本公開尤其涉及可膨脹的球囊導(dǎo)管；更特別地涉及具有熱決定釋放層的藥物覆蓋可膨脹球囊導(dǎo)管。
背景技術(shù)：
：：產(chǎn)生動脈管腔變窄的血管動脈粥樣硬化的病變通常經(jīng)由設(shè)置有可膨脹球囊的導(dǎo)管以血管成形手術(shù)治療。通常跟隨導(dǎo)絲，所述導(dǎo)管被推進(jìn)到變窄的動脈的血管粥樣硬化病變內(nèi)的開口。一旦可膨脹球囊已經(jīng)布置在動脈狹窄處，那么所述球囊可以膨脹和縮小，有時重復(fù)地膨脹和縮小。伴隨接替的縮小，動脈內(nèi)可膨脹球囊的膨脹可以減小動脈管腔變窄的程度并且恢復(fù)合適的血液流量。在很多情況下，在幾個月內(nèi)，患者會在介入點處發(fā)展血管管腔的變窄。這種變窄，或者再狹窄，是因為細(xì)胞增殖過程，特別是血管平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞增殖過程，所述細(xì)胞增殖過程可能是因為由可膨脹球囊造成的擴(kuò)張作用。可膨脹球囊可以覆蓋有藥物，所述藥物具有抗增殖作用以便防止或延緩再狹窄。在為了該目的而通常采用的藥物中，紫杉醇(特素)被證明是特別有效的。然而，在可膨脹球囊膨脹之前在前進(jìn)期間，布置在可膨脹球囊上的固相紫杉醇的大部分流失到導(dǎo)引器護(hù)層和遠(yuǎn)端血管。因此，經(jīng)驗地確定覆蓋到可膨脹球囊上的藥物劑量以便考慮該損失。然而，在前進(jìn)期間可膨脹球囊上藥物的更有效的保留而在治療位置處藥物更有效地釋放到血管壁將會有利于促進(jìn)在可膨脹球囊上的更少劑量的藥物、更少的系統(tǒng)性藥物暴露，并且提供遍及動脈粥樣硬化病變的藥物的更均勻的分布。技術(shù)實現(xiàn)要素：本文尤其描述的是包括可膨脹球囊的可膨脹球囊導(dǎo)管，包括治療劑的涂層被布置在所述可膨脹球囊上。涂層是溫度響應(yīng)的并且被構(gòu)造成當(dāng)被加熱到高于釋放轉(zhuǎn)變溫度時釋放治療劑。加熱可以是被動或主動的?！氨粍拥摹奔訜崾侵竿ㄟ^將覆蓋的可膨脹球囊從室溫環(huán)境(例如，約23℃)引入到處于體溫環(huán)境(例如，約37℃)的患者中而造成加熱。在該情況下，涂層優(yōu)選地具有在約25℃至37℃之間的釋放轉(zhuǎn)變溫度。在各種實施例中，在采用可膨脹球囊導(dǎo)管的手術(shù)期間，可膨脹球囊被主動地加熱。所述加熱造成涂層溫度上升至高于釋放轉(zhuǎn)變溫度以便釋放治療劑。在這些實施例中，釋放轉(zhuǎn)變溫度優(yōu)選地高于患者的體溫，使得治療劑可以被可膨脹球囊上的涂層所保留，直到可膨脹球囊被主動地加熱。不論加熱是否主動或者被動，本文所描述的可膨脹球囊導(dǎo)管的各種實施例相對于目前可用的藥物覆蓋可膨脹球囊導(dǎo)管使得可以在可膨脹球囊上覆蓋更少量的治療劑，并且所述各種實施例提供降低的遠(yuǎn)端組織對治療劑的暴露。一般地，在一個方面，本公開描述了包括可膨脹球囊和涂層的醫(yī)療裝置，所述可膨脹球囊限定了內(nèi)部表面和外部表面，所述內(nèi)部表面限定了內(nèi)部空間，所述涂層包括布置在可膨脹球囊的外部表面的治療劑。涂層具有處于約25℃至約50℃范圍內(nèi)的釋放轉(zhuǎn)變溫度。當(dāng)涂層的溫度低于釋放轉(zhuǎn)變溫度時，涂層在可膨脹球囊的外部表面上保留治療劑的至少一部分。當(dāng)涂層的溫度高于釋放轉(zhuǎn)變溫度時，涂層從可膨脹球囊的外部表面釋放至少一部分的治療劑。在一些實施例中，涂層包括：布置在可膨脹球囊的外部表面上的第一層；和布置在第一層上的第二層。第一層或第二層可以包括治療劑。在一些實施例中，涂層包括聚合物。聚合物和治療劑可以在布置于可膨脹球囊的外部表面上的層中相互混合。在一些實施例中，涂層具有處于約25℃至約50℃范圍內(nèi)的治療劑的釋放轉(zhuǎn)變溫度。例如，涂層可以具有處于約39℃至約45℃范圍內(nèi)的治療劑的釋放轉(zhuǎn)變溫度。在一些實施例中，涂層包括溫度響應(yīng)水凝膠。溫度響應(yīng)水凝膠的示例可以包括：聚(n-異丙基丙烯酰胺)、聚(n’n；-二乙基丙烯酰胺)、n-異丙基丙烯酰胺共聚物、n’n；-二乙基丙烯酰胺共聚物或所述物質(zhì)的組合。在一些實施例中，涂層包括紫杉醇。涂層還可以包括尿素。在一些實施例中，醫(yī)療裝置包括加熱元件，所述加熱元件構(gòu)造成主動地將涂層加熱到高于涂層的釋放轉(zhuǎn)變溫度的溫度。在一些實施例中，具有涂層的醫(yī)療裝置被用于將治療劑轉(zhuǎn)移到患者，所述涂層具有如本文所描述的釋放轉(zhuǎn)變溫度和治療劑。