本發(fā)明涉及一種膠囊的制備方法，具體涉及一種魔芋葡甘聚糖-明膠基膠囊的制備方法。
背景技術(shù)：
：膠囊劑系指藥物裝于空膠囊中制成的制劑。中國藥典將膠囊定義為兩類：硬膠囊和軟膠囊。硬膠囊的外形為橢圓形，是由囊體和帽構(gòu)成，兩者有各自的凹槽和模形，兩者能緊密的套合成為一體。將膠囊劑與片劑和其他類型的劑型相比，膠囊劑的特點(diǎn)是可以掩蓋藥物的不良?xì)馕?，吸收好、藥物的穩(wěn)定性好，經(jīng)過180多年的發(fā)展，在口服固體制劑中，膠囊劑已成為了主要劑型，膠囊劑與其他劑型相比具有很多優(yōu)點(diǎn)，所以在藥品市場上膠囊劑所占數(shù)目逐步擴(kuò)大。此外膠囊裝的藥物，一般都是對食道和胃腸道粘膜有刺激性、有反應(yīng)的粉末或顆粒，或味道不好、易于揮發(fā)、在口腔中易與唾液產(chǎn)生反應(yīng)，以及易進(jìn)入氣管的藥。當(dāng)這些藥裝入膠囊，既保護(hù)了藥物藥性完好無損，也保護(hù)了消化器官和呼吸道。另外，有些藥物需要在腸內(nèi)釋放溶解，膠囊可以保護(hù)藥物不被胃酸破壞。但是膠囊劑可能會造成藥物流失、藥物浪費(fèi)。膠囊劑具有下列特點(diǎn)：(1)適當(dāng)遮蓋藥物難聞的苦味及臭味(2)藥物的生物利用度高(3)增加藥物穩(wěn)定性(4)能彌補(bǔ)其他固體劑型的不足(5)可控制藥物的釋放時間和釋放藥物具體位置。但是，有些液體溶液不適用膠囊劑，因會將膠囊溶化；刺激性較強(qiáng)的藥物，均不宜制成膠囊劑，因膠囊劑在溶化時，會導(dǎo)致局部濃度過高而刺激粘膜。風(fēng)化藥物可使膠囊軟化，潮解藥物可使膠囊過分干燥失水而變脆，都不可以做成膠囊劑。明膠是由動物皮膚、骨、肌膜等結(jié)締組織中的膠原進(jìn)行降解而成為白色或淡黃色、半透明、微帶亮度的薄片或粉粒；故又叫做動物明膠。工業(yè)明膠是淡黃色透明或半透明等薄片或粉粒。無味，無臭。在冷水中吸水膨脹。在熱水中容易溶解，在甘油和醋酸中也易溶解，但在乙醇和乙醚中不溶。是一種大分子的親水膠體，明膠的主要組成為氨基酸組成相同而分子量分布很寬的多肽分子混合物，分子量一般在幾萬至十幾萬，明膠既具有酸性，又具有堿性，是一種兩性物質(zhì)，明膠的膠團(tuán)是帶電的，在電場作用下，它將向兩極中的某一極移動。明膠分子結(jié)構(gòu)上有大量的羥基，另外還有許多羧基和氨基，這使得明膠具有極強(qiáng)的親水性。凝膠性是明膠最重要的功能性質(zhì)，它是指明膠分子在一定條件下由無規(guī)則卷曲態(tài)逐漸恢復(fù)成有序三螺旋結(jié)構(gòu)，此過程主要分三個階段：第一，當(dāng)溫度降至凝固點(diǎn)約(35℃)以下時，明膠溶液中無規(guī)則卷曲的多肽鏈復(fù)旋成左手螺旋，相鄰的左手螺旋鏈段間作用產(chǎn)生氫鍵交聯(lián)，重新形成類膠原螺旋體的核心區(qū)域，此過程稱為“復(fù)性”；第二，類膠原螺旋體聚合形成微凝膠；第三，聚集體進(jìn)一步形成具有一定剛性的網(wǎng)絡(luò)凝膠。明膠的凝膠性受明膠的氨基酸組成、平均分子量及分子量分布、膠液濃度和ph、凝膠溫度和凝凍時間等多種因素影響。明膠不溶于有機(jī)溶劑，特別不易在冷水中溶解，可吸水膨脹至自身的5-10倍，明膠易在溫水中溶解，溫度降低而成凝膠，溶點(diǎn)在24-28℃之間，所以溶解度與凝固溫度相差比較小，容易受水分、溫度、濕度的影響而產(chǎn)生變化。明膠含有內(nèi)氨酸、甘氨酸、脯氨酸及羥脯氨酸等人體所需的18種氨基酸。