本發(fā)明涉及一種厄貝沙坦膠囊的制備方法，以及在仿制藥一致性評(píng)價(jià)領(lǐng)域中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：：隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人們生活方式的變化，我國(guó)高血壓患病率呈日益增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2014年我國(guó)有3億多高血壓患者，18歲及以上成人高血壓患病率為27.2％，與2010年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況調(diào)查的數(shù)據(jù)(年齡≧18歲人群高血壓患病率為25.2％)相比，高血壓患病率呈明顯增長(zhǎng)。因此對(duì)于高血壓的控制與治療是我國(guó)公共衛(wèi)生的一項(xiàng)重大工程。高血壓是一種長(zhǎng)期的慢性疾病，在許多情況下需要終身治療。然而，大多數(shù)高血壓患者甚至需要聯(lián)合治療才能達(dá)到目標(biāo)血壓(bp)，即＜140/90毫米汞柱。臨床常用的藥物為β受體阻滯劑、硝酸鹽、血管緊張素ⅱ受體阻滯劑等。厄貝沙坦片是一種有效的、口服活性的選擇性血管緊張素ii受體(at1亞型)拮抗劑，可高選擇性地在體循環(huán)和局部組織內(nèi)全面拮抗angⅱ的受體at1亞型，阻斷不同代謝途徑合成的angⅱ，對(duì)at1受體產(chǎn)生不可逆的或非競(jìng)爭(zhēng)性的抑制，由此而產(chǎn)生抑制血管收縮和醛固酮分泌等作用，從而降低血壓，改善心功能作用，且有治療充血性衰竭、糖尿病腎病等作用，相較于其他臨床治療藥物，厄貝沙坦具有降壓作用顯著，藥物不良反應(yīng)小(如不引起刺激性干咳等)，口服吸收良好等優(yōu)點(diǎn)，此外，對(duì)高血壓伴有心衰和ⅱ型糖尿病腎病也有一定療效。厄貝沙坦結(jié)構(gòu)式thomsonnewport數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，1997年8月31日，法國(guó)賽諾菲(sanofiaventis)公司在荷蘭上市了irbesartantablet(商品名：aprovel)，規(guī)格為75mg、150mg、300mg，用于治療原發(fā)性高血壓，合并高血壓的2型糖尿病腎病的治療。同年獲fda批準(zhǔn)后在美國(guó)上市，商品名為“avapro”，規(guī)格為75mg、150mg、300mg。目前，法國(guó)賽諾菲公司在全球71個(gè)國(guó)家或地區(qū)上市了厄貝沙坦片劑，規(guī)格包括75mg、150mg、300mg。厄貝沙坦膠囊僅在中國(guó)、中美洲上市，規(guī)格有75mg、150mg、300mg。fda關(guān)于sanofi的“avapro”medicalreview中描述了一個(gè)ppk1690的研究。一項(xiàng)單中心、隨機(jī)開放、四周期交叉試驗(yàn)中，12名健康男性志愿者隨機(jī)分為四組，空腹時(shí)口服5mg、25mg、100mg膠囊，餐后(fda標(biāo)準(zhǔn)餐)口服25mg膠囊，清洗期為2周。服藥前和服藥后0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，6，8，10，12，24，36，48，72，96，120h采集血樣，其中空腹和餐后口服25mg膠囊的試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明：餐后tmax延遲30min左右，但cmax、auc0-t均不受食物的影響，90％ci符合生物等效規(guī)定，因此認(rèn)為食物對(duì)厄貝沙坦的生物利用度無(wú)影響，厄貝沙坦膠囊的空腹和餐后是具有生物等效性的。詳細(xì)數(shù)據(jù)參見表1。