本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的培哚普利吲達(dá)帕胺片及其制備工藝。

背景技術(shù)：

高血壓是指以體循環(huán)動(dòng)脈壓升高、周圍小動(dòng)脈阻力增高同時(shí)伴有不同程度的心排血量和血容量增加為主要表現(xiàn)的臨床綜合癥。高血壓是最常見(jiàn)的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素，其腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等主要并發(fā)癥。目前，我國(guó)人群高血壓病患病率呈增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)高血壓患者人數(shù)已達(dá)到2.5億，成人高血壓患病率為25％-30％，每年心腦血管病死亡350萬(wàn)人，其中一半以上死亡與高血壓有關(guān)。我國(guó)高血壓病不僅患病人數(shù)多，而且知曉率、治療率和控制率顯著低于發(fā)達(dá)國(guó)家，呈現(xiàn)“三低”(分別為30.2％，24.7％，6.1％)特點(diǎn)，特別是經(jīng)濟(jì)文化發(fā)展水平較低的農(nóng)村或邊遠(yuǎn)地區(qū)情況尤為嚴(yán)重，治療患者的血壓達(dá)標(biāo)率僅為25％。

原發(fā)性高血壓是病因不明的高血壓病，占總高血壓患者的95％以上；目前認(rèn)為，原發(fā)性高血壓是一個(gè)終身性疾病，醫(yī)學(xué)界目前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)確切的能夠徹底治愈原發(fā)性高血壓的治療方法，國(guó)內(nèi)外的實(shí)踐證明，高血壓是可以預(yù)防和控制的疾病，降低高血壓患者的血壓水平，可明顯減少腦卒中及心臟病事件，顯著改善患者的生存質(zhì)量，有效降低疾病負(fù)擔(dān)。

高血壓的治療主要分為非藥物治療和藥物治療，目前治療高血壓的藥物產(chǎn)品主要由以下六大類構(gòu)成：鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、α受體阻滯劑、β受體阻滯劑及利尿藥，以及由上述藥物組成的固定配比復(fù)方制劑。目前全球上市的高血壓藥已經(jīng)有上百種，而且新的藥物仍在不斷研發(fā)中。當(dāng)前抗高血壓藥的研發(fā)主要從以下幾點(diǎn)出發(fā)：(1)提高治療效率，包括從降壓、穩(wěn)壓、降低副作用等方面的考慮使血壓盡快達(dá)標(biāo)，增加血壓達(dá)標(biāo)率；(2)提高患者的依從性，特別是如何解決聯(lián)合用藥的適應(yīng)性；(3)提高降壓藥的患者可及性，經(jīng)濟(jì)問(wèn)題是患者和社會(huì)對(duì)抗高血壓治療認(rèn)識(shí)提高的關(guān)鍵因素之一。

固定配比復(fù)方降壓藥是臨床上常用的一組高血壓聯(lián)合治療藥物，通常由不同作用機(jī)制的兩種小劑量降壓藥組成，也稱為單片固定復(fù)方制劑，而對(duì)復(fù)方降壓制劑的研發(fā)與臨床效果仍是國(guó)內(nèi)外研發(fā)熱點(diǎn)。中國(guó)高血壓防治指南(2010修訂版第三版)中指出“與分別處方的降壓聯(lián)合治療相比，固定劑量復(fù)方制劑其優(yōu)點(diǎn)是使用方便，可改善治療的依從性，是聯(lián)合治療的新趨勢(shì)。對(duì)2或3級(jí)高血壓或某些高危患者可作為初始治療的藥物選擇之一。高血壓復(fù)方藥物中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和利尿劑組成的復(fù)方是最經(jīng)典的復(fù)方之一，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能帶來(lái)血鉀升高的不良反應(yīng)，而噻嗪類利尿劑可以明顯地減少這種不良反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)兩類藥物具有協(xié)同降壓的效果，這種復(fù)方的組合在臨床上受到廣泛的歡迎。

