本發(fā)明屬于中藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種治療腦血栓的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：腦血栓多發(fā)于頸內(nèi)大中主干動脈，是一類嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，好發(fā)于50歲以上的患者，其發(fā)病機(jī)制是各種病因?qū)е碌念i內(nèi)大中主干動脈粥樣硬化，因動脈發(fā)生粥樣硬化，內(nèi)膜上內(nèi)皮細(xì)胞受損傷形成潰瘍，再加上受血壓降低、血液黏稠度加大或血管痙攣的影響，血液中的有形成分、化纖附著于受損的，管腔狹窄閉塞，進(jìn)而形成血栓，導(dǎo)致腦部供血循環(huán)系統(tǒng)的相關(guān)血管閉塞，最終造成動脈閉塞，在腦血栓形成后，缺血超過5min即可發(fā)生神經(jīng)元損傷，出現(xiàn)腦血管供應(yīng)相區(qū)腦功能損害的臨床綜合征；加強(qiáng)對腦血栓患者的治療，對提高患者的生活質(zhì)量具有重大意義。目前尚無有效治療藥物。鐵桿蒿：【來源】菊科鐵桿蒿Heteropappusaltaicus（Willd.）Novopokr.[AsteraltaicusWilld.]，以根入藥?！拘晕丁靠?，溫?！竟δ苤髦巍可⒑疂櫡?，降氣化痰，止咳，利尿。主治陰虛咳血，慢性支氣管炎?！菊洝俊度珖胁菟巺R編》。紫云英：【來源】豆科黃芪屬植物紫云英AstragalussinicusL.，以根、全草和種子入藥。夏秋采集，鮮用或曬干?！拘晕丁课⑿痢⑽⒏?，平?！竟δ苤髦巍快铒L(fēng)明目，健脾益氣，解毒止痛。【摘錄】《全國中草藥匯編》。熊膽：【來源】熊科動物黑熊Selenarctosthibetanus（G.Cuvier）、東北馬熊UrsusarctoslasiotusGray或棕熊UrsusarctosL.膽囊內(nèi)的干燥膽汁?！拘晕丁靠啵??！竟δ苤髦巍壳鍩峤舛?，明目，止痙。用于小兒熱盛驚風(fēng)，癲癇，抽搐，黃疸；外用治癰腫，痔瘡，目赤云翳。【摘錄】《全國中草藥匯編》。硬皮馬勃：【來源】藥材基源：為硬皮馬勃科真菌大孢硬皮馬勃、光硬皮馬勃、多根硬皮馬勃的子實(shí)體。拉丁植物動物礦物名：1.大孢硬皮馬勃SclerodermabovistaFr.2.光硬皮馬勃SclerodermacepePers3.多根硬皮馬勃Scleroderma，夏、秋季采收，曬干。【性狀】性狀鑒別1．大孢硬皮馬勃子實(shí)體不規(guī)則球形或扁球形，直徑1.5-4.5cm，基部有根狀菌索。包被淺黃色至灰褐色，表面光滑或有小鱗片，易脫落；質(zhì)薄，有韌性。孢體深青褐色，粉性。2．光硬皮馬勃子實(shí)體扁球形或類球形，直徑1.5-5cm，基部有菌索。包被白色、黃褐色至暗紅褐色，表面光滑，有時(shí)頂端具斑紋；質(zhì)薄。孢體深褐色或紫褐色。粉性。3．多根硬皮馬勃子實(shí)體類球形，直徑4-8cm，或開裂呈星芒狀，基部有菌絲盤或呈多束根狀。包被淺黃色至淺土黃色，厚1-2mm，表面有龜裂紋或鱗片；質(zhì)堅(jiān)硬。孢體暗褐色，粉性?！净瘜W(xué)成分】孢體含有4，6，8(14)，22-麥角甾四烯-3-酮(ergosta-4，6，8(14)，22-tetraen-3-one〕，5α，8α-表二氧-6，22-麥角甾二烯-3β-醇(5α，8α-epidioxyergosta-6，22-dien-3β-ol)，油酸(oleicacid)，棕櫚酸(palmiticacid)?！拘晕丁啃?；性平，【功能主治】清熱利咽；解毒消腫；止血。主咽喉腫痛；瘡瘍腫毒；凍瘡流水；痔瘡出血；消化道出血；外傷出血。【摘錄】《中華本草》。山蒼子：【來源】本品為樟科木姜子屬植物山雞椒Litseacubeba（Lour.）Pers.[L.citrataBlume]，以果實(shí)（蓽澄茄）、根及葉。秋季果實(shí)成熟時(shí)采收，根、葉全年可采，除去雜質(zhì)，曬干?！净瘜W(xué)成分】果實(shí)含揮發(fā)油（山蒼子油）約5%，其中主要成分為枸櫞醛（citral），并有檸檬烯（limonene）、檜烯（sabinene）、甲基庚酮（methylheptanone）、香茅醛（citronellal）等。【性味】辛、味苦，溫?！竟δ苤髦巍快铒L(fēng)散寒，理氣止痛。根：用于胃寒嘔逆，脘腹冷痛，寒疝腹痛，寒濕郁滯，小便渾濁。葉：外用治癰癤腫痛，乳腺炎，蟲蛇咬傷，預(yù)防蚊蟲叮咬。子：感冒頭痛，消化不良，胃痛。【摘錄】《全國中草藥匯編》。次黃嘌呤（Hypoxanthine）：分子式:C5H4N4O，分子量:136.11,CAS登錄號:51953-04-9。密度：1.9±0.1g/cm3（計(jì)算值），沸點(diǎn)：300°C（實(shí)驗(yàn)值），閃點(diǎn)：341.7±24.0°C（計(jì)算值）。沸點(diǎn)：641.5±28.0°Cat760mmHg（計(jì)算值）。氯琥珀酸（ChlorosuccinicAcid）：分子式:C4H5ClO4，分子量:152.53,CAS登錄號:16045-92-4。密度：1.596g/cm3（計(jì)算值），沸點(diǎn)：235.836°Cat760mmHg（計(jì)算值），閃點(diǎn)：96.431°C（計(jì)算值）。偏諾皂甙元四苷（PennogeninTetraglycoside）：分子式:C51H82O21，分子量:1031.20,CAS登錄號:55916-45-5。密度：1.459g/cm3（計(jì)算值）。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是克服
背景技術(shù)：
