本發(fā)明涉及一種用于藥物制劑的制備方法，具體為一種用于治療銀屑病的半固體制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
銀屑病，俗稱牛皮癬，頑固難治，目前尚無治愈方法，是當(dāng)今世界皮膚科領(lǐng)域的重要研究課題，被世界衛(wèi)生組織列為十大頑癥之一，也是全世界皮膚科重點防治疾病之一；目前，治療銀屑病外用藥物主要有維生素d類衍生物、糖皮質(zhì)激素類、維a酸類、蒽林、角質(zhì)脫剝劑等;糖皮質(zhì)激素類、維a酸類和角質(zhì)脫剝劑等，由于不良反應(yīng)較多或毒性較大，均不適合患者長期使用，并且治標(biāo)不治本，停藥易復(fù)發(fā)；蒽林由于其局部刺激作用和容易染色而不易被患者所接受；而維生素d類衍生物由于其療效確切，且不良反應(yīng)低等特點，成為了可以長期安全使用的治療輕度-中度銀屑病的一線外用藥物。
骨化三醇(calcitriol)為白色結(jié)晶粉末，對光和空氣敏感；微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯；它是人體內(nèi)維生素d3最重要的代謝活性產(chǎn)物之一，具有促使小腸吸收鈣并調(diào)節(jié)骨質(zhì)中無機鹽轉(zhuǎn)運等作用；其主要適用于骨質(zhì)疏松癥、慢性腎功能衰竭病人的腎性骨營養(yǎng)不良（特別是需要長期血液透析的病人）、手術(shù)后自發(fā)性及假性甲狀旁腺機減退、維生素d3依賴性佝僂病以及血磷酸鹽過少維生素d抗性佝僂病、銀屑病等皮膚病及其他維生素d缺乏癥；骨化三醇的口服吸收快，3～6小時達(dá)高峰，t1/2約3～6小時，經(jīng)7小時后尿鈣濃度增加，單次口服劑量可持續(xù)藥理活性3～5日；目前，骨化三醇的主要制劑形式是軟膠囊劑和膠丸；劑型比較單調(diào)，對于普通有機溶劑溶解度較低，軟膠囊劑和膠丸的穩(wěn)定性不好；骨化三醇的活性較高，故其制劑含量都非常低，通常在0.0001~0.0005%之間，在制劑過程中不易混勻；且骨化三醇本身具有光不穩(wěn)定性和極易氧化的特點；因此，要保證微量活性物質(zhì)在基質(zhì)中的均勻性，又要保證其在制劑過程中的穩(wěn)定性及在保存過程中的長期穩(wěn)定性，促使骨化三醇半固體制劑的制備工藝的改進(jìn)變得異常困難。
為解決以上問題，最常用的方法為等量遞加法：即將活性成分研細(xì)后，加入等量的基質(zhì)中混勻，再加入與混合物等量的基質(zhì)混勻，重復(fù)如此操作至全部組分混合完畢，整個混勻過程需真空操作或通氮氣操作;該方法的不足在于：當(dāng)活性成分含量非常低、制劑中活性成分和基質(zhì)含量差別懸殊時，重復(fù)加入基質(zhì)的次數(shù)大大增多,加入的次數(shù)至少為八千三百次，生產(chǎn)上出現(xiàn)操作步驟多、生產(chǎn)時間長、過程控制復(fù)雜、設(shè)備和人力成本成倍增加等問題；且生產(chǎn)步驟多、生產(chǎn)時間長，還導(dǎo)致活性成分的下降和雜質(zhì)的產(chǎn)生；對于藥品來說，活性成分的下降將影響藥物的有效性，雜質(zhì)的產(chǎn)生將影響藥物的安全性。
專利cn201310092768.1公開了一種骨化三醇乳劑及其制備方法：取處方量的植物油，加入處方量的骨化三醇、乳化劑和輔助乳化劑，500~1000rpm下攪拌均勻，制得油相；取處方量的注射用水，加入處方量的聚乙二醇400，攪拌均勻；繼續(xù)加入處方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，45~55℃下攪拌15~25min至全部溶解得溶液；沿同一方向以500~1000rpm的攪拌速度，將上述油相緩慢加入所得溶液中，在乳化機中乳化2~4次，過濾灌裝，115℃滅菌30min，即得乳劑。該技術(shù)的弊端在于，高溫115℃滅菌的步驟，大大增加了藥物活性物質(zhì)降解和雜質(zhì)產(chǎn)生的風(fēng)險。
專利cn201210424432.6披露了一種含有骨化三醇的軟膠囊，所述軟膠囊的內(nèi)容物組成為：骨化三醇、中鏈甘油三酸酯、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和叔丁基羥基茴香醚，所述軟膠囊的膠皮含有明膠、甘油、遮光劑及著色劑，并且不含有山梨醇；該專利制備劑型的是固體制劑，未披露混合藥物活性物質(zhì)均勻性的具體工藝，不能解決微量物質(zhì)混合均勻性、穩(wěn)定性和產(chǎn)生雜質(zhì)的問題。
