本發(fā)明涉及一種l-苯丙氨酸體系共聚物，尤其涉及一種對氧環(huán)己酮與l-苯丙氨酸共聚物及其應用。

背景技術：

成纖維細胞是機體損傷的主要修復細胞，而其大量增殖與凋亡抑制又是瘢痕組織形成的生物學基礎之一?；谀壳皩︸：劢M織形成的認知，成纖維細胞由于自身的改變，被激活于某一分化狀態(tài)，不受生長因子調控而成為癌細胞生長模式是瘢痕形成的主要原因。此外，成纖維細胞大量增殖分泌大量生長因子及膠原蛋白、纖維蛋白等，最終導致膠原沉積從而引發(fā)如長期腹膜透析病人腹壁纖維化及術后腹腔粘連等。當腹膜愈合不好時，成纖維細胞發(fā)出細胞外基質通過細胞生長因子和細胞活素沉積的信號。粘連成纖維細胞發(fā)展為肌成纖維細胞表型；成纖維細胞和肌成纖維細胞分泌大量細胞外基質分子，然后在組織之間建立一個弱纖維的橋梁。最后，血管和膠原沉積在這座橋上，組織發(fā)生了粘連。因此，抑制成纖維細胞的增殖是控制瘢痕組織形成及其它由成纖維細胞過度增殖引起的組織纖維化如反復刺激引起的腹壁纖維化及術后腹腔粘連等的重要手段。

目前，瘢痕增生的防治手段主要有壓力防治、激素等藥物的應用、硅膠薄膜敷貼防治以及手術、放射、激光、冷凍治療等。這些療法雖能抑制瘢痕組織增生，但也存在患者活動受限、皮膚潰瘍、反復注射導致的組織壞死和血管擴張、療效有限、二次損傷、癌變風險、易復發(fā)、難以控制等缺點。而對腹壁纖維化及術后腹腔粘連的防治多為應用一些抗膠原沉積、抗炎及促膠原降解的藥物，此外對于術后腹腔粘連來說，機械隔離法也是常用預防手段，但是這些方法也不能完全解決腹壁纖維化及術后粘連問題。因此，目前臨床仍需更能有效抑制成纖維細胞增殖的藥物來為成纖維細胞參與的瘢痕增生、腹壁纖維化及術后粘連進行防治。

術后組織粘連是腹部手術的患者一種普遍的并發(fā)癥。很多這些粘連需要第二次手術來突破，但這會增加患者痛苦和經(jīng)濟負擔。雖然有很多的術后粘連的治療，固體屏障代表臨床上最成功的粘附屏障和主要的預防產(chǎn)品。固體障礙一般可以分為可降解和不可降解的。然而，不可生物降解的障礙需要后續(xù)操作中被移除，這使得患者存在更多的粘連和手術并發(fā)癥的風險。因此，可生物降解的障礙成為治療術后粘連更可行的辦法。

抗粘連材料作為一種植入產(chǎn)品，其降解性能十分重要。術后組織粘連通常發(fā)生在術后3-7天，所以防粘連材料應該有一個匹配的降解。然而，研究發(fā)現(xiàn)，脂肪族聚酯作為防粘連材料的降解周期，遠遠超過7天。這些聚酯的降解，如聚乳酸(pla)和聚(乳酸-乙醇酸)(plga)，是通過水解完成的。此外，這種單一的降解通常意味著降解的周期很難精確掌控。

聚(對二氧環(huán)己酮)(ppdo)，是一種可生物降解的脂肪族聚酯，以其獨特的生物可降解性、生物相容性和生物可吸收性，被廣泛應用于生物醫(yī)學領域，如藥物輸送、血管移植材料、骨科固定材料、醫(yī)用可吸收手術縫合線的基體材料、軟骨組織工程等。然而，由于固有的疏水性和缺乏特定的生物學特性與高結晶度限制了其在生物醫(yī)學領域中如抗術后粘連的進一步應用。