的不足，提供一種有效治療腦血栓的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明是采用如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：制成該治療腦血栓的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：鐵桿蒿850—950g、紫云英1050—1150g、熊膽1450—1550g、硬皮馬勃5550—5650g、山蒼子3650—3750g、次黃嘌呤115—125g、氯琥珀酸95—105g、偏諾皂甙元四苷65—75g。優(yōu)選的用于治療腦血栓的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：鐵桿蒿900g、紫云英1100g、熊膽1500g、硬皮馬勃5600g、山蒼子3700g、次黃嘌呤120g、氯琥珀酸100g、偏諾皂甙元四苷70g。一種治療腦血栓的藥物組合物，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種治療腦血栓的藥物組合物，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成的治療腦血栓藥物。一種治療腦血栓的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：鐵桿蒿850—950g、紫云英1050—1150g、熊膽1450—1550g、硬皮馬勃5550—5650g、山蒼子3650—3750g、次黃嘌呤115—125g、氯琥珀酸95—105g、偏諾皂甙元四苷65—75g；制備方法：（1）按原料藥配比取鐵桿蒿、紫云英、熊膽、硬皮馬勃、山蒼子、次黃嘌呤、氯琥珀酸、偏諾皂甙元四苷，混勻，用重量百分比濃度26%乙醇作為溶劑，在41℃溫浸提取，提取次數(shù)為6次，每次提取時(shí)間為34小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的39倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過LSA-40大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度68%乙醇溶液洗脫LSA-40大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度68%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度47%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時(shí)間為2.5小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的15倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過DM11大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度62.5%乙醇溶液洗脫DM11大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度62.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。優(yōu)選的一種治療腦血栓的藥物組合物的制備方法，其特征在于按如下步驟制備：原料藥的組成和重量份為：鐵桿蒿900g、紫云英1100g、熊膽1500g、硬皮馬勃5600g、山蒼子3700g、次黃嘌呤120g、氯琥珀酸100g、偏諾皂甙元四苷70g；制備方法：（1）按原料藥配比取鐵桿蒿、紫云英、熊膽、硬皮馬勃、山蒼子、次黃嘌呤、氯琥珀酸、偏諾皂甙元四苷，混勻，用重量百分比濃度26%乙醇作為溶劑，在41℃溫浸提取，提取次數(shù)為6次，每次提取時(shí)間為34小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的39倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過LSA-40大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度68%乙醇溶液洗脫LSA-40大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度68%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度47%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時(shí)間為2.5小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的15倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過DM11大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度62.5%乙醇溶液洗脫DM11大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度62.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。一種治療腦血栓的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物可以采用制劑學(xué)的常規(guī)方法制備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種治療腦血栓的藥物組合物的制備方法，其特征在于藥物組合物與化學(xué)藥或中藥組成治療腦血栓藥物。