明膠的制備方法是以動物的皮、骨作為原料，通過分類、洗浸、脫脂、中和、水解、過濾、濃縮、凝膠、烘干、粉碎等十幾道工序制成，制成一種無味、半透明、堅(jiān)硬顆?；蚍勰?。生產(chǎn)工藝有酸法(a型)、堿法(b型)，非常少數(shù)采用酶法制備明膠。明膠是肽分子聚合物質(zhì)，是膠原蛋白多級的水解產(chǎn)物，在食品、醫(yī)藥等工業(yè)領(lǐng)域起到非常廣泛應(yīng)用。食用明膠是一種食品添加劑，具有非常高的價值，它可以直接制成濃湯、水晶凍、色拉、蛋黃汁、糖霜、奶油糖、飲料、啤酒等；照相明膠用于制造膠卷、膠片等感光材料；明膠在醫(yī)藥領(lǐng)域可制成空心膠囊、明膠海綿等。伴隨著醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，明膠膠囊在中國從無到有，在現(xiàn)代工藝生產(chǎn)中是具有廣泛應(yīng)用的，在中國膠囊制作領(lǐng)域有著飛快發(fā)展，已經(jīng)有了很大的提高，對醫(yī)藥領(lǐng)域起到重要作用。明膠空心膠囊明膠為原材，添加適量的增塑劑、水、崩解劑等，經(jīng)過吸水溶脹、溶解膠液、蘸膠成型、烘干、拔殼、切割及整理和套合等工序制備。明膠具有水溶性，而且具有親和力，明膠經(jīng)過烘干失水后能夠成膜且質(zhì)地堅(jiān)硬，開始明膠膠囊就是因?yàn)檫@個原理制作出明膠膠囊的。明膠膠囊制劑在體內(nèi)溫度的作用下吸水溶解并且發(fā)生破裂或崩解，因?yàn)檫@樣的性質(zhì)在人的胃中溶解被消化的。明膠空心膠囊劑在醫(yī)藥類制劑中所占的百分比正在逐年上升，因此呈現(xiàn)在我們面前的是一個日益增長的龐大的明膠膠囊市場。近幾年來，明膠膠囊在市場占有一定地位，我國醫(yī)藥行業(yè)的產(chǎn)值也己經(jīng)達(dá)到了上萬億元，其中在所有醫(yī)藥制劑的產(chǎn)值中，國內(nèi)明膠空心膠囊劑占到了總產(chǎn)值的20％左右，每年有1000億粒左右的明膠空也膠囊使用量，在全球明膠空心膠囊行業(yè)中占到了30％左右。這使明膠空心膠囊的產(chǎn)量明顯供過于求，生產(chǎn)能力過剩，使明膠空心膠囊行業(yè)的激烈異常激烈，這樣的現(xiàn)象產(chǎn)生具有兩面性，優(yōu)點(diǎn)是可以推動整個行業(yè)發(fā)展，促進(jìn)行業(yè)研制新型明膠基膠囊殼，而缺點(diǎn)是商家看到利益而引發(fā)的不良后果，2012年曝光的毒膠囊事件，原因也是因?yàn)槊髂z的價格高，制備工藝復(fù)雜，所以明膠空心膠囊也是存在問題的，是將來醫(yī)藥行業(yè)需要解決的。魔芋葡甘聚糖是一種優(yōu)良的天然高分子化合物，同時具有特別的理化性質(zhì)，x-射線衍射表明，魔芋葡甘聚糖的粒子近似于無定型結(jié)構(gòu)，極易溶于水，且吸水后體積急劇膨脹魔芋葡甘聚糖可與水分子通過氫鍵、分子偶極、瞬間偶極、誘導(dǎo)偶極等作用力聚集，形成龐大而較難自由運(yùn)動的大分子在溶解過程中，水分子的擴(kuò)散遷移速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于魔芋葡甘聚糖大分子的擴(kuò)散遷移速度，使得魔芋膠顆粒發(fā)生溶脹或膨脹，其吸水量可達(dá)到相當(dāng)于自身體積的80～100倍。魔芋在堿性條件下容易發(fā)生沉淀例如，naoh的添加可促進(jìn)凝膠的形成這可能是由于乙?