方法包括將裝置的可膨脹球囊插入到患者的目標(biāo)位置；通過將流體引入到可膨脹球囊的內(nèi)部空間中來使可膨脹球囊膨脹；將布置在可膨脹球囊上的涂層加熱到等于或高于釋放轉(zhuǎn)變溫度的溫度。當(dāng)涂層被加熱到等于或高于其釋放轉(zhuǎn)變溫度時，使可膨脹球囊膨脹造成可膨脹球囊抵靠患者的組織擴(kuò)張，以便將治療劑轉(zhuǎn)移到組織。在一些實施例中，將流體引入到可膨脹球囊的內(nèi)部空間中包括引入溫度大于涂層的釋放轉(zhuǎn)變溫度的流體。加熱涂層可以包括將流體引入到可膨脹球囊的內(nèi)部空間中。在一些實施例中，被引入到可膨脹球囊的內(nèi)部空間的流體具有比涂層的釋放轉(zhuǎn)變溫度高2℃或更多的溫度。在一些實施例中，加熱涂層包括加熱與涂層熱連通的加熱元件。在本文所描述的一些實施例中，醫(yī)療裝置的可膨脹球囊被覆蓋有涂層，所述涂層具有如本文所述的釋放轉(zhuǎn)變溫度和治療劑。用于覆蓋可膨脹球囊的方法包括將涂層施加到可膨脹球囊的外部表面。涂層包括治療劑和溫度響應(yīng)聚合物，并且其中涂層具有處于約25℃至約50℃范圍內(nèi)的釋放轉(zhuǎn)變溫度。在一些實施例中，施加涂層包括：在可膨脹球囊的外部表面上施加包括聚合物的成分以形成第一層；在第一層上施加包括治療劑的成分以形成布置在第一層上的第二層。在一些實施例中，施加涂層包括：在可膨脹球囊上施加包括治療劑的成分以形成第一層；在第一層上施加包括聚合物的成分以形成布置在第一層上的第二層。在一些實施例中，施加涂層包括將包括治療劑和聚合物的成分施加到可膨脹球囊的外部表面上。本公開的主題的優(yōu)點和另外的特征將會在下面的詳細(xì)描述中闡述，并且通過該描述所述優(yōu)點和另外的特征將對那些本領(lǐng)域技術(shù)人員部分容易地變得顯而易見，或者通過如本文所描述的那樣實踐本公開的主題來認(rèn)識所述優(yōu)點和另外的特征，本公開包括下面的詳細(xì)描述、權(quán)利要求書和附帶的圖示。應(yīng)當(dāng)理解的是，前述的一般描述和下面的詳細(xì)描述呈現(xiàn)了本公開的主題的實施例，并且一般描述和詳細(xì)描述旨在提供用于如所要保護(hù)的那樣理解本公開主題的本質(zhì)和特點的概述和概念方案。包括附圖以提供進(jìn)一步的對本公開的主題的理解，所述附圖被結(jié)合到說明書的部分中并且構(gòu)成了說明書的部分。附圖示出了本公開的主題的各種實施例，并且與說明書一起用來解釋本公開的主題的原理和操控。另外，附圖和說明書僅是說明性的，而并非旨在以任何方式限制權(quán)力要求的范圍。附圖說明當(dāng)結(jié)合附圖閱讀時，可以最佳地理解下面的本公開的特定實施例的細(xì)節(jié)說明，其中：圖1-圖3是可膨脹球囊的各種實施例的示意截面圖，所述可膨脹球囊具有溫度響應(yīng)的涂層用于以溫度決定方式釋放治療劑；圖4是根據(jù)本文描述的各種實施例的可膨脹球囊導(dǎo)管的示意截面圖；圖5a-圖5b是根據(jù)本文描述的各種實施例的在動脈中處于未膨脹狀態(tài)(圖5a)和膨脹狀態(tài)(圖5b)的可膨脹球囊導(dǎo)管的示意圖。圖6是具有加熱元件的可膨脹球囊導(dǎo)管的側(cè)視圖，所述加熱元件布置在球囊導(dǎo)管上。所述示意圖并非一定按比例繪制。具體實施方式現(xiàn)在將更加詳細(xì)地參考本公開的主題的各種實施例，所述各種實施例中的一些實施例被示出在附圖中。在附圖中使用的同樣的附圖標(biāo)記指代同樣的部件和步驟。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，在給定的附圖中使用附圖標(biāo)記來指代部件并非旨在限制在其他附圖中標(biāo)有相同附圖標(biāo)記的部件。另外，在不同的附圖中使用不同的附圖標(biāo)記來指代部件并非旨在表明不同標(biāo)記的部件不能與其他標(biāo)記的部件相同或類似。本公開尤其描述包括可膨脹球囊的可膨脹球囊導(dǎo)管，在所述可膨脹球囊上布置有包括治療劑的涂層。該涂層是溫度響應(yīng)的并且被構(gòu)造成在溫度低于釋放轉(zhuǎn)變溫度時在可膨脹球囊上保留治療劑，和在溫度等于或高于釋放轉(zhuǎn)變溫度時釋放治療劑。涂層可以具有任何合適的釋放轉(zhuǎn)變溫度。如本文所使用的那樣，涂層的“釋放轉(zhuǎn)變溫度”意思是當(dāng)溫度從低于釋放轉(zhuǎn)變溫度提高到等于或高于釋放轉(zhuǎn)變溫度時，涂層展現(xiàn)出在含水環(huán)境(比如生理鹽水、血液或其他體液)中時保留治療劑的能力的突然變化。