常用的提高ppdo性能如親水性、溶解性和體外水解能力的方法，可以通過共聚引進外部組分。這種方法主要是基于兩個原則，一個是親水嵌段組分的引入，如聚乙二醇或聚(乙烯醇)改善其親水性。另一種是通過隨機共聚干擾ppdo的結晶度，從而改善溶解度。雖然ppdo的結晶度和親水性可以通過與其他脂肪族單體或親水性大分子共聚來改進，但是這些聚合物如果作為粘連屏障，仍然是簡單的物理障礙。但在最近的一篇抗術后粘連綜述(cheginin.tgf-betasystem：theprincipalprofibroticmediatorofperitonealadhesionformation.seminreprodmed2008；26：298-312.)中引用到，一個單獨的可生物降解的物理屏障對治療抗術后粘連不可能有明顯的作用。

已知的α-氨基酸和它們的聚合物具有較好的親水性和生物特性，特別是細胞黏附和酶的降解。此外，氨基酸序列可以提供與其他共聚物共聚的反應性官能團，可與精氨酸甘氨酸天冬氨酸(rgd)序列或其他基因和蛋白的識別基團反應來改性，從而促進聚合物的細胞和生物反應。在那些氨基酸系列中、l-苯丙氨酸是最重要的一種。它是一種自然發(fā)生的必不可少的α-氨基酸，通過聚合物的分解后，可以被生物體吸收；同時，由于存在的芐基，還可以有效地被蛋白酶消化。此外，很少有研究者專門報道l-苯丙氨酸對大鼠心肌成纖維細胞、平滑肌細胞的增殖的抑制。這是一個重要而特殊的l-苯丙氨酸的生物學特性。

本發(fā)明人設計合成了一種新的由pdo和氨基酸共聚的共聚物，該共聚物既具有生物學特性，也具有改善的物理性能。具體以l-苯丙氨酸為模板氨基酸進行合成目標共聚物pdpa(p-dioxanone-co-l-phenylalanine)，因為其剛性的芐基基團可以降低聚合物鏈的靈活性，隨著其特異性的抑制細胞增殖可以降低結晶度。相對ppdo，本發(fā)明的共聚物pdpa在如生物性能、結晶度、親水性和體外水解性都有預期的改進。

本發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，化合物p-dioxanone-co-l-phenylalanine(pdpa)的共聚物具有細胞-材料相互作用，作為微生物培養(yǎng)面時能有效抑制成纖維細胞增殖。本發(fā)明人還通過以小鼠l929成纖維細胞作為微生物培養(yǎng)面進行的抑制纖維細胞增殖實驗，從細胞的角度對可能的抑制機理進行了假設性研究，從細胞的角度研究并探索了該共聚物可以被用作粘合屏障材料的可能性。

鑒于發(fā)生成纖維細胞粘附起關鍵作用的成因的分析，發(fā)明人認為，如果粘連屏障材料有特定的細胞-材料相互作用，去抑制成纖維細胞的過度增殖，材料將不再只是物理屏障，抗粘連效果效率可明顯提高。而且，單一的pdpa由于受限于其分子量，所制成的膜的力學強度很差；因此，該單一膜在實際應用中仍難以操作，因此，如何實現(xiàn)可具體應用的對氧環(huán)己酮與l-苯丙氨酸共聚物體系對本領域的技術人員仍是一個難題，尤其是在細胞纖維化引起的病癥的藥物中的用途，如抗粘連材料等。

技術實現(xiàn)要素：

有鑒于現(xiàn)有技術的上述缺陷，本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種對氧環(huán)己酮與l-苯丙氨酸共聚物體系在治療由成纖維細胞及其纖維沉積導致的細胞纖維化引起的病癥的藥物中的用途。

為實現(xiàn)上述目的，一方面，本發(fā)明提供了一種對氧環(huán)己酮與l-苯丙氨酸共聚物pdpa(聚(p-dioxanone-co-l-phenylalanine))，其結構如分子式(i)所示。