表1ppk1690研究中厄貝沙坦膠囊空腹和餐后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)fda關(guān)于sanofi的“avapro”medicalreview中描述了cv131-056的研究。在一項(xiàng)開放、單中心、單劑量、雙周期交叉試驗(yàn)中，16名健康男性受試者隨機(jī)分為兩個(gè)組，受試者在空腹或餐后(fda高脂肪膳食)條件下口服300mg厄貝沙坦片，清洗期為1周。在服藥前和服藥后0.17，0.33，0.67，1，1.5，2，3，4，6，8，12，16，24，30，36，48，60，72h采集血樣。結(jié)果表明：餐后tmax延遲，cmax增長(zhǎng)9.1％，auc0-∞增長(zhǎng)3.4％，但二者90％ci均在生物等效性規(guī)定范圍(80％～125％)內(nèi)，因此認(rèn)為cmax、auc0-∞基本不受食物攝取的影響，食物對(duì)厄貝沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳細(xì)數(shù)據(jù)參見表2。表2cv131-056研究中厄貝沙坦膠囊空腹和餐后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)空腹餐后p值比值(90％ci)cmax(ng/ml)2988±9293277±11030.3061.09(0.94-1.26)auc0-t22841±729324611±121430.6381.07(0.92-1.17)tmax(hr)1.0(0.3-4.0)1.75(1.0-8.0)0.140nst1/2(hr)15.0±5.318.3±9.80.123nspmda關(guān)于厄貝沙坦片的申報(bào)資料概要中描述了ali2487的研究。一項(xiàng)隨機(jī)開放，交叉試驗(yàn)中，6名日本健康成年男性志愿者隨機(jī)分為兩組，在空腹或餐后(標(biāo)準(zhǔn)餐)口服25mg厄貝沙坦膠囊，清洗期為2周。服藥前和服藥后0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，10，12，16，24，36，48h采集血樣，結(jié)果表明：與空腹相比，餐后tmax顯著延長(zhǎng)，臨床上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，cmax降低，auc0-∞輕微減少16％，因此認(rèn)為食物對(duì)厄貝沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)影響作用很小。詳細(xì)數(shù)據(jù)參見表3。表3ali2487研究中厄貝沙坦膠囊空腹和餐后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥代參數(shù)空腹餐后p值cmax(ng/ml)618.27±237.64418.95±159.770.0578auc0-∞(ng.hr/ml)2268.13±597.771906.67±554.180.0093*tmax(hr)1.42±0.493.00±1.100.0270*t1/2，α(hr)1.05±0.1518.3±9.80.2302t1/2，β(hr)14.43±6.1617.77±14.560.4869通過(guò)fda、pmda等關(guān)于厄貝沙坦的臨床試驗(yàn)可得知，即使食物導(dǎo)致厄貝沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，如cmax、auc0-t、auc0-∞降低或增長(zhǎng)，但這種差異極其小，且90％ci在規(guī)定范圍內(nèi)，并不影響臨床意義，認(rèn)為空腹和餐后是具有生物等效性的。