具體實(shí)施方式實(shí)施例1：治療腦血栓的藥物組合物及其制備方法治療腦血栓的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：鐵桿蒿900g、紫云英1100g、熊膽1500g、硬皮馬勃5600g、山蒼子3700g、次黃嘌呤120g、氯琥珀酸100g、偏諾皂甙元四苷70g；制備方法：（1）按原料藥配比取鐵桿蒿、紫云英、熊膽、硬皮馬勃、山蒼子、次黃嘌呤、氯琥珀酸、偏諾皂甙元四苷，混勻，用重量百分比濃度26%乙醇作為溶劑，在41℃溫浸提取，提取次數(shù)為6次，每次提取時(shí)間為34小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的39倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過LSA-40大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度68%乙醇溶液洗脫LSA-40大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度68%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度47%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時(shí)間為2.5小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的15倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過DM11大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度62.5%乙醇溶液洗脫DM11大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度62.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實(shí)施例2：治療腦血栓的藥物組合物及其制備方法治療腦血栓的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：鐵桿蒿850g、紫云英1150g、熊膽1450g、硬皮馬勃5650g、山蒼子3650g、次黃嘌呤125g、氯琥珀酸95g、偏諾皂甙元四苷75g；制備方法：（1）按原料藥配比取鐵桿蒿、紫云英、熊膽、硬皮馬勃、山蒼子、次黃嘌呤、氯琥珀酸、偏諾皂甙元四苷，混勻，用重量百分比濃度26%乙醇作為溶劑，在41℃溫浸提取，提取次數(shù)為6次，每次提取時(shí)間為34小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的39倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過LSA-40大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度68%乙醇溶液洗脫LSA-40大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度68%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度47%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時(shí)間為2.5小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的15倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過DM11大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度62.5%乙醇溶液洗脫DM11大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度62.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實(shí)施例3：治療腦血栓的藥物組合物及其制備方法治療腦血栓的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：鐵桿蒿950g、紫云英1050g、熊膽1550g、硬皮馬勃5550g、山蒼子3750g、次黃嘌呤115g、氯琥珀酸105g、偏諾皂甙元四苷65g；制備方法：（1）按原料藥配比取鐵桿蒿、紫云英、熊膽、硬皮馬勃、山蒼子、次黃嘌呤、氯琥珀酸、偏諾皂甙元四苷，混勻，用重量百分比濃度26%乙醇作為溶劑，在41℃溫浸提取，提取次數(shù)為6次，每次提取時(shí)間為34小時(shí)，每次溶劑用量為原料藥總重量的39倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過LSA-40大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度68%乙醇溶液洗脫LSA-40大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度68%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度47%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時(shí)間為2.5小時(shí)，每次溶劑用量為藥渣A重量的15倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.11，濾過，藥液通過DM11大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度62.5%乙醇溶液洗脫DM11大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度62.5%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮干燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實(shí)施例4：片劑的制備取實(shí)施例1藥物組合物300g，加入淀粉110g，混勻，制粒，干燥，加微晶纖維素33g，硬脂酸鎂5g，混勻，壓制成1000片，即得藥物組合物片劑。