本發(fā)明的對氧環(huán)己酮與l-苯丙氨酸共聚物pdpa可通過以下合成路線進行制備。以l-苯丙氨酸(l-phe)為原料，進行合成制備得到聚(對氧環(huán)己酮-co-l-苯丙氨酸)，其結構與分析文獻已有報道(j.appl.polym.sci.2013，doi：10.1002/app.39455)。

本發(fā)明所述共聚物pdpa的分子量為4-30kda，其中，l-苯丙氨酸的摩爾含量為2％-30％。優(yōu)選地，共聚物pdpa的分子量為4-5kda，l-苯丙氨酸摩爾含量為5％。更優(yōu)選地，共聚物pdpa的分子量為7-10kda，l-苯丙氨酸摩爾含量為4.76-25.03％。

在本發(fā)明的具體實施方式中，還提供了一種(聚對氧環(huán)己酮-co-l-苯丙氨酸，pdpa)/(聚乳酸-羥基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolicacid)，plga)靜電紡絲膜。具體地，在加工pdpa過程中又加入了提供力學支撐的plga組分。

在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，通過靜電紡絲方法將式(i)的共聚物pdpa與plga制備成復合靜電紡絲膜；其中，plga分子量為200-300kda，plga在復合膜中的分子量分數(shù)為20％-30％。單一的pdpa由于受限于其分子量，所制成的膜的力學強度差，因此該單一膜在具體實際應用如手術過程，尤其是腹腔鏡手術中難以操作；因此如何實現(xiàn)可應用的抗粘連材料仍是一個難題。而在復合靜電紡絲膜中，由于高分子量的plga可為pdpa組分提供一定的力學支撐，使其便于成膜；而且，同時長鏈plga與pdpa共混紡絲，plga分子鏈可作為分子鏈較短的pdpa分子鏈的物理交聯(lián)劑，使分子鏈之間充分纏結，增加其對加工過程中高壓電場靜電力的抵抗能力。這意味著與單純pdpa靜電紡絲膜相比，構成復合膜的纖維直徑更小，纖維堆砌成膜后，膜的孔徑也更加小，可有效阻止生物大分子及細胞對膜的滲透，增強防粘連效果。因此，本發(fā)明通過靜電紡絲方法制備得到的復合靜電紡絲膜可用于手術膜，尤其是抗粘結材料的手術膜。

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明分子式(i)共聚物pdpa對由成纖維細胞及其纖維沉積導致的細胞纖維化引起的其他病癥具有治療作用，例如可有效抑制如抗皮膚瘢痕組織增生、反復刺激導致腹壁纖維化、術后腹腔組織粘連發(fā)生。并通過sd大鼠和新西蘭兔動物實驗模型，證明了該共聚物pdpa在抑制細胞增殖領域具有潛在的應用價值，如治療皮膚瘢痕組織增生、反復刺激導致腹壁纖維化，預防粘連如術后腹腔組織粘連。

另一方面，本發(fā)明還提供一種包括分子式(i)的共聚物pdpa在制備治療細胞纖維化引起的病癥的藥物中的用途。

具體的，本發(fā)明的抗細胞纖維化引起的病癥的藥物組合物包括分子式(i)的化合物或其可藥鹽，和可藥用輔料或藥學上可接受的載體組成。

本發(fā)明還提供一種包括分子式(i)的共聚物pdpa在制備治療由細胞纖維化引起的皮膚瘢痕組織增生的藥物中的用途。在治療皮膚瘢痕組織增生時，本發(fā)明化合物能有效抑制大鼠傷口部位參與疤痕組織形成的tgf-β1的分泌及成纖維細胞的增殖，由于可以有效抑制兔耳軟骨外至表皮層增厚，從而抑制瘢痕組織的增生，且實驗證明其抑制瘢痕組織增生效果優(yōu)于單獨應用l-phe或d-phe。