申請(qǐng)?zhí)枮?01210230661.4的專利(專利權(quán)人：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)廣州海瑞藥業(yè)有限公司)，公開了“一種厄貝沙坦膠囊及其制備方法”，所述厄貝沙坦膠囊主要包括厄貝沙坦、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、硬脂酸鎂，采用沸騰一步制粒法，即將混合、制粒、干燥三個(gè)步驟在沸騰一步制粒機(jī)的密閉容器內(nèi)一次完成，制得的顆粒粒度均勻一致，流動(dòng)性好，膠囊裝量差異小，溶出度好，且比常規(guī)濕法制粒工藝步驟少，生產(chǎn)設(shè)備少，生產(chǎn)成本低，效率高，產(chǎn)率高。該專利僅描述了其制備工藝，未對(duì)其制備的產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量評(píng)估，特別是在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線，有關(guān)物質(zhì)等，也未與原研品進(jìn)行全面的比較。申請(qǐng)?zhí)枮?01410233928.4的專利(申請(qǐng)人：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)北京海燕藥業(yè)有限公司)，公布了“厄貝沙坦的藥物組合物及其制備方法和用途”。該發(fā)明采用熱熔擠出制粒機(jī)熱熔制?；驀婌F型固體分散體制備機(jī)將厄貝沙坦和載體材料制成厄貝沙坦固體分散體，再將其與適量的稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、助流劑和潤(rùn)滑劑混合制成片劑。本發(fā)明通過(guò)將厄貝沙坦制成固體分散體，進(jìn)而制成片劑，提高了藥物的溶出度，獲得了較好的吸收和生物利用度。盡管厄貝沙坦在105℃，24hrs比較穩(wěn)定，但是，厄貝沙坦的熔點(diǎn)約為180～181℃，采用熱熔擠出工藝時(shí)，物料溫度需升至180～181℃以上，厄貝沙坦原料藥和各種輔料可能會(huì)發(fā)生降解，增加了藥物不穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)。厄貝沙坦為白色至類白色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水，微溶于乙醇及二氯甲烷。酸堿平衡系數(shù)pka為4.70±0.06，油水分配系數(shù)logp為5.03。本公司產(chǎn)品為無(wú)溶劑合物或水合物存在，本產(chǎn)品存在多晶型現(xiàn)象，本公司產(chǎn)品為晶型a。厄貝沙坦為低溶解度、高滲透性藥物，為bcs分類ⅱ類。厄貝沙坦在高溫(105℃，24hrs)條件下比較穩(wěn)定；在酸性(1mhcl，4hrs)和堿性(1mnaoh，2hrs)條件下不穩(wěn)定，容易發(fā)生降解，生成有關(guān)物質(zhì)i；在氧化(30％h2o2，24hrs)條件下也不穩(wěn)定，也會(huì)產(chǎn)生一些氧化降解物。有關(guān)物質(zhì)i結(jié)構(gòu)式根據(jù)cfda發(fā)布的《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》中選擇原則第一條，“參比制劑首選國(guó)內(nèi)上市的原研藥品”。法國(guó)賽諾菲公司生產(chǎn)的厄貝沙坦片(產(chǎn)品名稱：厄貝沙坦片；商品名：安博維；規(guī)格：0.15g；生產(chǎn)廠商：sanofiwinthropindustrie)是境外首個(gè)獲準(zhǔn)上市，具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)的藥品，且與本品具有相同的活性成分及給藥途徑，因此確定其作為珠海潤(rùn)都制藥股份有限公司厄貝沙坦膠囊(規(guī)格：0.15g)的參比制劑。在厄貝沙坦膠囊一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中，金標(biāo)準(zhǔn)是厄貝沙坦膠囊與法國(guó)賽諾菲公司生產(chǎn)的厄貝沙坦片生物等效，這是沒(méi)有任何爭(zhēng)議的。