專利cn200480013008.6公開了一種制備包含微量活性成分的制劑的方法，該專利技術(shù)方案解決了等量遞加法中步驟多的缺點；在步驟3）中將包封了活性成分的容器直接引入混合器，保護活性成分避免發(fā)生光反應(yīng)或氧化反應(yīng)；該方案的缺點在于：①對混合設(shè)備（詳見該專利cn200480013008.6的附圖1~9）要求非常高，制備過程中不僅需不銹鋼圓錐平截頭體，還需密封罩等復(fù)雜設(shè)備；原料的稱量容器結(jié)構(gòu)復(fù)雜，容器末端有格柵，容器上下配密封硬塞和多孔塞，同時需配備連鎖扣以便與混合器結(jié)合；同時，混合器需配備一定高度的桿和鎖扣以便帶動包封有活性成分的稱量容器旋轉(zhuǎn)；結(jié)構(gòu)復(fù)雜的混合設(shè)備，需專門定制生產(chǎn)，提高了生產(chǎn)成本和運行成本；②混勻時間較長：在該專利的技術(shù)方案里，若將微量的活性物質(zhì)分散至大量的基質(zhì)中直至均勻，依據(jù)該專利說明書披露的優(yōu)選實施方案均化溫度為70~90℃，混勻時間高達(dá)3.5h至4.5h之間；對光熱均不穩(wěn)定的維生素d衍生物來說，70~90℃下混合3.5~4.5h，存在活性物質(zhì)分解和出現(xiàn)雜質(zhì)的風(fēng)險。
綜上可見，已有技術(shù)都未曾高效解決維生素d衍生物半固體制劑制備過程中存在的技術(shù)難題：微量活性物質(zhì)同大量基質(zhì)混合時，難以混合均勻；現(xiàn)有解決均勻性的方法，或操作步驟復(fù)雜，生產(chǎn)過程控制繁瑣；或混合設(shè)備結(jié)構(gòu)配置較高，需要定制專用生產(chǎn)設(shè)備；這些方法都存在生產(chǎn)和運行成本高、混合時間長、活性物質(zhì)在混合和制劑保存過程中不穩(wěn)定的問題，影響藥物有效性和安全性。
因此，有必要對現(xiàn)有技術(shù)加以改進(jìn)，以克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為解決上述難題，經(jīng)過長期研究，研發(fā)人員發(fā)現(xiàn)，在特定范圍的光照強度、空氣密度、混合溫度為60~90℃和微量物質(zhì)的首次攪拌速率為800~10000rpm的條件下，通過兩次添加基質(zhì)，并控制混合過程首次基質(zhì)的添加量在處方量的2~40%之間，即可在保證藥物活性物質(zhì)骨化三醇的混合均勻性和穩(wěn)定性的同時，縮短混合時間，摒棄傳統(tǒng)復(fù)雜的設(shè)備，減化繁瑣的操作步驟，降低生產(chǎn)成本，降低藥物生產(chǎn)過程中產(chǎn)生雜質(zhì)的風(fēng)險，提高藥物制備的經(jīng)濟效益。
本發(fā)明提供了一種用于治療銀屑病的半固體制劑的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：
1）將治療有效量的皮質(zhì)類固醇、半固體制劑總重量0.0001~0.0005%的骨化三醇和處方量2~40%的基質(zhì)進(jìn)行攪拌混合，混合溫度為60~90℃，攪拌速率為800~10000rpm；
2）取除步驟1）所用基質(zhì)外剩余處方量的的基質(zhì)，在60~90℃的條件下，20~100rpm混合攪拌10~60min；
3）在60~90℃的條件下，將步驟1）制備的混合物加入步驟2）制備的混合物中，20~100rpm混合攪拌20~30min，得到治療銀屑病的半固體制劑。
在優(yōu)選實施例中，上述步驟1）中的混合溫度75~85℃，上述步驟1）攪拌時間為1~30min，上述步驟1）中基質(zhì)含量為處方量的5~20%。
在優(yōu)選實施例中，上述的半固體制劑為軟膏、乳膏或凝膠。
在優(yōu)選實施例中，上述的基質(zhì)選自：凡士林、液狀石蠟（或輕質(zhì)液狀石蠟）、或二者的混合物。
在優(yōu)選實施例中，上述的皮質(zhì)類固醇含量為半固體制劑總重量的0.0005~0.1%。
在優(yōu)選實施例中，在所有上述的攪拌過程中添加（或不添加）半固體制劑總重量的0.0005~0.002%的抗氧化劑。