例如在一些實施例中，當(dāng)可膨脹球囊膨脹并且被放置在ph為7.4、比釋放轉(zhuǎn)變溫度低5℃的溫度的生理鹽水中兩分鐘時，可以從涂層釋放30％或更少(比如20％或更少，或者10％或更少)的治療劑，而當(dāng)可膨脹球囊膨脹并且被放置在ph為7.4、比釋放轉(zhuǎn)變溫度高5℃的溫度的生理鹽水中兩分鐘時，可以從涂層釋放70％或更多(比如80％或更多，或者90％或更多)的治療劑?？梢愿淖兺繉拥牟牧匣蚨喾N材料以便獲得期望的釋放轉(zhuǎn)變溫度。在各種實施例中，涂層具有處于約25℃至約50℃范圍的釋放轉(zhuǎn)變溫度。盡管小于約37℃的釋放轉(zhuǎn)變溫度可能低于體溫，但當(dāng)裝置移動通過患者時可膨脹球囊上的涂層可以花費一些時間從初始室溫上升到體溫。因此如果可膨脹球囊在被插入進(jìn)患者后抵達(dá)目標(biāo)位置的時間相當(dāng)短(比如幾分鐘或更短)，那么低于體溫的釋放轉(zhuǎn)變溫度也可以是合適的。高于50℃的溫度可能足夠高以至對一些組織造成傷害，如果組織暴露在該溫度持續(xù)的一段時間。然而，因為組織與可膨脹球囊可以接觸短暫的一段時間，所以約50℃的釋放轉(zhuǎn)變溫度應(yīng)該是耐受良好的。在一些實施例中，涂層具有處于約37℃至約50℃(比如約39℃至約45℃)范圍的釋放轉(zhuǎn)變溫度。在一些實施例中，涂層具有處于約25℃至約37℃(比如約30℃至約35℃)范圍的釋放轉(zhuǎn)變溫度。當(dāng)可膨脹球囊沒有被主動加熱時，涂層優(yōu)選地具有等于或小于約37℃(比如小于約35℃)的釋放轉(zhuǎn)變溫度。當(dāng)可膨脹球囊被主動加熱時，涂層優(yōu)選地具有等于或大于約37℃(比如大于約39℃)的釋放轉(zhuǎn)變溫度。涂層可以包括任何合適的材料或多種材料。例如，涂層可以包括溫度響應(yīng)聚合物、形成呈現(xiàn)溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變的膠束的材料、具有合適熔化溫度的材料，或諸如此類。本文所描述的涂層可以包括任何合適的溫度響應(yīng)聚合物。例如，可以采用在水中變得可溶或者在轉(zhuǎn)變溫度附近變成水凝膠的溫度響應(yīng)的聚合物。在一些優(yōu)選的實施例中，涂層包括溫度響應(yīng)的水凝膠。當(dāng)已經(jīng)高度腫脹或正在腫脹時溫度響應(yīng)的水凝膠可以釋放治療劑，并且當(dāng)沒有腫脹或沒有正在腫脹時所述溫度響應(yīng)的水凝膠可以保留治療劑，并且當(dāng)解體時所述溫度響應(yīng)的水凝膠可以排出治療劑。替換地并且取決于所采用的治療劑，當(dāng)腫脹時響應(yīng)的水凝膠可以保留治療劑并且當(dāng)解體時響應(yīng)的水凝膠可以排出治療劑。simoes等著，“modularhydrogelsfordrugdelivery”，journalofbiomaterialsandnanobiotechnology，2012，3:185-199是使用響應(yīng)型水凝膠用于藥物輸送的研究，所述研究對提供本公開的背景可以是有用的。在含水環(huán)境中的具有溫度響應(yīng)性的聚合物的例子包括聚(n-異丙基丙烯酰胺)(pnipaa)、聚(n’n；-二乙基丙烯酰胺)(pdeaa)、聚[2-(二甲基氨基)甲基丙烯酸乙酯](pdmaema)、羥丙基纖維素、聚(乙烯基己內(nèi)酰胺)、聚乙烯基甲基醚和諸如此類，以及所述物質(zhì)的組合和共聚物。在一些優(yōu)選的實施例中，涂層包括溫度響應(yīng)聚合物，所述溫度響應(yīng)聚合物包括聚(n-異丙基丙烯酰胺)和聚(n’n；-二乙基丙烯酰胺)中的一種或兩種或者它們的共聚物。當(dāng)在水中加熱至高于低臨界溶解溫度(lcst)時，比如聚(n-異丙基丙烯酰胺)和聚(n’n；-二乙基丙烯酰胺)或者它們的共聚物的溫度響應(yīng)烷基丙烯酰胺聚合物從腫脹水合狀態(tài)轉(zhuǎn)變到收縮脫水狀態(tài)。這些聚合物的lcst可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的工藝調(diào)整。例如，具有更多親水共聚單體的共聚反應(yīng)可以提高lcst，具有更多疏水共聚單體的共聚反應(yīng)可以降低lcst。通過示例，n-異丙基丙烯酰胺可以與一種或多種含羧酸的單體(比如丙烯酸(aa)、甲基丙烯酸(maa))共聚，使用傳統(tǒng)自由基聚合技術(shù)以形成隨機的具有溫度響應(yīng)特性的共聚物。n-異丙基丙烯酰胺-共-丙烯酰胺(nippam-co-aam)水凝膠可以具有略高于體溫(例如，高于37℃)的低臨界溶解溫度。