片劑由于有一個(gè)崩解的過(guò)程，在溶出介質(zhì)中的前15～30分鐘，溶出明顯慢于膠囊劑。由于膠囊劑與片劑的體外溶出特征不同，因此，開發(fā)出一種與片劑體外溶出曲線一致的膠囊劑是非常困難的。本發(fā)明采用擠出制粒的方法制備厄貝沙坦膠囊，其體外多條溶出曲線與原研品(產(chǎn)品名稱：厄貝沙坦片；商品名：安博維；規(guī)格：0.15g；生產(chǎn)廠商：sanofiwinthropindustrie)一致，在加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)穩(wěn)定性考察過(guò)程中，有關(guān)物質(zhì)無(wú)明顯變化，與原研品生物等效。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的提供一種厄貝沙坦膠囊的制備方法。本發(fā)明采用擠出制粒的方法制備厄貝沙坦膠囊，其體外多條溶出曲線與原研品(產(chǎn)品名稱：厄貝沙坦片；商品名：安博維；規(guī)格：0.15g；生產(chǎn)廠商：sanofiwinthropindustrie)一致，在加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)穩(wěn)定性考察過(guò)程中，有關(guān)物質(zhì)無(wú)明顯變化，與原研品生物等效。本發(fā)明所述厄貝沙坦膠囊由藥物活性成份與藥用輔料制成的藥物組合物和普通膠囊殼組成。所述藥物組合物是由藥物活性成份、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑組成。本發(fā)明膠囊的內(nèi)容物由厄貝沙坦、填充劑、崩解劑、粘合劑制成軟材后，通過(guò)擠壓制粒工藝制備成藥物顆粒，干燥后與潤(rùn)滑劑混合而成。具體地，本發(fā)明的制備方法，包括以下步驟：(1)備料按處方領(lǐng)料，做好標(biāo)記。(2)原輔物料的處理將原輔物料于振動(dòng)篩過(guò)60目篩。(3)稱量按處方設(shè)計(jì)量稱量原料藥及輔料。(4)粘合劑溶液的配制領(lǐng)取粘合劑，以75％的乙醇配制粘合劑溶液。(5)制軟材將稱量的原輔物料依次投入濕法混合制粒機(jī)中，攪拌，混合5分鐘。將粘合劑加入至加漿裝置中，開啟手動(dòng)加漿，制軟材，使?jié)耦w粒達(dá)到握之成團(tuán)，觸之即散狀態(tài)。(6)制粒將上述制好的軟材置擠壓制粒機(jī)中，篩網(wǎng)直徑控制在10目。(7)干燥將上述擠壓制粒得到的厄貝沙坦顆粒置流化床中進(jìn)行干燥，物料溫度設(shè)置在50℃，至水份不高于2％，收料。(8)整粒將上述干燥的厄貝沙坦顆粒置篩網(wǎng)粒徑為2mm的整粒機(jī)中整粒。(9)總混整粒完成后，加入潤(rùn)滑劑，置三維混合機(jī)中混合5分鐘。(10)中間體檢測(cè)總混后，取樣，檢測(cè)含量。(11)填充按實(shí)際檢測(cè)含量計(jì)算填充量，在膠囊填充機(jī)中填充。(12)鋁塑泡罩將填充好的產(chǎn)品用鋁塑泡罩機(jī)鋁塑和泡罩。(13)外包將鋁塑和泡罩好的產(chǎn)品外包。優(yōu)選的，本發(fā)明的厄貝沙坦膠囊的制備方法，包括以下步驟：取厄貝沙坦和輔料，過(guò)60目篩備用，取厄貝沙坦和填充劑、崩解劑置于濕法制粒機(jī)設(shè)備中，混合5分鐘。稱取粘合劑，以75％的乙醇配制粘合劑溶液。將粘合劑加入至加漿裝置中，開啟手動(dòng)加漿，制軟材，使?jié)耦w粒達(dá)到握之成團(tuán)，觸之即散狀態(tài)。將上述制好的軟材置篩網(wǎng)直徑為10目的旋轉(zhuǎn)式擠壓制粒機(jī)中，旋轉(zhuǎn)擠壓制粒。設(shè)置物料溫度50℃，將上述擠壓制粒得到的厄貝沙坦顆粒置沸騰干燥機(jī)中進(jìn)行干燥，至水份不高于2％，收料。16目整粒。加入潤(rùn)滑劑，置三維混合機(jī)中混合5分鐘。取樣，檢測(cè)中間體含量。按實(shí)際檢測(cè)含量計(jì)算填充量，在膠囊填充機(jī)中填充。鋁塑泡罩，外包。