在優(yōu)選實施例中，上述的抗氧化劑選自：生育酚、與生育酚發(fā)揮相似作用的其它天然抗氧化劑、或二者的混合物。
在優(yōu)選實施例中，在所有上述的攪拌過程中添加（或已添加、或不添加）其它可用于外用藥的組分。
在優(yōu)選實施例中，上述的皮質(zhì)類固醇選自：倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、去羥米松中的一種或幾種。
在優(yōu)選實施例中，上述的制備方法是在光照強度不超過60lux的環(huán)境下進(jìn)行；優(yōu)選為，所述的制備方法是在空氣密度不超過1.29kg/m3的氣體環(huán)境和光照強度不超過60lux的環(huán)境下進(jìn)行；最優(yōu)選為，所述的制備方法是在氮氧摩爾比不小于3.7的氣體環(huán)境和光照強度不超過60lux的環(huán)境下進(jìn)行。
在優(yōu)選實施例中，在所有所述的攪拌過程中添加（或已添加、或不添加）其它可用于外用藥的組分。
在優(yōu)選實施例中，在所述的外用藥的組分選自：茶多酚、芝麻酚、維生素a、維生素c、維生素e、維生素p、植物多酚、植物活性硒、麻酚、谷維素、棉酚、角鱉烯、李果多酚、甜葉菊糖苷、番茄紅素、橄欖酚、β-胡蘿卜素、黃酮類化合物、竹葉黃酮、蝦青素、茶色素、蒜素、芝麻素或類胡蘿卜素中的一種或多種。
本發(fā)明所提供的用于治療銀屑病的半固體制劑的制備方法，具有以下優(yōu)點：
1）簡化了繁瑣的操作步驟，工業(yè)生產(chǎn)具有易控性；
2）摒棄傳統(tǒng)復(fù)雜的設(shè)備，降低生產(chǎn)成本，提高了經(jīng)濟效益；
3）在保證藥物活性物質(zhì)的混合均勻性的同時，縮短了制備時間，降低藥物活性物質(zhì)降解的風(fēng)險。
具體實施方式
本文所公開的“范圍”以下限和上限的形式；可以分別為一個或多個下限，和一個或多個上限；給定范圍是通過選定一個下限和一個上限進(jìn)行限定的；選定的下限和上限限定了特別范圍的邊界；所有可以這種方式進(jìn)行限定的范圍是包含和可組合的，即任何下限可以與任何上限組合形成一個范圍；例如，針對特定參數(shù)列出了60-120和80-110的范圍，理解為60-110和80-120的范圍也是預(yù)料到的；此外，如果列出的最小范圍值1和2，和如果列出了最大范圍值3，4和5，則下面的范圍可全部預(yù)料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、和2-5。
在本發(fā)明中，除非有其他說明，組合物的各組分的含量范圍以及其優(yōu)選范圍之間可以相互組合形成新的技術(shù)方案。
在本發(fā)明中，除非有其他說明，“其組合”表示所述各元件的多組分混合物，例如兩種、三種、四種以及直到最大可能的多組分混合物。
在本發(fā)明中，除非有其他說明，所有“份”和百分?jǐn)?shù)（%）都指重量百分?jǐn)?shù)。
在本發(fā)明中，除非有其他說明，所有組合物中各組分的百分?jǐn)?shù)之和為100%。
在本發(fā)明中，除非有其他說明，數(shù)值范圍“a-b”表示a到b之間的任意實數(shù)組合的縮略表示，其中a和b都是實數(shù)；例如數(shù)值范圍“0-5”表示本文中已經(jīng)全部列出了“0-5”之間的全部實數(shù)，“0-5”只是這些數(shù)值組合的縮略表示。
在本發(fā)明中，除非有其他說明，整數(shù)數(shù)值范圍“a-b”表示a到b之間的任意整數(shù)組合的縮略表示，其中a和b都是整數(shù)；例如整數(shù)數(shù)值范圍“1-n”表示1、2……n，其中n是整數(shù)。
如果沒有特別指出，本說明書所用的術(shù)語“一種”指“至少一種”。
如果沒有特別指出，本發(fā)明所述的百分?jǐn)?shù)（包括重量百分?jǐn)?shù)）的基準(zhǔn)都是所述組合物的總重量。
在本文中，除非另有說明，各組分的比例或者重量都指干重。
在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有實施方式以及優(yōu)選實施方式可以相互組合形成新的技術(shù)方案。
在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有技術(shù)特征以及優(yōu)選特征可以相互組合形成新的技術(shù)方案。