；拿摮龑?dǎo)致魔芋葡甘聚糖分子的自身聚集、分子鏈的纏繞，從而形成局部和連續(xù)的凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，魔芋葡甘聚糖在naoh溶液中形成的溶膠，其溶膠凝膠轉(zhuǎn)化溫度高于水溶膠，在魔芋葡甘聚糖凝膠形成過程中，凝固劑添加越多，凝膠化速度越快；但凝固劑過多，則凝膠氣泡難以排除，由于魔芋葡甘聚糖凝膠在堿性條件下加熱，其分子鏈上的乙酰基脫除，形成的凝膠十分穩(wěn)定，即使在100℃下反復(fù)加熱，其凝膠強(qiáng)度也基本不變，這種獨(dú)特的性質(zhì)在高分子多糖領(lǐng)域是非常罕見的另外，魔芋葡甘聚糖凝膠通過透析除堿后，仍能保持較好的凝膠結(jié)構(gòu)。根據(jù)魔芋葡甘聚糖特殊的吸水性、成膜性、凝膠性。將利用魔芋葡甘聚糖與其他高分子材料通過共混可以得到性能良好的復(fù)合膜材料，會具有良好的生物降解性。魔芋葡甘聚糖在水中分散呈膠體狀，被廣泛用作食品添加劑，主要由甘露聚糖和葡萄糖以β-1，4鍵鍵合的高分子量非離子型甘露聚糖，有少量以β-1，4鍵的之鍵結(jié)構(gòu)，沿葡甘露聚糖主鏈上平均每隔9～19個單糖單位有一個乙?；?，它有助于葡甘露聚糖的溶解。平均分子量20萬～200萬在水中的粘度非常大，溶解度很小，導(dǎo)致其在食品、飲料中的添加量很小通常小于2％，功能十分有限。因此對大分子進(jìn)行適當(dāng)水解降低表觀粘度，以提高在水中的溶解度，實(shí)現(xiàn)對魔芋葡甘聚糖的可控降解，若能適度地改變其分子量，則可使魔芋葡甘聚糖化學(xué)-生物法改性，以進(jìn)一步擴(kuò)大其應(yīng)用領(lǐng)域。因此利用酶解反應(yīng)具有高效性、專一性、反應(yīng)條件溫和、得到產(chǎn)物純度較高以及對環(huán)境的影響較小等優(yōu)點(diǎn)，選擇β-甘露聚糖酶作為魔芋葡甘聚糖水解反應(yīng)的催化劑，通過控制水條件，使魔芋葡甘聚糖發(fā)生有限水解，從而達(dá)到適度降低其分子量。魔芋葡甘聚糖具有生物相容性、生物降解性、保水性、成膜性、可塑性、增稠性和成膠等特性，已被廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、化工、石油、化妝品等諸多領(lǐng)域，用作食品添加劑、乳化劑和保水劑，還可制成保健食品等。魔芋成為植物的藥用時間久遠(yuǎn)，是一種復(fù)合性多糖，吸水后可作為為流質(zhì)性膳食纖維，雖然不被人體吸收，但可促進(jìn)腸胃蠕動，促進(jìn)人體對蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收，慣性便秘，防治腸癌、食道癌。對糖尿病、高血壓、冠心病、動脈硬化的效果顯著。此外，魔芋葡甘聚糖還可增加高密度脂蛋白，對人體伴有的脂代謝紊亂有明顯療效。它脂肪含量少，可制成清淡、低熱食品，是一種理想的天然減肥保健和抗癌食品。魔芋膠溶液具有良好的流變性，因此用作食品加工領(lǐng)域的添加劑和增稠劑。此外，與玉米淀粉、黃原膠、卡拉膠等多糖形成復(fù)合體系，能夠起到協(xié)同作用，出現(xiàn)凝膠性能提高的現(xiàn)象，可以使整個體系粘度增加。魔芋葡甘聚糖是天然、優(yōu)質(zhì)、無毒無害、可溶性的大分子多糖，這樣優(yōu)越的性質(zhì)可以在藥物領(lǐng)域發(fā)揮這越來越大的作用。魔芋葡甘聚糖的優(yōu)越，已經(jīng)在各行各業(yè)中有著廣闊的應(yīng)用。