當(dāng)聚合物的溫度被提高到高于其lcst時，所述聚合物經(jīng)受可逆的相變，導(dǎo)致nippam-co-aam水凝膠結(jié)構(gòu)的解體(見，例如，a.s.hoffinan等著j.contr.rel.4:213-222(1986)；和l.c.dong等著j.contr.rel.4:223-227(1986))。該解體強迫保持在水凝膠基質(zhì)內(nèi)的材料被排放到周圍的溶液中(見，例如，r.yoshida等著j.biomater.sci.polymeredn.6:585-598(1994))。在例如，j.h.priest等著reversiblepolymergelsandrelatedsystems350:255-264(1987)；和l.c.dong等著reversiblepolymergelsandrelatedsystems350:236-244(1987)中提供了關(guān)于nippam基聚合物的另外的信息。取決于包括在共聚物中的aam的量，n-異丙基丙烯酰胺-共-aa水凝膠可以具有在32℃至65℃范圍內(nèi)的lcst。包括95％的nipaam和5％的aam的共聚物水凝膠具有大約40℃的lcst[見例如，j.h.priest等著reversiblepolymergelsandrelatedsystems350:255-264(1987)；和l.c.dong等著reversiblepolymergelsandrelatedsystems350:236-244(1987)]。因此，該共聚物水凝膠適于在這樣的實施中使用，在所述實施中期望在略高于人類中心體溫的溫度下造成水凝膠的解體。在一些實施例中，聚(n-異丙基丙烯酰胺)或者聚(n’n；-二乙基丙烯酰胺)的共聚物包括聚乙二醇或聚苯乙烯。見，例如，tauer等著，thermalpropertychangesofpoly(n-isopropylacrylamide)microgelparticlesandblockcopolymers,colloid.polym.sci.(2009)287:299-312?？梢圆捎萌绫疚乃龅陌ㄈ魏魏线m的材料的涂層，所述任何合適的材料在適合的溫度(例如，前面討論的釋放轉(zhuǎn)變溫度)下具有溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變。可以采用的一種合適的溶膠-凝膠是聚(乙二醇)-聚(丙二醇)三嵌段共聚物?？梢圆捎玫牧硪环N合適的溶膠-凝膠是膽固醇-取代的星型聚(乙二醇)-聚(l-丙交酯)共聚物，所述共聚物可以具有約34℃的凝膠轉(zhuǎn)變溫度，如在nagahama等著，temperature-inducedhydrogelsthroughself-assemblyofcholesterol-substitutedstarpeg-b-pllacopolymers；和injectablescaffoldfortissueengineering,advancedfunctionalmaterials，2009(18)：1220-1231中所描述的那樣?？梢栽谌绫疚乃枋龅耐繉又惺褂玫牟牧系牧硗獾睦影ǜ男缘牧字Ｄ憠A，比如二棕櫚酰磷脂酰膽堿和二油酰磷脂酰膽堿。該改性的磷脂酰膽堿可以用于形成可以包含治療劑的膠束。例如，可以聲波處理膠束以造成治療劑的吸收?？梢哉{(diào)整該改性的磷脂酰膽堿以便具有在期望范圍內(nèi)的釋放轉(zhuǎn)變溫度。例如，二棕櫚酰磷脂酰膽堿可以具有42℃至52℃之間的凝膠-液體轉(zhuǎn)變溫度。例如見，leonenko等著，investigationoftemperature-inducedphasetransitionsindopcanddppcphospholipidbilayersusingtemperature-controlledscanningforcemicroscopy,biophys.j.,2004jun；86(6)；3783-3793。該凝膠-液體轉(zhuǎn)變溫度應(yīng)該與釋放轉(zhuǎn)變溫度相對應(yīng)。涂層可以包括任何合適的材料，所述任何合適的材料具有在期望的釋放轉(zhuǎn)變溫度范圍內(nèi)的熔化溫度或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。當(dāng)材料熔化或從玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變到橡膠狀狀態(tài)時，可以釋放治療劑。例如，涂層可以包括具有合適熔化溫度的膽固醇或脂肪。