取成本送樣檢則。其中，所述厄貝沙坦為晶型為a型的厄貝沙坦，粒度分布d90的范圍為50um～80um，d50的范圍為小于10um。其中，所述填充劑選擇玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、蔗糖、微晶纖維素中的任何一種或多種，優(yōu)選玉米淀粉。其中，所述崩解劑選擇交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉中一種或多種，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮。其中，所述粘合劑選擇羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮中的一種或多種，優(yōu)選羥丙甲纖維素。其中，所述潤(rùn)滑劑選擇微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種，優(yōu)選硬脂富馬酸鈉。其中，所述的藥物活性成份、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑，藥物活性成份、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑，其質(zhì)量比分別為(750～2000)：(500～1000)：(75～125)：(50～150)：(50～125)。根據(jù)實(shí)施例之一，本發(fā)明的原料藥和輔料的用量比例為：厄貝沙坦750g、糊精500g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉75g、聚維酮75g、微粉硅膠75g?；蛘?，厄貝沙坦1000g、甘露醇750g、羧甲基淀粉鈉100g、聚維酮150g、硬脂酸鎂100g。或者，厄貝沙坦1500g、玉米淀粉825g、交聯(lián)聚維酮100g、羥丙甲纖維素50g、硬脂富馬酸鈉50g?；蛘?，厄貝沙坦2000g、玉米淀粉1000g、羧甲基淀粉鈉125g、羥丙甲纖維素100g、滑石粉150g。本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)而言，在配方和制備方法都進(jìn)行改進(jìn)，特別是采取的擠出制備工藝生產(chǎn)厄貝沙坦膠囊，有效性地解決了膠囊劑與片劑體外溶出曲線不一致的問(wèn)題，顯著提高厄貝沙坦膠囊的溶出度和穩(wěn)定性，同時(shí)還降低生產(chǎn)成本，縮短制備時(shí)間。附圖說(shuō)明圖1、厄貝沙坦自制品(受試制劑a)與原研品(參比制劑r)的x-ray衍射對(duì)比圖2、本專利使用的不同粒徑分布的厄貝沙坦原料藥圖3、本專利使用的不同粒徑分布的厄貝沙坦原料藥圖4、8名受試者分別空腹口服受試制劑a和參比制劑r后血漿中厄貝沙坦的平均血藥濃度-時(shí)間曲線圖5、8名受試者分別空腹口服受試制劑a和參比制劑r后血漿中厄貝沙坦的平均血藥濃度-時(shí)間半對(duì)數(shù)曲線具體實(shí)施方式為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。本發(fā)明使用的物料由以下生產(chǎn)企業(yè)或供應(yīng)商提供：厄貝沙坦原料藥由珠海潤(rùn)都制藥股份有限公司生產(chǎn)；糊精由山東華魯藥用輔料有限公司供應(yīng)；玉米淀粉由東莞市東岳葡萄糖廠有限公司供應(yīng)；甘露醇由德國(guó)默克公司生產(chǎn)和供應(yīng)；羧甲淀粉鈉由山東聊城阿華制藥有限公司供應(yīng)；交聯(lián)羧甲纖維素鈉由美國(guó)jrs公司供應(yīng)；交聯(lián)聚維酮xl由美國(guó)亞什蘭公司供應(yīng)；羥丙甲纖維素e5均由大連業(yè)建貿(mào)易公司供應(yīng)；pvpk29由美國(guó)亞什蘭公司供應(yīng)；二氧化硅由湖州展望藥業(yè)股份有限公司供應(yīng)；硬脂酸鎂由湖州展望藥用輔料公司供應(yīng)；滑石粉由廣西龍勝華美滑石開發(fā)有限公司生產(chǎn)和