實(shí)施例5：膠囊的制備取實(shí)施例2藥物組合物307g，加入淀粉85g，混勻，制粒，干燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊1000粒，即得藥物組合物膠囊。實(shí)施例6：滴丸的制備稱取聚乙二醇6000193g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實(shí)施例3藥物組合物14g，充分?jǐn)嚢杈鶆?，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為6℃，滴口內(nèi)外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.5cm，滴速以每分56滴為最佳條件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。實(shí)施例7：治療腦血栓的藥物組合物治療腦血栓的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：硬皮馬勃6650g、山蒼子4850g、次黃嘌呤105g、氯琥珀酸75g、偏諾皂甙元四苷25g。實(shí)施例8：治療腦血栓的藥物組合物治療腦血栓的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：硬皮馬勃6600g、山蒼子4900g、次黃嘌呤100g、氯琥珀酸85g、偏諾皂甙元四苷15g。實(shí)施例9：治療腦血栓的藥物組合物治療腦血栓的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：硬皮馬勃6700g、山蒼子4800g、次黃嘌呤115g、氯琥珀酸65g、偏諾皂甙元四苷35g。實(shí)驗(yàn)例1：治療腦血栓的試驗(yàn)研究1資料與方法1．1一般資料隨機(jī)選取山東交通醫(yī)院2014年12月～2015年6月本科住院部治療的100例腦血栓患者，診斷均符合1995年中國第4屆腦血管病會議制定的斷標(biāo)準(zhǔn)，并均經(jīng)顱腦CT或者核磁共振掃描明確診斷，患者均為首次發(fā)病，發(fā)病時(shí)間在6h內(nèi)；排除合并心肝腎功能嚴(yán)重不全、血液病史、肢體癱瘓與意識清楚患者、腦血管畸形、出血性疾病、哮喘疾病、活動性消化性潰瘍和奧扎格雷禁忌患者；其中男50例，女50例；年齡45～77(60.1±4.1)歲，按照數(shù)字隨機(jī)表分為觀察組和對照組各50例，兩組患者年齡、病情嚴(yán)重程度、性別構(gòu)成、起病時(shí)間等一般資料無顯著性差異，具有可比性（P>0.05)。1．2方法1．2．1治療方法對照組只采用常規(guī)西醫(yī)治療：依達(dá)拉奉f國藥準(zhǔn)字H20050280，南京先聲東元制藥有限公司提供)30mg／次，2次／d，加入適量生理鹽水中稀釋后靜脈滴注，30rain內(nèi)滴完，并根據(jù)病情，抗感染、控制血壓和血糖、降血脂等對癥治療。觀察組在同對照組患者治療的基礎(chǔ)上給予加服該藥物組合物（實(shí)施例1藥物組合物批號20140624）治療，每日3次，每次1.5g。兩組患者均21天為一療程并判定療效。1．2.2臨床判定標(biāo)準(zhǔn)：(1)痊愈：功能缺損程度O％～9％，眩暈及其他病癥消失；(2)顯效：功能缺損程度10％～54％，眩暈、嘔吐等癥狀顯著減輕；（3)有效：功能缺損程度55％～82％，眩暈、嘔吐等癥狀有所減輕，但是仍然沒有完全消失；(4)無效：功能缺損程度83％～100％，眩暈、嘔吐等癥狀沒有改善，甚至加重。1．2.3血小板功能檢測使用含有0.3ml的枸櫞酸鈉的抗凝試管，清晨空腹治療前后抽取患者靜脈血3ml，充分搖均，血小板粘附試驗(yàn)(PAdT)：吸取1.5ml全血液標(biāo)本置于LY—F5血小板粘附儀(日本東亞公司生產(chǎn))進(jìn)行檢測；血小板聚集試驗(yàn)(PAr)由B5631血小板聚集儀(北京生化儀器廠)進(jìn)行檢測；所有檢測所需配套均由儀器設(shè)備商提供，實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行，并做好詳細(xì)記錄。1．3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)用SPSS17.0forWindwos統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2結(jié)果2．1兩組患者療效比較治療組治療總有效率98.0％，對照組為80.0％，兩組治療結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。見表1。表1兩組患者治療效果比較例組別例數(shù)治愈顯效有效無效總有效率(%)對照組501214141080.0觀察組5024178198.02．2兩組患者血小板功能比較兩組的PAdT和PAgT均下降，觀察組下降幅度更優(yōu)于對照組，兩組對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<O．05)。見表2。表2兩組患者血小板功能比較注：*與**比較均有顯著性差異P<0．05實(shí)驗(yàn)例2：典型病例趙XX，男，56歲，腦血栓患者，主要癥狀：言語不清，喪失意識，右半身肢體癱瘓。2015年8月21日開始口服該藥物組合物（實(shí)施例1藥物組合物批號20140624）治療，每日3次，每次1.5g，連續(xù)治療25天，意識完全恢復(fù)，語言基本恢復(fù)，能夠自主行走，家人感激不盡。由XX，女，52歲，腦血栓患者，主要癥狀：右半身肢體癱瘓，不能行走，說話不清，2015年9月18日開始口服該藥物組合物（實(shí)施例1藥物組合物批號20140624）治療，每日3次，每次1.5g，連續(xù)治療28天，意識完全恢復(fù)，語言基本恢復(fù)，能夠自主行走。當(dāng)前第1頁1 2 3