通過另外的示例，涂層可以包括具有合適熔化溫度或者合適玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚合物?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域通常已知的技術(shù)調(diào)整聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，比如加入增塑劑以降低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。如本文所述，涂層中可以包括任何合適的治療劑。為了本公開的目的，診斷劑(比如造影劑或染劑)是“治療劑”。例如，如本文所述的涂層可以包括抗增殖劑、抗生素、抗有絲分裂劑或諸如此類中的一種或多種。將會被理解和明白的是，一些藥劑可以具有多于一種的治療作用或診斷作用。優(yōu)選地，如本文所述的涂層包括抗再狹窄劑。例如，涂層可以包括紫杉醇、雷帕霉素、依維莫司(everolimus)、佐他莫司(zotarolimus)和諸如此類中的一種或多種?？梢栽诳膳蛎浨蚰疑系耐繉又邪ǖ闹委焺┑钠渌邮歉嗡鼗蚱渌敢种苿?、水蛭素、水蛭肽(hirulog)、阿加曲班(argatroban)、d-苯丙氨酰-l-聚-l-精氨酰氯甲基酮或其他抗血栓形成劑、或它們的混合物；尿激酶、鏈激酶、組織纖溶酶原激活物或者其他血栓溶解劑、或它們的混合物；纖維蛋白溶解劑；血管痙攣抑制劑；鈣通道阻滯劑、硝酸鹽、一氧化氮、一氧化氮促進(jìn)劑或其他血管擴(kuò)張劑；抗菌劑或抗生素；阿司匹林、噻氯匹啶或其他抗血小板劑；秋水仙堿或其他抗有絲分裂劑、或其他微管抑制劑；細(xì)胞松弛素或其他肌動蛋白抑制劑；重塑抑制劑；脫氧核糖核酸、反義核苷酸或其他用于分子遺傳干預(yù)的藥劑；gpiib/iiia，gpib-ix或者其他抑制劑或表面糖蛋白受體；甲氨蝶呤或其他抗代謝物或抗增殖劑；抗癌化學(xué)治療劑；地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉、醋酸地塞米松或其他地塞米松衍生物、或其他抗炎癥類固醇；多巴胺、甲磺酸溴隱亭、甲磺酸倍氯酯或其他多巴胺激動劑；放射治療劑；含碘化合物、含鋇化合物、金、鉭、鉑、鎢或其他起到不透射線劑作用的重金屬；肽、蛋白質(zhì)、酶、細(xì)胞外基質(zhì)組分、細(xì)胞組分或其他生物制劑；卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)或其他血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ace)抑制劑；抗壞血酸、阿爾法生育酚、超氧化物歧化酶、去鐵胺、21-氨基甾體(lasaroid)或者其他自由基清除劑、鐵螯合劑或抗氧化劑；和血管肽素中的一種或多種。除非另有明確規(guī)定，在本公開中通常提到的治療劑包括藥劑的鹽、藥劑的水合物、藥劑的多晶型體、藥劑的異構(gòu)體(包括結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，比如對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)，和諸如此類。涂層可以包括具有任何合適尺寸輪廓的治療劑顆粒。優(yōu)選地，顆粒尺寸輪廓有利于被組織吸收。很小的顆粒，比如尺寸小于1μm的顆粒，可以被直接吸收進(jìn)動脈組織中。在一些實施例中，涂層包括顆粒形式的藥劑，所述顆粒形式的藥劑具有處于0.01μm至20.0μm范圍內(nèi)的顆粒尺寸。例如通過混合兩套或更多套不同的尺寸范圍所準(zhǔn)備的多模態(tài)范圍可以在一些情況下使用，以便隨時間提供期望的生物利用度曲線。例如，更小的晶體將會更容易地溶解并且進(jìn)入組織以用于即時生效，而更大的晶體將會以更慢的速率溶解，使得更長的藥物持續(xù)性成為可能。涂層可以包括處于結(jié)晶形或者非結(jié)晶形的治療劑。在一些實施例中，涂層包括處于非結(jié)晶形和結(jié)晶形兩者的藥劑。在一些實施例中，涂層可以包括處于多于一種結(jié)晶形的藥劑。涂層優(yōu)選地包括有效治療量的一種或多種治療劑。如在本文所使用的，“有效治療量”是指針對正在治療或預(yù)防的疾病，藥劑的量能夠引起治療或預(yù)防的效果。例如，如果正在治療或預(yù)防的疾病是血管組織的再狹窄，那么在涂層中設(shè)置的一種或多種藥劑可以設(shè)置成有效量以便治療或預(yù)防患者體內(nèi)的被治療血管組織的再狹窄。涂層可以包括任何合適密度的一種或多種治療劑。