在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的所有步驟可以順序進(jìn)行，也可以隨機進(jìn)行，但是優(yōu)選是順序進(jìn)行的；例如，所述方法包括步驟（a）和（b），表示所述方法可包括順序進(jìn)行的步驟（a）和（b），也可以包括順序進(jìn)行的步驟（b）和（a）；例如，所述提到所述方法還可包括步驟（c），表示步驟（c）可以任意順序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括步驟（a）、（b）和（c），也可包括步驟（a）、（c）和（b），也可以包括步驟（c）、（a）和（b）等。
在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，本文所提到的“包括”表示開放式，也可以是封閉式；例如，所述“包括”可以表示還可以包含沒有列出的其他元件，也可以僅包括列出的元件。
在本發(fā)明中，如果沒有特別的說明，本文實施例中的具體數(shù)值以及具體物質(zhì)可與本文描述部分的其他特征結(jié)合；例如，若本文提到反應(yīng)的溫度為10-100℃，而實施例提到的反應(yīng)溫度為20℃，那么可以認(rèn)為本文已經(jīng)具體公開了10-20℃的范圍，或者20-100℃的范圍，且該范圍可與描述部分的其他特征結(jié)合起來形成新的技術(shù)方案。
本發(fā)明提供了一種用于治療銀屑病的半固體制劑的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：
1）將治療有效量的皮質(zhì)類固醇、半固體制劑總重量0.0001~0.0005%的骨化三醇和處方量2~40%的基質(zhì)進(jìn)行攪拌混合，混合溫度為60~90℃，攪拌速率為800~10000rpm，攪拌時間為1~30min；
2）稱取除步驟1）所用基質(zhì)外剩余處方量的的基質(zhì)和半固體制劑總重量的2~30%的液狀石蠟（或輕質(zhì)液狀石蠟），在60~90℃的條件下，20~100rpm混合攪拌10~60min；
3）在60~90℃的條件下，將步驟1）制備的混合物加入步驟2）制備的混合物中，20~100rpm混合攪拌20~30min，得到治療銀屑病的半固體制劑。
在優(yōu)選例中，上述步驟1）中的混合溫度75~85℃，上述步驟1）中基質(zhì)含量為處方量的5~20%。
在優(yōu)選例中，上述的半固體制劑為軟膏、乳膏或凝膠。
在優(yōu)選例中，上述的基質(zhì)為凡士林。
在優(yōu)選例中，上述的皮質(zhì)類固醇含量為半固體制劑總重量的0.0005~0.1%。
在優(yōu)選例中，在所有上述的攪拌過程中添加（或不添加）半固體制劑總重量的0.0005~0.002%的抗氧化劑。
在優(yōu)選例中，上述的抗氧化劑選自：生育酚、與生育酚發(fā)揮相似作用的其它天然抗氧化劑、或二者的混合物。
在優(yōu)選例中，在所有上述的攪拌過程中添加（或已添加、或不添加）其它可用于外用藥的組分。
在優(yōu)選例中，上述的皮質(zhì)類固醇選自：倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、去羥米松中的一種或幾種。
在優(yōu)選例中，上述的制備方法是在光照強度不超過60lux的環(huán)境下進(jìn)行；優(yōu)選為，所述的制備方法是在空氣密度不超過1.29kg/m3的氣體環(huán)境和光照強度不超過60lux的環(huán)境下進(jìn)行；最優(yōu)選為，所述的制備方法是在氮氧摩爾比不小于3.7的氣體環(huán)境和光照強度不超過60lux的環(huán)境下進(jìn)行。
在優(yōu)選例中，在所有所述的攪拌過程中添加（或已添加、或不添加）其它可用于外用藥的組分。
在優(yōu)選例中，在所述的外用藥的組分選自：茶多酚、芝麻酚、維生素a、維生素c、維生素e、維生素p、植物多酚、植物活性硒、麻酚、谷維素、棉酚、角鱉烯、李果多酚、甜葉菊糖苷、番茄紅素、橄欖酚、β-胡蘿卜素、黃酮類化合物、竹葉黃酮、蝦青素、茶色素、蒜素、芝麻素或類胡蘿卜素中的一種或多種。
如無具體說明，本發(fā)明實施例中未注明具體條件的實驗方法，可采用本領(lǐng)域中的常規(guī)方法，例如參考《中華人民共和國藥典》（中國醫(yī)藥科技出版社，2015年版）或按照供應(yīng)商所建議的條件。