本發(fā)明以魔芋葡甘聚糖和明膠混合制備膠囊殼，利用魔芋葡甘聚糖的特性，實(shí)現(xiàn)與明膠共混，在可以制備出符合國家藥典標(biāo)準(zhǔn)的膠囊殼下，為了推廣魔芋最為當(dāng)今發(fā)展較快的新型材料，未來市場上魔芋將占據(jù)一定地位，在市場上，我們服用的各種膠囊制劑等是使用可食用明膠制作而成的，我們在日常生活中可以廣泛接觸到明膠，它具有口感好、蛋白質(zhì)高、脂肪低等優(yōu)勢。在植物空囊研發(fā)出來之前，藥輔企業(yè)大多采用食用明膠為原材料來制作生產(chǎn)明膠空膠囊?？紤]使用者的健康，研制出更綠色更環(huán)保的替代品，是全社會所需要的創(chuàng)新精神，而魔芋獨(dú)特的結(jié)構(gòu)賦予了它優(yōu)良的功能特性，研究表明，魔芋葡甘聚糖及其改性產(chǎn)物還具有很多的功能特性，說明魔芋葡甘聚糖是一種安全、健康的膳食纖維。為所有這些優(yōu)點(diǎn)使得魔芋凝膠成為膠囊制備的不可替代的候選，為了商家利益考慮，引進(jìn)新型替代品或者復(fù)合制劑制備膠囊殼，采用產(chǎn)量大的原料制備空心膠囊，實(shí)現(xiàn)科技創(chuàng)新，也符合國家發(fā)展的趨勢。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的一個目的是解決至少上述問題和/或缺陷，并提供至少后面將說明的優(yōu)點(diǎn)。為了實(shí)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的這些目的和其它優(yōu)點(diǎn)，提供了一種魔芋葡甘聚糖-明膠基膠囊的制備方法，包括以下步驟：步驟一、按重量份，取0.5～1.5份甘露酶加入2500～3500份水中，攪拌均勻，然后緩慢向燒杯中加入300～500份魔芋精粉；室溫降解8～12min；再向燒杯中加入300～500份魔芋精粉，降解8～12min；再向燒杯中加入300～500魔芋精粉，降解8～12min；再向燒杯中加入300～500份魔芋精粉，降解8～12min；調(diào)節(jié)ph，然后滅活10～30min；冷卻至室溫，即得魔芋葡甘聚糖降解液；步驟二、取魔芋葡甘聚糖降解液，加入甘油，在60～80℃下，攪拌均勻，然后加入明膠，在50rpm下攪拌，直至降解液中的明膠完全溶解，得到混合溶膠；所述魔芋葡甘聚糖降解液中的魔芋葡甘聚糖與明膠的重量比為1～1.5:1；所述甘油的加入量占混合溶膠質(zhì)量的4～6％；步驟三、將混合溶膠脫氣后，靜置蘸膠、冷凍、拔殼、切割、干燥，即得到魔芋葡甘聚糖-明膠基膠囊。優(yōu)選的是，所述調(diào)節(jié)ph至9～11，所述滅活采用在80℃恒溫水浴鍋中進(jìn)行。優(yōu)選的是，所述魔芋葡甘聚糖降解液中的魔芋葡甘聚糖與明膠的重量比為1:1；所述甘油的加入量占混合溶膠質(zhì)量的5％。優(yōu)選的是，所述靜置蘸膠的溫度為27～28℃；所述冷凍的溫度為-15～-20℃，冷凍時間為3～10min。優(yōu)選的是，所述滅活采用的方法為：將調(diào)節(jié)ph后的混合液輸入高壓脈沖電場處理室中，利用高壓脈沖電場進(jìn)行處理，所述高壓脈沖處理室中兩極板的間距為3～5cm；高壓脈沖處理參數(shù)為：脈沖幅度為12～18kv，脈沖頻率為200～300hz，脈沖寬度為12～15us；脈沖數(shù)15～20個。優(yōu)選的是，所述高壓脈沖處理室外圍設(shè)置有冷水循環(huán)系統(tǒng)，其中循環(huán)冷水溫度為1～3℃，水循環(huán)速度為1～3m/s。優(yōu)選的是，所述步驟三中，混合溶膠脫氣的方法為：采用超聲脫氣器，控制混合溶膠的流速為0.1～0.3m3/h，超聲功率為200～300w，超聲頻率為25～30khz，進(jìn)行脫氣。