例如，設(shè)置在涂層中的治療劑的密度可以從約0.1μg/mm2至約100μg/mm2(比如在約0.25μg/mm2至約20μg/mm2之間)。通過示例，涂層可以包括處于范圍在1μg/mm2至20μg/mm2的量的紫杉醇，優(yōu)選地在2μg/mm2至7μg/mm2之間，更優(yōu)選地在3μg/mm2至5μg/mm2之間。在一些實施例中，涂層包括佐他莫司、西羅莫司(sirolimus)、地塞米松和紫杉醇中的一種或多種。優(yōu)選地，涂層包括紫杉醇并且被用于治療再狹窄。在一些實施例中，紫杉醇中的至少一些或所有處于無水結(jié)晶形。當(dāng)可膨脹球囊擴(kuò)展、涂層等于或高于其釋放轉(zhuǎn)變溫度并且涂層在介入位置接觸組織時，涂層提供有效治療量的紫杉醇的釋放和生物利用度。優(yōu)選地，涂層提供在小于2分鐘(優(yōu)選地在30秒至1分鐘之間)的時間段內(nèi)從可膨脹球囊表面的釋放，并且提供在處于1秒至25分鐘(優(yōu)選地在20秒至25分鐘之間)范圍的時間段內(nèi)的被血管組織的吸收。如本文所使用的，“介入位置”是指利用本文所述的導(dǎo)管可膨脹球囊直接治療的血管的段，以及是指組織中的毗鄰部分，所述組織中的毗鄰部分的紫杉醇的術(shù)后存在可以被檢測到。一般地，該段將會延伸到可膨脹球囊的接觸段的上游10mm和下游10mm。在一些實施例中，包括紫杉醇的涂層還包括尿素。包含紫杉醇的涂層中的尿素的存在可以促進(jìn)紫杉醇的釋放。紫杉醇可以在有尿素存在的合適溶劑中溶解并且被覆蓋在可膨脹球囊上、可膨脹球囊上的另外的涂層上，或者紫杉醇可以與其他涂層組分混合并覆蓋在可膨脹球囊上?？梢栽O(shè)置任何合適量的尿素，比如從1mg/ml至100mg/ml的溶劑。在一些實施例中，紫杉醇和尿素的層被直接覆蓋在可膨脹球囊上或者被覆蓋在涂層的另外的層上。涂層可以包括任何合適數(shù)量的層。治療劑可以與其他涂層的組分(比如熱響應(yīng)材料)相互混合并作為單獨層施加。在一些實施例中，包括治療劑的層被施加到可膨脹球囊，并且例如包括熱響應(yīng)材料的層被施加到包含治療劑的層的頂部上。在一些實施例中，例如包括熱響應(yīng)材料的層被施加到可膨脹球囊，并且包括治療劑的層被施加到之前所施加的熱響應(yīng)層的頂部上。一般地，可以按任何合適的方式在可膨脹球囊上或者在布置于可膨脹球囊上的涂層上布置涂層。例如，通過在溶液中浸漬可膨脹球囊，包括層的組分(比如治療劑或熱響應(yīng)聚合物)的溶液可以被覆蓋在可膨脹球囊上，可以將溶液噴涂在可膨脹球囊上，或者利用例如注射器、微量吸管或其他類似的分配裝置將溶液沉積在可膨脹球囊上。當(dāng)可膨脹球囊膨脹或者處于折疊狀態(tài)時，可以施加溶液。如果當(dāng)可膨脹球囊處于折疊狀態(tài)時施加，通過毛細(xì)作用，溶液可以在褶皺下滲透，或者可以通過例如褶皺下的微噴嘴來施加溶液?？梢詫⑷芤旱囊粋€或多個涂層施加到可膨脹球囊或其他涂層?？梢栽试S溶劑在環(huán)境狀態(tài)、加熱狀態(tài)、真空干燥或者加熱與真空干燥下蒸發(fā)?？膳蛎浨蚰一蛘邼撛诘耐繉涌梢酝耆虿糠值馗采w有層或隨后的層。任何合適的可膨脹的醫(yī)療可膨脹球囊可以覆蓋有本文所述的熱響應(yīng)涂層。可膨脹球囊可以是柔性的、半柔性的或非柔性的?？膳蛎浨蚰铱梢杂扇魏魏线m的材料形成。例如，可膨脹球囊可以由聚酰胺、聚對苯二甲酸(pet)、聚氨酯、膠乳、硅酮、聚乙烯(pe)、聚丙烯(pp)、聚醚酰亞胺(pei)、聚四氟乙烯(ptfe)、四氟乙烯共聚物(etfe)、氟化乙烯丙烯(fep)、聚甲醛(pom)、聚對苯二甲酸丁二醇酯(pbt)、聚醚嵌段酯、聚氯乙烯(pvc)、聚醚嵌段酰胺、聚醚醚酮(peek)、聚酰亞胺(pi)、聚苯硫醚(pps)、聚苯醚(ppo)、聚(乙烯萘二甲酸酯)(pen)、聚砜、全氟(丙基乙烯基醚)(pfa)或者上述物質(zhì)的混合物、組合、共聚物和諸如此類所形成?？膳蛎浨蚰彝ǔ⒕哂兄辽?cm至50cm的長度，優(yōu)選地處于約1.5cm至20cm的范圍，并且可膨脹球囊可以具有處于1.5mm至約20mm范圍的膨脹直徑，例如1.5mm至5mm，但可膨脹球囊也可以具有任何合適的尺寸。如本文所述的包括覆蓋的可膨脹球囊的可膨脹球囊導(dǎo)管可以用于任何合適的目的。在優(yōu)選的實施例中，可膨脹球囊導(dǎo)管是血管內(nèi)可膨脹球囊導(dǎo)管。例如，可膨脹球囊導(dǎo)管可以是血管成形術(shù)導(dǎo)管或者血管支架輸送導(dǎo)管。優(yōu)選地，可膨脹球囊導(dǎo)管是血管成形術(shù)導(dǎo)管。優(yōu)選地，可膨脹球囊導(dǎo)管被用于動脈中再狹窄的治療。