培哚普利活性代謝物培哚普利拉都能夠與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，降低ACE活性，阻斷ACE將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，降低血管阻力，從而降低血壓。培哚普利拉對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)具有強(qiáng)有力的特異競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。體外及臨床研究結(jié)果表明：對(duì)血漿ACE抑制的強(qiáng)度，培哚普利拉與雷米普利拉(Ramiprilat)相似，而依次大于色拉普利拉(Cilazaprilat)，依那普利拉(Enalaprilat),賴諾普利拉(Lisinopril)和卡托普利拉(Captopril)。研究還發(fā)現(xiàn)，培哚普利抗高血壓作用持續(xù)時(shí)間較對(duì)血漿ACE活性抑制持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，與依那普利比較，同等程度抑制血漿ACE活性的培哚普利，對(duì)心衰病人擴(kuò)張血管影響血壓的程度并不相同，提示組織ACE參與了對(duì)RAAS的調(diào)節(jié)，并且不同的ACEI對(duì)組織ACE的抑制程度也有差異。與雷米普利和依那普利相比，培哚普利對(duì)腦組織ACE抑制作用最強(qiáng)。

吲達(dá)帕胺為利尿藥，可排鈉，減少血容量，降低外周血管阻力，降壓療效肯定，在防治心血管事件中能發(fā)揮一定作用。吲達(dá)帕胺無(wú)噻嗪環(huán)，化學(xué)結(jié)構(gòu)不屬于噻嗪類，但與后者相似，都含有磺酰胺基，利尿作用和噻嗪類相似，作用于腎遠(yuǎn)曲小管的近端部分，抑制氯化鈉和水的重吸收而發(fā)揮利尿作用。同時(shí)具有擴(kuò)張血管作用，降壓溫和，療效確切，對(duì)心臟有保護(hù)作用。吲達(dá)帕胺低血鉀癥的發(fā)生率比噻嗪類利尿藥低，且不影響糖、脂代謝。

復(fù)方制劑質(zhì)量穩(wěn)定性產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)內(nèi)容之一，與單藥制劑相比其成分相對(duì)較多，不同藥物本身之間的相互作用及輔料的作用均不可測(cè)，均極大影響產(chǎn)品的雜質(zhì)譜和穩(wěn)定性。采用液相色譜法進(jìn)行培哚普利吲達(dá)帕胺片的有關(guān)物質(zhì)研究，結(jié)果表明降解雜質(zhì)主要為I、II、III、IV、V、VI，其中III為培哚普利拉，為培哚普利叔丁胺體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物；IV為培哚普利結(jié)構(gòu)中的羧基和近位氨基，發(fā)生?；磻?yīng)環(huán)合生成具有內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的培哚普利二酮哌嗪，除上述降解雜質(zhì)外，V和異構(gòu)體VI均為雜質(zhì)IV的進(jìn)一步酯基水解產(chǎn)物；雜質(zhì)I和II均為吲達(dá)帕胺的降解雜質(zhì)。某些情況下，藥物的晶型不僅與產(chǎn)品的臨床療效有關(guān)，甚至可影響藥物的穩(wěn)定性及安全性，培哚普利叔丁胺除存在上述穩(wěn)定性問(wèn)題之外，也存在多晶型的特性，目前公開(kāi)報(bào)道有α，β，γ，δ，ε等晶型，各晶型均有相應(yīng)的藥用組合物專利，國(guó)內(nèi)原研上市品種及采用α晶型；而吲達(dá)帕胺的晶型及穩(wěn)定性均良好。如前述，由于培哚普利存在結(jié)構(gòu)上的不穩(wěn)定性，因此其著濕熱穩(wěn)定性問(wèn)題，但研究表明上市產(chǎn)品在40℃條件下放置10和30天時(shí)，不僅有關(guān)物質(zhì)大幅增加甚至超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度，更嚴(yán)重的是其晶型也可發(fā)生改變，推測(cè)其穩(wěn)定性可能與晶型有關(guān)，而目前的研究資料均未明確不同的進(jìn)行由此產(chǎn)生的穩(wěn)定性問(wèn)題。固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理?xiàng)l件下的溶解以及在胃腸道的滲透等，因此，藥物的體內(nèi)溶出和溶解對(duì)吸收具有重要影響,體外溶出試驗(yàn)常用于指導(dǎo)藥物制劑的研發(fā)、評(píng)價(jià)制劑批內(nèi)批間質(zhì)量的一致性、評(píng)價(jià)藥品處方工藝變更前后質(zhì)量和療效的一致性等。