供應(yīng)；硬脂富馬酸鈉由上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司供應(yīng)；乙醇(95％)由廣東順冠氣體溶劑有限公司生產(chǎn)和供應(yīng)；純化水由珠海潤(rùn)都制藥股份有限公司生產(chǎn)；濕法混合制粒機(jī)(設(shè)備型號(hào)：gm400)由浙江小倫制藥機(jī)械有限公司供應(yīng)；旋轉(zhuǎn)式擠壓制粒機(jī)(zlb-100)由張家港市創(chuàng)誠(chéng)機(jī)械制造有限公司供應(yīng)；沸騰干燥制粒機(jī)(設(shè)備型號(hào)：2barfl-200)由重慶精工制藥機(jī)械有限責(zé)任公司供應(yīng)；整粒機(jī)(設(shè)備型號(hào)：fzb-450)由溫州制藥設(shè)備廠供應(yīng)；多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)(hda-1500)由浙江小倫制藥機(jī)械有限公司供應(yīng)；全自動(dòng)膠囊填充機(jī)(njp-3500c)由浙江富昌機(jī)械有限公司供應(yīng)；鋁塑泡罩包裝機(jī)(dpp260k2)由上海江南制藥機(jī)械有限公司供應(yīng)；裝盒機(jī)(hdz-150b)由江西萬(wàn)申機(jī)械有限責(zé)任公司供應(yīng)。原研品(產(chǎn)品名稱：厄貝沙坦片；商品名：安博維；規(guī)格：0.15g；生產(chǎn)廠商：sanofiwinthropindustrie)實(shí)施例1厄貝沙坦膠囊(規(guī)格：0.15g)的制備按處方設(shè)計(jì)的物料種類領(lǐng)料，振動(dòng)篩過(guò)60目篩。按處方設(shè)計(jì)量稱量原料藥及各種輔料，置濕法制粒機(jī)設(shè)備中，混合5分鐘。稱取粘合劑，以75％的乙醇配制粘合劑溶液。將粘合劑加入至加漿裝置中，開啟手動(dòng)加漿，制軟材，使?jié)耦w粒達(dá)到握之成團(tuán)，觸之即散狀態(tài)。將上述制好的軟材置篩網(wǎng)直徑為10目的旋轉(zhuǎn)式擠壓制粒機(jī)中，旋轉(zhuǎn)擠壓制粒。設(shè)置物料溫度50℃，將上述擠壓制粒得到的厄貝沙坦顆粒置沸騰干燥機(jī)中進(jìn)行干燥，至水份不高于2％，收料。16目整粒。加入潤(rùn)滑劑，置三維混合機(jī)中混合5分鐘。取樣，檢測(cè)中間體含量。按實(shí)際檢測(cè)含量計(jì)算填充量，在膠囊填充機(jī)中填充。鋁塑泡罩，外包。取成本送樣檢則。實(shí)施例2本發(fā)明制備的厄貝沙坦膠囊(處方1、處方2、處方3、處方4)與原研品(r)的體外溶出曲線的對(duì)比取實(shí)施例1制備的厄貝沙坦膠囊(處方1、處方2、處方3、處方4)與原研品(r)各12粒，按以下方法檢測(cè)其在ph1.0的鹽酸溶液、ph4.0的醋酸緩沖鹽溶液、ph6.8磷酸鹽緩沖液和水中的體外溶出曲線。處方見表4。表5厄貝沙坦膠囊在4種不同溶出介質(zhì)中的方法溶出介質(zhì)方法轉(zhuǎn)速表面活性劑ph1.0的鹽酸溶液籃法75轉(zhuǎn)/分鐘無(wú)ph4.0的醋酸緩沖液籃法100轉(zhuǎn)/分鐘0.2％sdsph6.8的磷酸緩沖液籃法75轉(zhuǎn)/分鐘無(wú)水籃法75轉(zhuǎn)/分鐘0.5％sds測(cè)定結(jié)果見表6、7、8、9。表6厄貝沙坦膠囊a(處方1、處方2、處方3、處方4)和原研品r在ph1.0的鹽酸溶液中的平均累積溶出度測(cè)定結(jié)果(n＝12)表7厄貝沙坦膠囊a(處方1、處方2、處方3、處方4)和原研品r在ph4.0的醋酸緩沖液中的平均累積溶出度測(cè)定結(jié)果(n＝12)表8厄貝沙坦膠囊a(處方1、處方2、處方3、處方4)和原研品r在ph6.8的磷酸緩沖液中的平均累積溶出度測(cè)定結(jié)果(n＝12)表9厄貝沙坦膠囊a(處方1、處方2、處方3、處方4)和原研品r在水中的平均累積溶出度測(cè)定結(jié)果(n＝12)由表6、7、8、9檢測(cè)結(jié)果可知，a和r處方產(chǎn)品在ph1.0的鹽酸溶液、ph4.0的醋酸緩沖鹽溶液、ph6.8磷酸鹽緩沖液和水中的體外溶出曲線與原研品(產(chǎn)品名稱：厄貝沙坦片；商品名：安博維；規(guī)格：0.15g；生產(chǎn)廠商：sanofiwinthropindustrie)一致。