在使用中，通過例如與可膨脹球囊的內(nèi)部表面相連通的導(dǎo)管的管腔將流體(比如水、鹽水或諸如此類)注入到可膨脹球囊中，可膨脹球囊可以膨脹。在一些實施例中，流體等于或高于涂層的熱量轉(zhuǎn)變溫度。例如，流體可以等于或高于涂層的釋放轉(zhuǎn)變溫度，比如高于涂層的釋放轉(zhuǎn)變溫度2℃或更多、3℃或更多、或者5℃或更多。在患者的外部、引入到例如導(dǎo)管的管腔中之前，流體可以被加熱或被保持在合適的溫度。流體被引入之前并且當(dāng)涂層低于釋放轉(zhuǎn)變溫度時，涂層保留治療劑。當(dāng)流體被引入并且涂層被加熱到高于釋放轉(zhuǎn)變溫度時，治療劑從涂層釋放。因此，當(dāng)可膨脹球囊膨脹并且接觸將要治療的組織時，治療劑可以有利地釋放。在一些實施例中，可膨脹球囊包括加熱元件，所述加熱元件構(gòu)造成以等于或高于涂層的釋放轉(zhuǎn)變溫度來加熱涂層。可以采用任何合適的加熱元件。例如，可以將電阻元件(比如金屬絲或墊)放置在可膨脹球囊的內(nèi)表面或外表面上，并且將所述電阻元件與可控制的電源電聯(lián)接，所述可控制的電源在使用可膨脹球囊導(dǎo)管的手術(shù)期間可以選擇地留在患者外部。通過另外的示例，例如可以將超聲波加熱元件放置在可膨脹球囊中，并且可以將所述超聲波加熱元件聯(lián)接到超聲波源，所述超聲波源在使用可膨脹球囊導(dǎo)管的手術(shù)期間可以選擇地留在患者外部。另外的示例包括rf加熱線圈或者光誘導(dǎo)加熱元件，比如紅外線、紫外線或p-n結(jié)加熱元件。在其他實施例中，可以將紅外線光或紫外線光布置在可膨脹球囊的內(nèi)部空間中。一旦可膨脹球囊膨脹，那么可以激活紅外線光或紫外線光以便加熱涂層，并且從而將涂層提高至高于其轉(zhuǎn)變溫度。例如，在實施例中，光纖纜線可以沿導(dǎo)管延伸并進(jìn)入可膨脹球囊的內(nèi)部空間，紅外線光或紫外線光可以通過光纖纜線被傳遞并進(jìn)入可膨脹球囊的內(nèi)部空間?，F(xiàn)在參考圖1，示出了膨脹的可膨脹球囊100的截面圖。可膨脹球囊100包括限定了內(nèi)部表面102和外部表面103的壁110，內(nèi)部表面102限定內(nèi)部空間105。涂層200被布置在可膨脹球囊100的外部表面103上。所描繪的涂層包括兩個層。包括治療劑的第一層210被布置在可膨脹球囊100的外部表面103上。包括溫度響應(yīng)聚合物的第二層220被布置在第一層210上。現(xiàn)在參考圖2，示出了膨脹的可膨脹球囊100的截面圖?？膳蛎浨蚰?00包括限定了內(nèi)部表面102和外部表面103的壁110，內(nèi)部表面102限定了內(nèi)部空間105。涂層200被布置在可膨脹球囊100的外部表面103上。所描繪的涂層包括兩個層。包括溫度響應(yīng)聚合物的第一層220被布置在可膨脹球囊100的外部表面103上。包括治療劑的第二層210被布置在第一層220上?，F(xiàn)在參考圖3，示出了膨脹了的可膨脹球囊100的截面圖?？膳蛎浨蚰?00包括限定了內(nèi)部表面102和外部表面103的壁110，內(nèi)部表面102限定了內(nèi)部空間105。涂層200被布置在可膨脹球囊100的外部表面103上。涂層200包括與溫度響應(yīng)聚合物220相互混合的治療劑210。應(yīng)當(dāng)理解的是圖1-圖3僅描繪了包括治療劑的熱響應(yīng)涂層可以布置在可膨脹的醫(yī)療可膨脹球囊上的一些方式，應(yīng)當(dāng)理解的是可以設(shè)想其他方式?，F(xiàn)在參考圖4，示出了可膨脹球囊導(dǎo)管300的截面圖?？膳蛎浨蚰覍?dǎo)管300包括導(dǎo)管310和具有壁110的可膨脹球囊100，所述壁限定了內(nèi)部表面102和外部表面103，內(nèi)部表面102限定了內(nèi)部空間105。涂層200(比如上面關(guān)于圖1-圖3所述的涂層)被布置在由可膨脹球囊壁110限定的外部表面103上。導(dǎo)管310限定了與可膨脹球囊100的內(nèi)部空間105相連通的管腔305，用于使可膨脹球囊100膨脹。現(xiàn)在參考圖5a-圖5b，所示的示意圖示出了在血管400中處于未膨脹狀態(tài)(圖5a)和處于膨脹狀態(tài)(圖5b)的可膨脹球囊導(dǎo)管300?？膳蛎浨蚰覍?dǎo)管300可以在血管400(比如動脈)內(nèi)被推進(jìn)，直到可膨脹球囊與用于介入的目標(biāo)位置(比如動脈400的變窄部分)對準(zhǔn)。例如，可以利用溫度高于布置在可膨脹球囊100上的涂層(未示出)的釋放轉(zhuǎn)變溫度的流體使可膨脹球囊100膨脹。