對(duì)上市培哚普利吲達(dá)帕胺片進(jìn)行研究分析，其采用鋁塑泡罩包裝，置加干燥劑的鋁箔袋內(nèi)存放，并且要求儲(chǔ)存在30℃以下，雖然通過(guò)隔絕氧氣和水分極大增加了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，然而研究結(jié)果表明制劑在此條件并不足以保證培哚普利叔丁胺和吲達(dá)帕胺的穩(wěn)定，即其也存在高溫降解，同時(shí)該包裝也極大了增加了成本。另一方面，其更嚴(yán)重的問(wèn)題上市產(chǎn)品中的吲達(dá)帕胺溶出曲線表明是存在明顯的批間差異和批內(nèi)差異，這將對(duì)臨床療效產(chǎn)生影響。

綜上所述，培哚普利吲達(dá)帕胺片的穩(wěn)定性中雜質(zhì)的降解速率、晶型轉(zhuǎn)變、批內(nèi)及披間的溶出變異過(guò)大是產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的難點(diǎn)，發(fā)明安全、有效、穩(wěn)定、質(zhì)量可控且簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的培哚普利吲達(dá)帕胺片的配方工藝，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)申報(bào)時(shí)符合仿制藥一致性評(píng)價(jià)的原則，將變的很有意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有不足，提供了一種穩(wěn)定的培哚普利吲達(dá)帕胺片及其制備工藝，該制備工藝能使培哚普利吲達(dá)帕胺片藥學(xué)穩(wěn)定性各方面與上市產(chǎn)品一致或更優(yōu)。

為實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下的技術(shù)手段：

一種穩(wěn)定的培哚普利吲達(dá)帕胺片，由下列組份按照重量份數(shù)組成：

α晶型培哚普利叔丁胺：1-5份；

吲達(dá)帕胺：1-5份；

乳糖：60-80份；

羥丙基纖維素：1-10份；

羧甲基淀粉鈉：1-5份；

二氧化硅：0.1-1.0；

硬脂酸鎂：0.8-1.5份。

作為優(yōu)選，所述的培哚普利吲達(dá)帕胺片由下列組份按照重量份數(shù)組成：

α晶型培哚普利叔丁胺：4份；

吲達(dá)帕胺：1.25份；

乳糖：79.65份；

羥丙基纖維素：3.6份；

羧甲基淀粉鈉：1.5份；

二氧化硅：0.5份；

硬脂酸鎂：1份；

或

α晶型培哚普利叔丁胺：2份；

吲達(dá)帕胺：0.625份；

乳糖：82.275份；

羥丙基纖維素3.6份；

羧甲基淀粉鈉1.5份；

膠態(tài)二氧化硅0.5份；

硬脂酸鎂：1份。

作為優(yōu)選，所述的培哚普利叔丁胺的粒徑分布為MEAN D(4，3)為30-50um，D90為70～90um；吲達(dá)帕胺的粒徑為：D(0.5)<48(10μm)，D(0.9)<147(10μm)。