本發(fā)明還提供一種包括分子式(i)的共聚物pdpa在制備治療由細胞纖維化引起的反復刺激導致腹壁纖維化的藥物中的用途。

本發(fā)明還提供一種包括分子式(i)的共聚物pdpa在制備治療由細胞纖維化引起的防粘連材料中的用途，尤其是在制備治療由細胞纖維化引起的術后腹腔組織粘連發(fā)生的藥物或材料中的用途。

本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)分子式(i)化合物的毒性很低。

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物以及該藥物組合物在制備治療細胞纖維化引起的病癥的藥物中的用途；其中，所述藥物組合物含有治療有效量的上述分子式(i)化合物為活性成分，以及含有一種或多種藥學上可接受的載體。

本發(fā)明的分子式(i)化合物和所述藥物組合物可用于治療細胞纖維化引起的病癥，如用于治療皮膚瘢痕組織增生、反復刺激導致腹壁纖維化、術后腹腔組織粘連發(fā)生的藥物。

上述所述藥學上可接受的載體是指藥學領域常規(guī)的藥物載體，例如：稀釋劑、賦形劑如水等，填充劑如淀粉、蔗糖等；粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；濕潤劑如甘油；吸收促進劑如季銨化合物；表面活性劑如十六烷醇；吸附載體如高嶺土；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂和乙二醇。另外還可以在組合物中加入其它輔劑如甜味劑等。

本發(fā)明化合物用于抑制瘢痕增生或抑制反復刺激導致的腹壁纖維化用途時，可以組合物的形式通過局部注射或局部植入的給藥方式施用于需要治療的患者。用于局部注射時可制備成液體制劑如水懸浮劑或其它液體制劑。用于局部植入時可制成常規(guī)制劑如片劑、粉劑、粒劑等。用于防止術后組織粘連的用途時以生物膜的形式植入手術部位。

本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學領域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。例如使活性成分與一種或多種載體組合，然后將其制成所需的劑型。本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選含有重量比為0.1％-99.5％的活性成分，最優(yōu)選含有重量比為0.5-95％的活性成分。

本發(fā)明化合物的施用量可根據(jù)用藥途徑、患者的年齡、體重、疾病類型和程度等變化，其日劑量可以是0.01-100mg/kg體重，優(yōu)選0.1-50mg/kg體重，可一次或多次施用。所屬領域的技術人員可根據(jù)實際情況容易確定給藥劑量，如10mg/kg體重。

技術效果

以下將結合附圖對本發(fā)明的構思、具體結構及產(chǎn)生的技術效果作進一步說明，以充分地了解本發(fā)明的目的、特征和效果。

附圖說明

圖1是本發(fā)明的一個較佳實施例中兔耳圓形切口術后四周a)表觀愈合概況；b)組織he染色；c)傷口部位不同組別與正常組織對照的瘢痕組織增厚倍數(shù)(1.l-phe/百多邦(100mg/5g)、2.l-phe/百多邦(10mg/5g)、3.d-phe/百多邦(100mg/5g)、4.pdpa-5粉末/百多邦(100mg/5g)、5.百多邦對照組、6.空白對照組，*表示p＜0.05)；

圖2是本發(fā)明的一個較佳實施例中兔耳圓形切口2術后a)不同組別傷口組織he染色結果；b)不同時間不同組別傷口部位與正常組織對照的瘢痕組織增厚倍數(shù)(1.術后一周對照組，2.術后一周植入pdpa-5粉末組，3.術后四周對照組，4.術后四周植入pdpa-5粉末組，p＜0.05)；