當(dāng)可膨脹球囊100膨脹并且接觸動脈壁時，可膨脹球囊100中的流體的溫度可以造成涂層釋放治療劑(未示出)?，F(xiàn)在參考圖6，示出了可膨脹球囊導(dǎo)管300的示意側(cè)視圖，所述可膨脹球囊導(dǎo)管包括可膨脹球囊100和布置在可膨脹球囊100上的加熱元件500。加熱元件500可以用于造成涂層(圖6中未示出)被加熱至高于涂層的釋放轉(zhuǎn)變溫度，以便造成治療劑從涂層釋放。例如加熱元件500可以是電阻元件、超聲波加熱元件、rf加熱元件或者光誘導(dǎo)加熱元件。盡管本文主要是從治療動脈中再狹窄的方面來描述，但本文所描述的球囊導(dǎo)管對治療在其他通道中的其他疾病也可以是有用的。例如，本文所描述的球囊導(dǎo)管可以用在靜脈、冠狀動脈、腎臟動脈、包括髂動脈的周圍動脈、頸動脈和腦動脈中，并且所述球囊導(dǎo)管還可以有利地在其他身體結(jié)構(gòu)中采用，包括但不限于動脈、靜脈、膽管、尿道、輸卵管、支氣管、氣管、食管和前列腺。除非另有明確說明，本文中使用的所有科學(xué)的和技術(shù)的術(shù)語具有在本領(lǐng)域中通常使用的意義。本文提供的定義有利于在本文中頻繁使用的某些術(shù)語的理解，并且并非旨在限制本公開的范圍。如本文所使用的那樣，除非上下文另有明確說明，否則單數(shù)形式“一”和“該”包括多數(shù)的概念。因此，例如，除非上下文另有明確說明，所提到的“層”包括具有兩個或更多個該“層”的例子。如在本說明書和附帶的權(quán)利要求中使用的那樣，術(shù)語“或”一般采用包括“和/或”的意義，除非內(nèi)容另有明確說明。術(shù)語“和/或”意思是所列要素中的一個或所有，或者所列要素的任何兩個或更多個的組合。詞語“優(yōu)選的”和“優(yōu)選地”是指在某些情況下，可以給予某些益處的公開的實施例。然而，在相同情況或其他情況下，其他實施例也可以是優(yōu)選的。此外，一個或多個優(yōu)選的實施例的列舉并非暗示其他實施例是無用的，也并非旨在從發(fā)明技術(shù)的范圍中排除其他實施例。除非另有清楚地說明，否則本文闡述的任何方法并非旨在解釋成要求以特定順序?qū)嵤┢洳襟E。因此，在方法權(quán)利要求并非實際地列舉遵循其步驟的順序或者在權(quán)利要求或說明書中也沒有明確地說明步驟將局限于特定的順序的情況下，并非旨在推測任何特殊的順序。在任何一個權(quán)利要求中所列舉的任何單個或多個特征或方面可以與在任何其他權(quán)利要求或多個權(quán)利要求中所列舉的任何其他特征或方面結(jié)合或置換。如本文所使用的那樣，在提供物品以用于在方法中使用的上下文中的“提供”的意思是制造、購買或以其他方式獲得所述物品。在下面，描述了可以與球囊導(dǎo)管一起采用的溫度響應(yīng)涂層和治療劑的非限制性示例。示例示例1：紫杉醇從聚(n-異丙基丙烯酰胺)釋放的溫度相關(guān)性包括聚(n-異丙基丙烯酰胺)和紫杉醇的涂層被施加到尼龍12試樣，并且檢測在含水環(huán)境中的紫杉醇的釋放。所釋放的紫杉醇的量一般隨溫度的增加而增加。然而，相對于單獨的紫杉醇控制涂層，從兩種不同丙烯酰胺涂層釋放的紫杉醇的量會在更高的溫度下顯著地提升。在25℃的情況下，不會從任何涂層配方(包括裸紫杉醇控制)中釋放可觀量的紫杉醇。在37℃下從所述丙烯酰胺涂層所釋放的紫杉醇比在25℃下釋放的更多。對于丙烯酰胺涂層中的一個，在37℃下釋放的紫杉醇比在47℃下釋放的更多，這表明釋放轉(zhuǎn)變溫度是在25℃至37℃之間的某一溫度。結(jié)果表明，可以控制紫杉醇從涂層釋放時的溫度，并且結(jié)果表示可以如期望的那樣調(diào)整所述釋放轉(zhuǎn)變溫度。對那些本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得顯而易見的是，可以對本發(fā)明技術(shù)做出各種修改和變體而不會背離本公開的精神和范圍。因為本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到結(jié)合了本發(fā)明技術(shù)的精神和內(nèi)容的公開的實施例的修改、組合、亞組合和變體，所以本發(fā)明技術(shù)應(yīng)當(dāng)解釋成包括在附帶的權(quán)利要求和其等同的范圍內(nèi)的所有內(nèi)容。本文中所提到的所有專利、多個專利、期刊和其他印刷出版物全部都在不會與本文公開相沖突的范圍中以他們對應(yīng)的整體在此并入。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12