如無具體說明，本發(fā)明的各種原料或設(shè)備等均可以通過市售得到；或根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備得到；除非另有定義或說明，本文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所熟悉的意義相同。
實施例1：制備包含1ppm骨化三醇的軟膏
1)在軟膏總重量（3kg，下同）的0.0001%的骨化三醇中，加入軟膏總重量的0.0005%的倍他米松和軟膏總重量的2%的輕質(zhì)液狀石蠟，在90℃條件下4000rpm混合3min；取樣在400倍視場下用光學(xué)顯微鏡鏡檢，鏡檢無結(jié)晶后停止攪拌；
2)稱取處方量的凡士林，在其中加入軟膏總重量0.0005%的維生素e醇（cas號：10191-41-0），在90℃條件下，20rpm攪拌30min；
3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）制備的混合物中，在90℃條件下，20rpm攪拌30min，得到混合均勻的包含骨化三醇的軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到骨化三醇含量（占標(biāo)示量）在95~105%之間，rsd=3.7%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實施例2：制備包含4ppm骨化三醇的軟膏
1)在軟膏總重量（4kg，下同）的0.0004%的骨化三醇中加入軟膏總重量的1%的氯倍他索和凡士林處方量的30%，在光照強度為0.1lux、通氮氧摩爾比例為40的氣體、和60℃條件下，6000rpm混合15min，取樣在400倍視場下用光學(xué)顯微鏡鏡檢，鏡檢無結(jié)晶后停止攪拌；
2)稱取凡士林處方量的70%，在其中加入軟膏總重量8%的輕質(zhì)液狀石蠟和軟膏總重量0.001%的維生素e醇（cas號：10191-41-0），在60℃、光照強度為0.1lux、和氮氧摩爾比例為40的氣體環(huán)境下，100rpm攪拌10min；
3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）制備的混合物中，在60℃、光照強度為0.1lux、和氮氧摩爾比例為40的氣體環(huán)境下，100rpm攪拌30min，得到混合均勻的包含骨化三醇的軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到骨化三醇含量（占標(biāo)示量）在95~105%之間，rsd=3.6%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實施例3：制備包含4ppm骨化三醇的軟膏
1)稱取軟膏總重量（5kg，下同）的0.0004%的骨化三醇、軟膏總重量的0.0005%的倍他米松和軟膏總重量的0.002%維生素e醇（cas號：10191-41-0），再在其中加入凡士林處方量的10%，在75℃、光照強度為90lux、和氮氧摩爾比例為9的氣體條件下，2000rpm混合8min；
2)稱取凡士林處方量的90%，在其中加入軟膏總重量的2%輕質(zhì)液狀石蠟和軟膏總重量的0.002%維生素e醇（cas號：10191-41-0），在75℃條件下，40rpm攪拌10min；
3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）制備的混合物中，在75℃條件下，100rpm攪拌30min，得到混合均勻的包含骨化三醇的軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到骨化三醇含量（占標(biāo)示量）95~105%之間，rsd=3.2%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實施例4：制備包含5ppm骨化三醇的軟膏
1)在軟膏總重量（50kg，下同）的0.0005%的骨化三醇中加入軟膏總重量的0.03%的氯倍他索和凡士林處方量的43%，在光照強度為1lux、氮氧摩爾比例為100的氣體環(huán)境和85℃條件下，3000rpm混合25min，取樣在400倍視場下用光學(xué)顯微鏡鏡檢，鏡檢無結(jié)晶后停止攪拌；