實(shí)施例3本發(fā)明制備方法制備的厄貝沙坦膠囊(處方3)與原研品(r)的加速試驗(yàn)穩(wěn)定性研究對(duì)比取厄貝沙坦膠囊a和r，對(duì)其進(jìn)行鋁塑泡罩包裝后，于溫度為40±2℃，濕度rh75％±5％的恒溫恒濕箱中放置，于0個(gè)月、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，檢查其性狀、含量、溶出度及有關(guān)物質(zhì)，其結(jié)果如表10所示。表10結(jié)果顯示：按本發(fā)明制備的雷貝拉唑腸溶膠囊(a)在溫度為40±2℃，濕度rh75％±5％的恒溫恒濕箱中放置6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)、溶出度及含量均未見顯著變化，有關(guān)物質(zhì)較原研品更低，表明本發(fā)明制備的厄貝沙坦膠囊穩(wěn)定性更好。實(shí)施例4本發(fā)明制備方法制備的厄貝沙坦膠囊(a，處方3)與原研品(r)在人體的藥代動(dòng)力學(xué)研究對(duì)比本試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)中國(guó)健康受試者空腹口服厄貝沙坦膠囊(規(guī)格：0.15g，受試制劑)和厄貝沙坦片(參比制劑，商品名：安博諾，規(guī)格：0.15g，賽諾菲公司生產(chǎn))后的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和生物等效性。受試者一旦入選，8名受試者隨機(jī)化分成2組，每組4人。受試者禁食12小時(shí)后，試驗(yàn)當(dāng)天早晨空腹給予受試制劑1?；騾⒈戎苿?片(0.15g/人)，240ml溫開水送服。受試者服藥后2小時(shí)內(nèi)禁止自由飲水，并在4小時(shí)后統(tǒng)一進(jìn)低脂肪餐。給藥前在受試者肘靜脈處安放一留置針，每次采血前抽0.3ml棄去，分別于給藥前和給藥后0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h(共15點(diǎn))抽血4.0ml，置于事先已經(jīng)貼好標(biāo)簽的肝素抗凝試管內(nèi)，于冰水浴中放置，3500rpm離心10min，血漿轉(zhuǎn)移至2mlep管中，高速渦旋2min后于-70℃冷凍保存，待測(cè)。試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)受試者進(jìn)行臨床監(jiān)護(hù)，及時(shí)觀察和記錄不良事件。受試者于試驗(yàn)期間禁食煙、酒、茶以及各種飲料，嚴(yán)禁劇烈運(yùn)動(dòng)。受試者按照簽署知情同意書的先后順序給予“篩選號(hào)”，體檢合格的受試者按照篩選先后的順序獲得“試驗(yàn)號(hào)”，并將入組的8例受試者隨機(jī)分為2組，每組4人，按照隨機(jī)表中的隨機(jī)要求分配一個(gè)給藥順序號(hào)。受試者的試驗(yàn)號(hào)為ebst-01～ebst-08。如有受試者中途退出試驗(yàn)，應(yīng)選擇替補(bǔ)受試者按照同樣的隨機(jī)方案完成試驗(yàn)，替補(bǔ)受試者的號(hào)碼為退出受試者的號(hào)碼加100。例如若5號(hào)退出，則其替補(bǔ)號(hào)碼為5+100＝105。若替補(bǔ)受試者中途也退出試驗(yàn)，則入選第二替補(bǔ)受試者，其號(hào)碼為第一替補(bǔ)者號(hào)碼加100，如上例為105+100＝205。