圖3是本發(fā)明的一個較佳實施例中大鼠皮膚切口模型a)tgf-β1免疫組化染色結果(1.術后三天對照組，2.術后五天對照組，3.術后七天對照組，4.術后三天實驗組，5.術后五天實驗組，6.術后七天實驗組)；p＜0.05)；b)術后不同時間不同組別大鼠實驗部位皮膚tgf-β1免疫組化染色平均光密度統(tǒng)計(第3、5天數(shù)據(jù)組間數(shù)據(jù)有顯著性差異，p＜0.05)；

圖4是本發(fā)明的一個較佳實施例中大鼠腹膜增厚模型a)tgf-β1免疫組化染色結果(1-4術后一周空白對照組、脂多糖對照組、pdpa-5對照組、pdpa-5實驗組，5-8術后兩周空白對照組、脂多糖對照組、pdpa-5對照組、pdpa-5實驗組，9-12術后三周空白對照組、脂多糖對照組、pdpa-5對照組、pdpa-5實驗組)；

圖5是本發(fā)明的一個較佳實施例中大鼠腹膜增厚模型a)各組大鼠腹膜平均厚度(he染色測量值，*表示p＜0.05)；b)tgf-β1免疫組化染色平均光密度統(tǒng)計(*表示p＜0.05)(1-4術后一周空白對照組、脂多糖對照組、pdpa-5對照組、pdpa-5實驗組，5-8術后兩周空白對照組、脂多糖對照組、pdpa-5對照組、pdpa-5實驗組，9-12術后三周空白對照組、脂多糖對照組、pdpa-5對照組、pdpa-5實驗組)；

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，本發(fā)明的范圍并不因此局限于下述實施例，而是由本發(fā)明的說明書和權利要求書限定。

實施例中主要試劑及儀器

對氧環(huán)己酮(成都艾科試劑，分析純)，l-苯丙氨酸(成都艾科試劑，分析純)，三聚光氣(成都艾科試劑，分析純)，辛酸亞錫(成都艾科試劑，分析純)，聚(l-丙交酯-co-乙交酯)(plga，成都艾科試劑，分析純)核磁共振儀(德國bruker，400m)。

實施例1

pdpa聚合物的制備及表征

表1.pdpa系列聚合物

^agpc方法測定其重均分子量

pdpa聚合物的表征

pdpa聚合的l-苯丙氨酸含量由核磁共振¹hnmr測定，具體¹hnmr見文獻(j.appl.polym.sci.2013，doi：10.1002/app.39455)。

聚合物分子量由gpc方法測定(dmf流動相)，結果見表1。

實施例2

各植入材料的制備方法

1)防治瘢痕增生及腹壁纖維化藥物的制備方法

合成pdpa-5聚合物后將其溶于氯仿中，攪拌過濾除去不溶物，得到濾液攪拌下慢慢滴入乙醚，沉出聚合物粉末，真空干燥24小時除去殘留有機溶劑。所得干燥聚合物粉末即為所用植入藥物。

2)防治術后腹腔粘連復合膜的制備方法

將pdpa及plga按照相應質量比溶于六氟異丙醇中，制備成濃度為10％w/v的濃溶液，進行靜電紡絲加工制備成多孔纖維膜，制備參數(shù)如下：注射速率1ml/h，電壓8kv，環(huán)境溫度30℃，環(huán)境相對濕度40％，接收距離10cm。

表2.pdpa/plga系列多孔纖維膜聚合物比例表

實施例3

防治表皮傷口瘢痕增生效果實驗

試驗的前提條件是，用自然未感染的新西蘭兔或sd大鼠進行相關實驗測試，將動物隨機分組，每組5只，實驗組分別連續(xù)測試。

1)兔耳內側皮膚圓形切口1

用圓形鉆刀在新西蘭兔耳廓內側皮膚做圓形切口至軟骨層，取下所切圓形皮膚，術后一周內每日一次于創(chuàng)面涂抹照實施例2中的方法制備的實施例1中的聚合物pdpa-5粉末/百多邦軟膏(將pdpa粉末均勻攪拌至百多邦軟膏中，以下各組制法相同)，對照各組為：百多邦軟膏、l-苯丙氨酸/百多邦軟膏、d-苯丙氨酸/百多邦軟膏，不做處理空白對照組。術后四周取兔耳傷口及傷口旁正常組織，福爾馬林固定后，石蠟包埋、切片he染色后顯微鏡下拍照測量傷口及正常組織厚度。測量與傷口周圍正常皮膚相比，傷口部位軟骨外至表皮層增厚倍數(shù)。