作為優(yōu)選，所述的吲達(dá)帕胺的晶型為文獻(xiàn)Phamazie 2006，61(12):99-1004報(bào)道的晶型相同。

作為優(yōu)選，所述的乳糖為一水乳糖，所述的羥丙基纖維素為SSL羥丙基纖維素，所述的二氧化硅為無(wú)水膠態(tài)二氧化硅。

本發(fā)明采用常用的乳糖為填充劑，在此基礎(chǔ)上加入羥丙基纖維素為粘合劑保證產(chǎn)品可壓性，并結(jié)合適量的羧甲基淀粉鈉協(xié)同控制產(chǎn)品的溶出度，考慮到培哚普利的難流動(dòng)性，加入適量的無(wú)水膠態(tài)二氧化硅調(diào)節(jié)整個(gè)處方優(yōu)良的粉體流動(dòng)性，潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂的適量加入是為了制備壓片過(guò)程中的順利進(jìn)行。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述穩(wěn)定的培哚普利吲達(dá)帕胺片的制備工藝，采取如下技術(shù)方案：

一種穩(wěn)定的培哚普利吲達(dá)帕胺片的制備工藝，采用直接壓片工藝，包括以下步驟：

(1)取乳糖干燥至水分質(zhì)量含量低于5.5％后，與膠態(tài)二氧化硅共同過(guò)篩；

(2)加入過(guò)篩的羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉混合；

(3)加入過(guò)篩的吲達(dá)帕胺混合；

(4)加入過(guò)篩的培哚普利叔丁胺混合均勻；

(5)加入硬脂酸鎂混合，取樣檢測(cè)中間體含量，采用4mm*8mm壓片。

作為優(yōu)選，所述的制備工藝還包括步驟(6)采用鋁塑泡罩包裝，內(nèi)置干燥劑，外覆復(fù)合膜袋。

作為優(yōu)選，所述步驟(1)中過(guò)篩的篩目為30目-60目，所述步驟(2)中過(guò)篩的篩目為50目-80目，所述步驟(3)中過(guò)篩的篩目為80目-100目，所述步驟(4)中過(guò)篩的篩目為40目-80目，

作為優(yōu)選，所述步驟(5)壓片的硬度為：50～70N。

作為優(yōu)選，所述的制備片劑的工藝環(huán)境濕度低于40％RH。

作為優(yōu)選，所述步驟(4)的混合時(shí)間為10分鐘-30分鐘；步驟(5)的混合時(shí)間為1分鐘-10分鐘。

作為優(yōu)選，所述步驟(6)中的鋁塑泡罩包裝材料為PVC鋁箔材料。

作為優(yōu)選，所述步驟(6)中干燥劑為硅膠或分子篩。

本發(fā)明提供的培哚普利吲達(dá)帕胺片與已上市產(chǎn)品相比，在外觀、溶出度、水分、含量上無(wú)明顯變化，且穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)過(guò)程中其雜質(zhì)降解速率小于上市產(chǎn)品，其晶型穩(wěn)定性與上市產(chǎn)品無(wú)明顯差異，其溶出曲線的批內(nèi)差異與批件差異均明顯由于上市產(chǎn)品。

本發(fā)明在制備培哚普利叔丁胺片方法中的具體優(yōu)勢(shì)如下：

本發(fā)明具有工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)周期短、成本低的優(yōu)勢(shì)。培哚普利吲達(dá)帕胺片規(guī)格和片重均較小，培哚普利屬易溶性藥物，而吲達(dá)帕胺屬于難溶性藥物，本發(fā)明采用常用的乳糖為填充劑，在此基礎(chǔ)上加入羥丙基纖維素為粘合劑保證產(chǎn)品可壓性，并結(jié)合適量的羧甲基淀粉鈉協(xié)同控制產(chǎn)品的溶出度，考慮到培哚普利的難流動(dòng)性，加入適量的無(wú)水膠態(tài)二氧化硅調(diào)節(jié)整個(gè)處方優(yōu)良的粉體流動(dòng)性，潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂的適量加入是為了壓片過(guò)程中的順利進(jìn)行。

本發(fā)明的培哚普利吲達(dá)帕胺片其穩(wěn)定性中雜質(zhì)降解速率與上市產(chǎn)品相比明顯降低，且晶型穩(wěn)定性和變化同上市產(chǎn)品相同。主要方法是對(duì)工藝環(huán)境的濕度和水分進(jìn)行了規(guī)定，即產(chǎn)品水分質(zhì)量含量低于5.5％，工藝制備環(huán)境低于RH40％，避免濕法制粒等過(guò)程中溶于水后的轉(zhuǎn)晶問(wèn)題和濕熱引起的穩(wěn)定降低問(wèn)題。