本試驗(yàn)建立了血漿中厄貝沙坦的lc-ms/ms測(cè)定方法，血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾樣品的測(cè)定，厄貝沙坦的標(biāo)準(zhǔn)曲線定量范圍為5ng/ml～4000ng/ml，線性關(guān)系良好。預(yù)試驗(yàn)生物樣品分3個(gè)分析批進(jìn)行測(cè)定，第一個(gè)分析批測(cè)定受試者001～004的血漿樣品，第二個(gè)分析批測(cè)定受試者005～008的血漿樣品，第3個(gè)分析批進(jìn)行isr考察。低、中、高三種濃度的質(zhì)控樣品的準(zhǔn)確度均在100±15.0％范圍內(nèi)，isr復(fù)測(cè)合格率為70.83％。參見表11-14。表15厄貝沙坦膠囊a與r的lncmax方差分析ssdfmsf-valuep-value受試者0.54770.0784.7310.038藥物0.02810.0281.6780.243周期0.01110.0110.6760.442誤差0.09960.017總體0.685150.046表16lncmax等效性分析:1-2α置信區(qū)間法(a：r)表17雷貝拉唑鈉腸溶膠囊a與r的lnauct方差分析ssdfmsf-valuep-value受試者0.77770.1117.0310.015藥物0.00610.0060.3590.571周期0.00110.0010.0610.813誤差0.09560.016總體0.879150.059表18lnauct等效性分析:1-2α置信區(qū)間法(a：r)表15～18可知，8名健康受試者單次口服受試制劑a和參比制劑r后，用lc-ms/ms法同時(shí)測(cè)定血漿中厄貝沙坦的濃度。采用das3.2.8軟件估算的受試制劑a和參比制劑b的厄貝沙坦的auc0-t分別為(8959.43±1916.29)ng·h/ml、(9405.32±2591.30)ng·h/ml；達(dá)峰時(shí)間tmax分別為(1.56±0.73)h和(1.31±0.46)h；達(dá)峰濃度cmax分別為(2148.75±501.30)ng/ml和(2307.5±428.94)ng/ml。分別根據(jù)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積auc0-t算得個(gè)體相對(duì)生物用度f(wàn)，a制劑與r制劑比較，個(gè)體平均生物利用度為：(99.6±1.8)％?？傮w相對(duì)生物利用度(f)：以auc0-t計(jì)算，為96.3％，[1-2α]置信區(qū)間法計(jì)算得出置信區(qū)間為：85.2％～108.8％；以auc0-∞計(jì)算為96.3％，置信區(qū)間為：85.8％～108.2％；以cmax計(jì)算為92.0％，置信區(qū)間為：81.2％～104.3％；當(dāng)經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)，p>0.05，受試制劑的溶出和吸收與參比制劑無(wú)顯著性差異。采用phoenixwinnonlin6.4軟件計(jì)算受試制劑和參比制劑數(shù)據(jù)，90％置信區(qū)間，cmax的90％置信區(qū)間(81.71％～103.61％)；auc0-t的90％置信區(qū)間為(85.52％～108.41％)；auc0-∞的90％置信區(qū)間(85.29％～108.75％)。受試制劑a和參比制劑r的cmax、auc0-t和auc0-∞的均值比(a/r)為92.01％，96.29％，96.31％。服用a、r制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)cmax，auc0-t和auc0-∞的均值比均落在(80.00％～125.00％)的等效區(qū)間內(nèi)。綜上所述，8名受試者口服受試制劑a與r后，生物等效。以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本
技術(shù)領(lǐng)域：
：的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12