2)稱取凡士林處方量的57%，在其中加入軟膏總重量的7%輕質(zhì)液狀石蠟和軟膏總重量的0.001%維生素e醇（cas號：10191-41-0），在85℃條件下，30rpm攪拌10min；
3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）制備的混合物中，在85℃、光照強度為1lux、和氮氧摩爾比例為100的氣體環(huán)境下，30rpm攪拌30min，得到混合均勻的包含骨化三醇的軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到骨化三醇含量（占標(biāo)示量）在95~105%之間，rsd=2.1%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實施例5：制備包含3ppm骨化三醇的軟膏
1)在軟膏總重量（6kg，下同）的0.0003%的骨化三醇中加入軟膏總重量的0.04%的倍他米松和軟膏總重量的18%的輕質(zhì)液狀石蠟，在光照強度為10lux，空氣密度為0.29kg/m3的大氣環(huán)境、和90℃條件下，800rpm混合15min，取樣在400倍視場下用光學(xué)顯微鏡鏡檢，鏡檢無結(jié)晶后停止攪拌；
2)稱取處方量凡士林，在其中加入軟膏總重量的0.0009%維生素e醇（cas號：10191-41-0），在45℃、光照強度為0.1lux、和氮氧摩爾比例為100的氣體環(huán)境下，180rpm攪拌60min；
3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）制備的混合物中，在在光照強度為10lux，空氣密度為0.29kg/m3的大氣環(huán)境、和85℃條件下，60rpm攪拌20min，得到混合均勻的包含骨化三醇的軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到骨化三醇含量（占標(biāo)示量）在95~105%之間，rsd=2.2%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求。
實施例6：制備包含3ppm骨化三醇的軟膏
1)在軟膏總重量（3kg，下同）的0.0003%的骨化三醇中加入軟膏總重量的0.5%的倍他米松、和基質(zhì)（80%重量份的凡士林和20%重量份的液狀石蠟）處方量的20%，在光照強度為10lux、通氮氧摩爾比為20的氣體、和85℃條件下，10000rpm混合1min，取樣在400倍視場下用光學(xué)顯微鏡鏡檢，鏡檢無結(jié)晶后停止攪拌；
2)稱取基質(zhì)（80%重量份的凡士林和20%重量份的液狀石蠟）處方量的80%，在其中加入軟膏總重量的0.0009%維生素e醇（cas號：10191-41-0）與茶多酚的混合物（任意比混合），在85℃條件下，30rpm攪拌20min；
3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）制備的混合物中，在85℃條件下，40rpm攪拌20min，得到混合均勻的包含骨化三醇的軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到骨化三醇含量（占標(biāo)示量）在95~105%之間，rsd=1.7%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實施例7：制備包含2ppm骨化三醇的軟膏
1)在軟膏總重量（5kg，下同）的0.0002%的骨化三醇中，加入軟膏總重量的0.7%的倍他米松、和凡士林處方量的8%；在光照強度為60lux，70℃，氮氧摩爾比為6的大氣環(huán)境下10000rpm混合5min，取樣在400倍視場下用光學(xué)顯微鏡鏡檢，鏡檢無結(jié)晶后停止攪拌；
2)稱取凡士林處方量的92%，在其中加入軟膏總重量的30%的輕質(zhì)液狀石蠟和軟膏總重量的0.0007%的維生素e醇（cas號：10191-41-0），在60℃條件下，100rpm攪拌50min；
3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）制備的混合物中，在60℃條件下，200rpm攪拌30min，得到混合均勻的包含骨化三醇的軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到骨化三醇含量（占標(biāo)示量）在95~105%之間，rsd=2.4%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實施例8：制備包含5ppm骨化三醇的軟膏
