應中，呼叫中心(例如，呼叫中心中的服務器)可自動地向設備發(fā)送信息以調(diào)整或滴定療法。呼叫中心可通知患者的醫(yī)生該事件?？赡茏詣佑|發(fā)設備詢問。設備詢問的結(jié)果可用于確定治療是否以及如何調(diào)整和/或滴定以改善反應。服務器可使用設備詢問的結(jié)果自動調(diào)整和/或滴定療法。醫(yī)務人員可檢查設備詢問的結(jié)果，并通過遠程服務器對設備進行編程，以提供期望的療法調(diào)整和/或滴定。服務器可向患者的醫(yī)生傳達設備詢問的結(jié)果，患者的醫(yī)生可提供用于調(diào)整和/或滴定療法的輸入或方向。
圖33通過實例而非限制的方式例示了系統(tǒng)的實施方案，其各個組件可用于存儲群體數(shù)據(jù)并處理群體數(shù)據(jù)以對數(shù)據(jù)進行評分。例示的系統(tǒng)可包括通過網(wǎng)絡連接的植入式設備3328、外部設備3329、臨床醫(yī)師編程器3330、網(wǎng)絡3331和(多個)服務器3332。設備3328、3329、3330和3332中的任何一個或組合可存儲數(shù)據(jù)，并且設備3328、3329、3330和3332中的任何一個或組合可處理該數(shù)據(jù)。此外，通過實例，可將外部患者設備3329和/或臨床醫(yī)生編程器連接到相同或不同的存儲器。
本文公開的各個實施方案是指迷走神經(jīng)刺激(vns)或迷走神經(jīng)刺激療法(vst)，以及監(jiān)測療法以檢測細微反應，并使用檢測到的細微反應來滴定療法。vns可用于治療心力衰竭或高血壓，但也可用于治療其他病況，例如但不限于癲癇、頭痛、肥胖癥等。本主題可用于治療這些病況。此外，本主題可以用于其他自主神經(jīng)刺激(ans)療法，例如刺激頸動脈竇的療法(例如，治療高血壓或心力衰竭)和刺激脊髓的療法。本主題可用于監(jiān)測這些其他類型的ans療法的細微反應，并使用檢測到的細微反應來滴定這些療法。通過實例而非限制，可監(jiān)測心率、血壓和/或呼吸，并且可實施本文提供的技術以滴定其他ans療法，例如但不限于提供物理調(diào)理的療法和治療睡眠障礙性呼吸、癲癇、抑郁癥、疼痛、偏頭痛、進食障礙和肥胖的療法。
本領域普通技術人員將理解，本文示出和描述的模塊和其他電路可使用軟件、硬件以及軟件和硬件的組合來實現(xiàn)。因此，術語模塊和電路例如旨在涵蓋軟件實現(xiàn)、硬件實現(xiàn)以及軟件和硬件實現(xiàn)。
本公開中所示的方法不意在排除在本主題范圍內(nèi)的其他方法。本領域普通技術人員在閱讀和理解本公開后將會理解本主題范圍內(nèi)的其他方法。上述實施方案和例示的實施方案的部分不一定是相互排斥的?？蓪⑦@些實施方案或其部分組合。系統(tǒng)可被配置為實施該方法。該系統(tǒng)可配置具有硬件、軟件、固件或它們的任意組合以實施該方法。在各個實施方案中，使用可觸媒體中的計算機數(shù)據(jù)來實現(xiàn)所述方法，所述可觸媒體表示當由一個或多個處理器執(zhí)行時使(多個)所述處理器執(zhí)行相應方法或所述方法的至少一部分的一系列指令。在各個實施方案中，這些方法被實現(xiàn)為包含在能夠指示處理器或其他控制器執(zhí)行相應方法或方法的至少一部分的計算機可訪問介質(zhì)(或多個介質(zhì))上的一組(或多組)指令。在各個實施方案中，介質(zhì)或多個介質(zhì)包括磁介質(zhì)、電子介質(zhì)或光介質(zhì)中的至少一種。
上述詳細描述旨在是說明性的而不是限制性的。在閱讀和理解上述描述之后，其他實施方案對于本領域技術人員將是顯而易見的。因此，本發(fā)明的范圍應當參照所附權(quán)利要求以及這些權(quán)利要求享有的等同物的全部范圍來確定。
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