本發(fā)明采用粉末直壓工藝，其產(chǎn)品批內(nèi)差異和披間差異與上市產(chǎn)品更優(yōu)，另一方面且采用本發(fā)明可有效解決培哚普利吲達(dá)帕胺片的含量均勻性問(wèn)題；從而表現(xiàn)出其整體的質(zhì)量?jī)?yōu)于上市產(chǎn)品。

附圖說(shuō)明

圖1為上市產(chǎn)品、自制產(chǎn)品、原料藥與空白輔料的晶型圖，結(jié)果顯示扣除空白輔料峰，自制產(chǎn)品、原料藥與上市產(chǎn)品晶型一致，其中2006848：上市產(chǎn)品；1605001：本發(fā)明產(chǎn)品；KBFL：空白輔料；IND：吲達(dá)帕胺；PER-11-150413:培哚普利。

圖2為上市產(chǎn)品、自制產(chǎn)品、原料藥分別在影響因素光照、高溫、高濕條件下30天的晶型圖，結(jié)果顯示在光照、高濕條件下自制產(chǎn)品、原料藥與上市產(chǎn)品晶型一致，而光照條件下上市產(chǎn)品、自制產(chǎn)品、原料藥均存在轉(zhuǎn)晶，其中2006848：上市產(chǎn)品；1605001：本發(fā)明產(chǎn)品；KBFL：空白輔料；IND：吲達(dá)帕胺；PER-11-150413:培哚普利；L30d：4500Lux光照30天；H30d：75％RH放置30天；T10d：40℃放置30天。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。

實(shí)施例1：

一種培哚普利吲達(dá)帕胺片，所述的培哚普利吲達(dá)帕胺片由下列組份按照重量份數(shù)組成：

α晶型培哚普利叔丁胺：4份；

吲達(dá)帕胺：1.25份；

一水乳糖：79.65份；

羥丙基纖維素3.6份；

羧甲基淀粉鈉1.5份；

膠態(tài)二氧化硅0.5份；

硬脂酸鎂：1份；吲達(dá)帕胺晶型與文獻(xiàn)Phamazie 2006，61(12):99-1004

報(bào)道的晶型相同；

最后制的片重約90mg的片劑，其制備工藝包括如下步驟：

(1)取乳糖干燥至水分質(zhì)量含量低于5.5％后，與膠態(tài)二氧化硅共同過(guò)50目篩，混合；

(2)加入經(jīng)過(guò)篩的羥丙基纖維素(過(guò)50目)、羧甲基淀粉鈉(過(guò)50目)混合；

(3)繼續(xù)加入入經(jīng)過(guò)80目篩的吲達(dá)帕胺混合，混合；吲達(dá)帕胺的粒徑為D(0.5)<48(10μm)，D(0.9)<147(10μm)；

(4)繼續(xù)加入經(jīng)過(guò)40目篩的培哚普利叔丁胺，混合均勻30分鐘，制劑工藝環(huán)境濕度低于40％RH；培哚普利叔丁胺的粒徑為MEAN D(4,3)為30-50um，D90為70～90um；