結果如圖1所示，從兔耳照片及組織he染色結果來看，涂抹聚合物pdpa-5粉末/百多邦軟膏后的皮膚并沒有影響傷口愈合；術后四周實驗組與對照組傷口均被鱗狀上皮覆蓋，各組軟骨至表皮組織出現(xiàn)不同程度增厚。由圖1a可知，與空白對照組及百多邦對照組相比，pdpa-5粉末的應用并未影響傷口愈合；由圖1c可知，pdpa-5粉末的應用可有效抑制兔耳軟骨外至表皮層增厚，抑制瘢痕組織增生，且效果優(yōu)于單獨應用l-phe及d-phe。因此，pdpa聚合物粉末的應用可有效抑制瘢痕組織增生。

2)兔耳內側皮膚圓形切口2

用圓形鉆刀在新西蘭兔耳廓內側皮膚做圓形切口至軟骨層，術后于創(chuàng)面應用一次性植入pdpa-5粉末15mg，對照組術后不做處理，術后一、四周分別取兔耳傷口及傷口旁正常組織，福爾馬林固定后，石蠟包埋、切片he染色后顯微鏡下拍照測量傷口及正常組織厚度。測量與傷口周圍正常皮膚相比，傷口部位軟骨外至表皮層增厚倍數(shù)。

在圖2中，a1.術后一周對照組，a2.術后一周植入pdpa-5粉末組，a3.術后四周對照組，a4.術后四周植入pdpa-5粉末組。由圖2a)可知，實驗組與對照組傷口部位在術后一周即被鱗狀上皮組織覆蓋，pdpa-5粉末的植入并未影響傷口愈合。與對照組相比，實驗組傷口部位由軟骨至表皮組織出現(xiàn)不同程度增厚，但是實驗組的增厚程度顯著小于對照。第四周，急性水腫期過后，組織增厚程度有所減弱，但實驗組增厚仍小于對照組。因此，pdpa-5粉末的植入可以有效抑制兔耳傷口處軟骨外至表皮層增厚及疤痕增生。由圖2b可知，pdpa聚合物粉末的應用可有效抑制瘢痕組織增生。

3)大鼠背部皮膚切口

sd大鼠背部做長1cm切口，深至筋膜層，實驗組于創(chuàng)面應用pdpa-5粉末，對照組術后不做處理，術后第3、5、7天處死大鼠，取傷口部位固定后石蠟包埋，切片，選擇成纖維細胞標記物c抗體對標本切片進行免疫組化染色、拍攝高倍照片，應用imagejproplus對各組圖片進行光密度測量并統(tǒng)計。

結果如圖3所示：在成纖維細胞大量增殖的術后第3、5天，與對照組相比實驗組tgf-β1抗體免疫組化著色明顯變淺，對免疫組化圖像進行平均光密度統(tǒng)計后，也得出和上述結果一致的結論，即在術后第3、5天實驗組免疫組化圖像平均光密度顯著低于對照組。說明pdpa-5粉末的應用可有效抑制傷口部位參與疤痕組織形成的tgf-β1的分泌及成纖維細胞的增殖，從而抑制瘢痕組織的增生。由圖3b可知，pdpa聚合物粉末的應用可有效減少傷口部位成纖維細胞的增殖，從而抑制瘢痕組織的增生。

實施例4

預防腹膜刺激引起的腹膜增厚(纖維化)