1)在軟膏總重量（6kg，下同）的0.0005%的骨化三醇和軟膏總重量的0.001%維生素e醇（cas號：10191-41-0）中加入軟膏總重量的0.02%的倍他米松、和凡士林處方量的10%，光照強度為10lux，空氣密度為1.29kg/m3的大氣環(huán)境下，90℃條件下4000rpm混合5min；
2)稱取凡士林處方量的90%，在其中加入軟膏總重量的2%液狀石蠟和軟膏總重量的0.002%的維生素e醇（cas號：10191-41-0），在75℃條件下，20rpm攪拌10min；
3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）制備的混合物中，在光照強度為10lux、空氣密度為1.29kg/m3的大氣環(huán)境下、和75℃條件下，40rpm攪拌40min，得到混合均勻的包含骨化三醇的軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到骨化三醇含量（占標(biāo)示量）95~105%之間，rsd=3.4%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實施例9：制備包含2ppm骨化三醇的軟膏
1)在軟膏總重量（6kg，下同）的0.0002%的骨化三醇中，加入軟膏總重量的1%的倍他米松、和凡士林處方量的35%；在60℃通氮氧比例為3.7的氣體環(huán)境下4000rpm混合30min，取樣在400倍視場下用光學(xué)顯微鏡鏡檢，鏡檢無結(jié)晶后停止攪拌；
2)稱取凡士林處方量的65%，在其中加入軟膏總重量的6%的輕質(zhì)液狀石蠟、和軟膏總重量的0.0009%的維生素e醇（cas號：10191-41-0）與β-胡蘿卜素的混合物（混合比例為任意比例），在60℃條件下，100rpm攪拌30min；
3)將步驟1）得到的混合物加入步驟2）制備的混合物中，在60℃條件下，100rpm攪拌30min，得到混合均勻的包含骨化三醇的軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個不同部位，取混合物用hplc方法測定混合均勻性，得到骨化三醇含量（占標(biāo)示量）在95~105%之間，rsd=3.6%（符合fda對含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
使用現(xiàn)有常規(guī)方法制備的用于治療銀屑病的半固體制劑，需平截頭圓錐型容器和密封罩等復(fù)雜制備，在生產(chǎn)上需特別定制這些設(shè)備，工藝復(fù)雜，流程繁瑣，攪拌時間長達(dá)3.5h以上；導(dǎo)致活性物質(zhì)有被降解的風(fēng)險，對藥物的有效性和穩(wěn)定性極為不利，影響了工業(yè)化生產(chǎn)的應(yīng)用，提高了生產(chǎn)成本。
而使用實施例1~9的方法制備的用于治療銀屑病的半固體制劑，在生產(chǎn)過程中，摒棄了平截頭圓錐型容器、密封罩等復(fù)雜設(shè)備，采用制藥領(lǐng)域常用設(shè)備，市售即可獲得；所述方法操作簡單，基質(zhì)添加次數(shù)大幅減少；在保證活性物質(zhì)混合均勻度的同時，減少了混勻時間；可用于銀屑病等皮膚病的治療，提高了工業(yè)化生產(chǎn)的經(jīng)濟效益。
以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并非用以限定本發(fā)明的實質(zhì)技術(shù)內(nèi)容范圍，本發(fā)明的實質(zhì)技術(shù)內(nèi)容是廣義地定義于申請的權(quán)利要求范圍中，任何他人完成的技術(shù)實體或方法，若是與申請的權(quán)利要求范圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋于該權(quán)利要求范圍之中。
在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨引用作為參考那樣；此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。