(5)最后加入最后加入硬脂酸鎂混合5分鐘，取樣檢測(cè)中間體含量，采用4mm*8mm壓片，壓片硬度為50～70N；

(6)采用鋁塑泡罩包裝，內(nèi)置干燥劑為硅膠或分子篩；外覆復(fù)合膜袋；

通過(guò)對(duì)上述實(shí)施例的原輔料進(jìn)行相容性實(shí)驗(yàn)。用量較大的填充劑乳糖，按主藥：輔料＝1：5的比例混合，用量中等的羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉按主藥：輔料＝1：10的比例混合，，用量較小的二氧化硅和潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，按主藥：輔料＝20：1的比例混合，按穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)方法，分別在強(qiáng)光、高溫、高濕的條件下放置10天，考察放置前后有關(guān)物質(zhì)變化，同時(shí)觀察外觀性狀等的變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，降解雜質(zhì)I、III、IV在高溫高濕條件下隨時(shí)間增加，此現(xiàn)象與理論上培哚普利叔丁胺濕熱不穩(wěn)定相符合，因存在輔料下易吸濕導(dǎo)致高溫和高濕條件產(chǎn)生降解。而各輔料混合前后，雜質(zhì)并無(wú)明顯增加，特別是無(wú)明顯的未知雜質(zhì)增加，因此可認(rèn)為本發(fā)明中所用的原輔料相容性良好，在制劑生產(chǎn)和貯藏過(guò)程應(yīng)該避免高溫高濕的影響。

表1原輔料相容性實(shí)驗(yàn)

表中，PER表示培哚普利叔丁胺，MS表示硬脂酸鎂，HPC表示羥丙基纖維素，CMS-Na表示羧甲基淀粉鈉，SiO2表示二氧化硅，IND表示吲達(dá)帕胺。

實(shí)施例2

一種培哚普利吲達(dá)帕胺片，所述的培哚普利吲達(dá)帕胺片由下列組份按照重量份數(shù)組成：

α晶型培哚普利叔丁胺：2份；

吲達(dá)帕胺：0.625份；

一水乳糖：82.275份；

SSL羥丙基纖維素3.6份；

羧甲基淀粉鈉1.5份；

膠態(tài)二氧化硅0.5份；

硬脂酸鎂：1份；

吲達(dá)帕胺晶型與文獻(xiàn)Phamazie 2006，61(12):99-1004報(bào)道的晶型相同。

最后制的片重約90mg的片劑，其制備工藝包括如下步驟：

(1)取乳糖干燥至水分低于5.5％后，與膠態(tài)二氧化硅共同過(guò)50目篩，混合；

(2)別加入經(jīng)過(guò)篩的羥丙基纖維素(過(guò)50目)、羧甲基淀粉鈉(過(guò)50目)混合；

(3)繼續(xù)加入入經(jīng)過(guò)80目篩的吲達(dá)帕胺混合，混合；吲達(dá)帕胺的粒徑為D(0.5)<48(10μm)，D(0.9)<147(10μm)；

(4)繼續(xù)加入經(jīng)過(guò)40目篩的培哚普利叔丁胺，混合均勻30分鐘，制劑工藝環(huán)境濕度低于40％RH；培哚普利叔丁胺的粒徑為MEAN D(4,3)為30-50um，D90為70～90um；

(5)最后加入最后加入硬脂酸鎂混合5分鐘，取樣檢測(cè)中間體含量，采用4mm*8mm壓片，壓片硬度為50～70N；

(6)采用鋁塑泡罩包裝，內(nèi)置干燥劑為硅膠或分子篩；外覆復(fù)合膜袋；

采用上述實(shí)施例的配方平行制備3批，進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比。結(jié)果，本發(fā)明所制備的產(chǎn)品與上市產(chǎn)品晶型一致，性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量均勻度、水分、含量等關(guān)鍵質(zhì)量屬性均一致。見(jiàn)表2。

表2自制產(chǎn)品與上市產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比

注：ND為未檢出

采用上述實(shí)施例的配方制備樣品，進(jìn)行溶出曲線對(duì)比。結(jié)果，本發(fā)明所制備的產(chǎn)品與本發(fā)明與上市產(chǎn)品的溶出曲線均相互匹配，但產(chǎn)品中的吲達(dá)帕胺在溶出曲線5分鐘和10分鐘累積溶出量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)明顯優(yōu)于上市產(chǎn)品，見(jiàn)表3。