沿180-220gsd大鼠腹中線切開約4cm暴露腹腔，pdpa-5粉末實驗組及pdpa-5粉末對照組于術中在腹腔內分別放置pdpa-5粉末15mg，空白對照組及pdpa-5粉末對照組分別注射生理鹽水2ml，縫合腹壁及皮膚，脂多糖對照組及pdpa-5粉末實驗組，于手術后的第1、3、5、7天向大鼠腹腔注射細菌內毒素(脂多糖)，空白對照組及pdpa-5粉末對照組注射生理鹽水，術后第1、2、3周后取大鼠腹壁及腸壁組織固定、石蠟包埋、切片后進行he染色及對術后一周腹壁組織進行tgf-β1抗體免疫組化染色(如圖4所示)，并統(tǒng)計各組大鼠腹膜組織厚度及免疫組化單位面積光密度，結果如圖5所示。

由圖4可以看出，術后第1周與空白對照組相比脂多糖對照組大鼠腹膜組織明顯增厚，而pdpa-5對照組及pdpa-5實驗組大鼠腹膜組織也有不同程度增厚。術后第2、3周，隨著pdpa-5降解，l-苯丙氨酸被釋出，與脂多糖對照組大鼠相比，pdpa-5對照組與實驗組大鼠腹壁組織厚度顯著下降，說明在術后第2周，pdpa-5開始發(fā)揮其抗纖維化作用。

由圖5可知，對各組大鼠腹膜組織he圖像進行厚度統(tǒng)計后，可知pdpa-5粉末的應用從術后第2周開始有效地抑制了反復腹膜刺激引起的腹膜纖維化及增厚。對各組大鼠腹膜組織進行tgf-β1免疫組化染色后對圖像進行平均光密度測定并統(tǒng)計。pdpa-5實驗組大鼠腹膜組織tgf-β1著色平均光密度顯著低于各對照組，脂多糖對照組著色平均光密度最大，表明，反復脂多糖刺激導致了腹膜纖維化。pdpa-5實驗組大鼠腹膜組織厚度小于pdpa-5對照組是實驗組大鼠注射脂多糖帶來的炎癥反應加速了pdpa-5的降解，從而使pdpa-5實驗組組織局部有效成分濃度大于對照組所致。綜上可知，pdpa-5粉末的應用有效地限制了成纖維細胞的增殖及tgf-β1的分泌，即pdpa-5粉末的應用有效地抑制了反復刺激腹膜引起的腹膜纖維化及增厚。

實施例5

pdpa復合靜電紡絲纖維膜預防術后腹腔粘連

sd大鼠麻醉后開腹，用手術刀刮去盲腸漿膜層(1cm×1cm)，將盲腸旁系膜用可吸收線固定于腹壁相應位置，在盲腸損傷對應腹壁位置用手術刀刮去腹壁漿膜層(1cm×1cm)，于盲腸創(chuàng)面及腹壁創(chuàng)面上各放置一張(直徑1.5cm)pdpa復合靜電紡絲纖維膜，關腹。一周后開腹查看腹腔情況，可以明顯觀察到，未使用pdpa復合靜電紡絲纖維膜的對照組大鼠盲腸組織與相應腹壁組織發(fā)生嚴重粘連，而應用pdpa復合靜電紡絲纖維膜的實驗各組大鼠在纖維膜的阻隔及生物學作用下，盲腸組織與相應腹壁組織仍是相互游離狀態(tài)，未發(fā)生粘連。由此可見，pdpa/plga靜電紡絲膜可有效防止腹腔粘連。

以上詳細描述了本發(fā)明的較佳具體實施例。應當理解，本領域的普通技術無需創(chuàng)造性勞動就可以根據(jù)本發(fā)明的構思作出諸多修改和變化。因此，凡本技術領域中技術人員依本發(fā)明的構思在現(xiàn)有技術的基礎上通過邏輯分析、推理或者有限的實驗可以得到的技術方案，皆應在由權利要求書所確定的保護范圍內。