表3自制產(chǎn)品與上市產(chǎn)品的溶出曲線對(duì)比

注：ND為未檢出

對(duì)上述實(shí)施例產(chǎn)品與上市產(chǎn)品同時(shí)進(jìn)行影響因素(高溫40℃、光照4500lux/h、高濕RH75％)放置10天、30天研究，性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量、晶型的對(duì)比。結(jié)果自制產(chǎn)品各時(shí)間點(diǎn)的性狀、溶出度、含量均與上市產(chǎn)品一致，有關(guān)物質(zhì)變化趨勢(shì)明顯優(yōu)于上市產(chǎn)品，晶型變化與上市產(chǎn)品一致，見(jiàn)下表4與圖1和圖2。

表4自制產(chǎn)品與上市產(chǎn)品的影響因素實(shí)驗(yàn)質(zhì)量對(duì)比

對(duì)上述實(shí)施例產(chǎn)品與上市產(chǎn)品分別進(jìn)行影響因素條件下和加速條件(40℃/RH75％)進(jìn)行放置1月、3月下進(jìn)行性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量、晶型的對(duì)比。結(jié)果自制產(chǎn)品各時(shí)間點(diǎn)的性狀、溶出度、含量均與上市產(chǎn)品一致，有關(guān)物質(zhì)的降解速率明天低于上市產(chǎn)品，晶型的轉(zhuǎn)變規(guī)律和上市產(chǎn)品一致。見(jiàn)下表5。

表5自制產(chǎn)品與上市產(chǎn)品的加速實(shí)驗(yàn)質(zhì)量對(duì)比

實(shí)施例3

一種培哚普利吲達(dá)帕胺片，所述的培哚普利吲達(dá)帕胺片由下列組份按照重量份數(shù)組成：

α晶型培哚普利叔丁胺：4份；

吲達(dá)帕胺：1.25份；

一水乳糖：76.25份；

SSL羥丙基纖維素1.5份；

羧甲基淀粉鈉4.5份；

膠態(tài)二氧化硅1份；

硬脂酸鎂：1.5份；吲達(dá)帕胺晶型與文獻(xiàn)Phamazie 2006，61(12):99-1004報(bào)道的晶型相同最后制的片重約90mg的片劑，其制備工藝如實(shí)施例1所述，實(shí)施例所得的產(chǎn)品與上市產(chǎn)品晶型一致，性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量均勻度、水分、含量等關(guān)鍵質(zhì)量屬性均一致。

實(shí)施例4

一種培哚普利吲達(dá)帕胺片，所述的培哚普利吲達(dá)帕胺片由下列組份按照重量份數(shù)組成：

α晶型培哚普利叔丁胺：5份；

吲達(dá)帕胺：1份；

一水乳糖：73.2份；

SSL羥丙基纖維素6份；

羧甲基淀粉鈉3份；

膠態(tài)二氧化硅1份；

硬脂酸鎂：0.8份；

吲達(dá)帕胺晶型與文獻(xiàn)Phamazie 2006，61(12):99-1004報(bào)道的晶型相同，最后制的片重約90mg的片劑，其制備工藝如實(shí)施例1所述，實(shí)施例所得的產(chǎn)品與上市產(chǎn)品晶型一致，性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量均勻度、水分、含量等關(guān)鍵質(zhì)量屬性均一致。

實(shí)施例5

一種培哚普利吲達(dá)帕胺片，所述的培哚普利吲達(dá)帕胺片由下列組份按照重量份數(shù)組成：

α晶型培哚普利叔丁胺：1份；

吲達(dá)帕胺：1份；

一水乳糖：80份；

羥丙基纖維素2.5份；

羧甲基淀粉鈉3份；

膠態(tài)二氧化硅1份；

硬脂酸鎂：1.5份吲達(dá)帕胺晶型與文獻(xiàn)Phamazie 2006，61(12):99-1004報(bào)道的晶型相同，最后制的片重約90mg的片劑，其制備工藝如實(shí)施例1所述，實(shí)施例所得的產(chǎn)品與上市產(chǎn)品晶型一致，性狀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量均勻度、水分、含量等關(guān)鍵質(zhì)量屬性均一致。