優(yōu)選的是，所述明膠替換為重量比為1:1～3的明膠和改性淀粉。優(yōu)選的是，所述改性淀粉的制備方法為：按重量份，在超臨界反應(yīng)裝置中加入10～20份羥丙基淀粉、3～5份沒食子酸、5～10份乙醇、50～80份水，調(diào)節(jié)ph至5，攪拌均勻，然后將體系密封，通入二氧化碳至30～40mpa、溫度40～45℃下的條件下反應(yīng)30～60min，然后卸去二氧化碳壓力，加入1～3份環(huán)氧氯丙烷、2～5份殼聚糖和1～3份菊粉，然后再次注入二氧化碳至壓力為45～60mpa，攪拌30～60min，卸壓，然后用乙醇沉淀，冷凍干燥，得到改性淀粉；通過羥丙基淀粉分子鏈上的活性羥基反應(yīng)生成的共聚物用于制備植物空心膠囊，可有效集成這兩種天然原材料的優(yōu)良性能，顯著提高了膠囊的品質(zhì)及成膠囊工藝(浸蘸法)可操作性，并大幅度降低植物膠囊制備成本，可解決目前植物膠囊制造中普遍存在的生產(chǎn)成本過高、操作復(fù)雜、質(zhì)標(biāo)不穩(wěn)定及品質(zhì)不可控等問題。優(yōu)選的是，所述步驟二的過程替換為：將魔芋葡甘聚糖降解液、甘油和明膠置于帶攪拌的密封容器中，向其中通入氮?dú)馐沟獨(dú)怙柡?，然后將該密封容器置?.5mev、30ma的電子加速器中進(jìn)行輻照攪拌處理，制得混合溶膠；所述輻照采用的輻照劑量率為200～500kgy/h，輻照劑量為500～2000kgy，攪拌速度為50r/min。。本發(fā)明至少包括以下有益效果：本發(fā)明制備的魔芋葡甘聚糖-明膠基膠囊膠囊殼厚度均勻、易拔殼無破裂、無插劈、氣泡少、無癟頭、無薄頭，對膠囊殼的強(qiáng)度和彈性檢測，脆碎度比單一明膠膠囊殼低，表示具有更強(qiáng)的彈性。對溶出度檢測，可以測定魔芋葡甘聚糖-明膠膠囊的釋藥效果，試驗(yàn)得到4-5min左右開始釋藥，60min左右，溶出率為95.5％。本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)、目標(biāo)和特征將部分通過下面的說明體現(xiàn)，部分還將通過對本發(fā)明的研究和實(shí)踐而為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解。附圖說明：圖1為本發(fā)明實(shí)施例1～5中得到的膠囊的成囊性結(jié)果圖；圖2為本發(fā)明實(shí)施例1,6～8中得到的膠囊的成囊性結(jié)果圖；圖3為本發(fā)明實(shí)施例1,9～12中得到的膠囊的成囊性結(jié)果圖；圖4為本發(fā)明實(shí)施例1,13～16中得到的膠囊的成囊性結(jié)果圖；圖5為本發(fā)明中5-氨基水楊酸濃度與峰面積標(biāo)準(zhǔn)曲線圖；圖6為采用本發(fā)明的膠囊殼在不同時間的5-氨基水楊酸溶出度曲線圖。具體實(shí)施方式：下面結(jié)合附圖對本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，以令本領(lǐng)域技術(shù)人員參照說明書文字能夠據(jù)以實(shí)施。應(yīng)當(dāng)理解，本文所使用的諸如“具有”、“包含”以及“包括”術(shù)語并不配出一個或多個其它元件或其組合的存在或添加。實(shí)施例1：一種魔芋葡甘聚糖-明膠基膠囊的制備方法，包括以下步驟：步驟一、按重量份，取0.025g甘露酶加入80ml蒸餾水中，攪拌均勻，然后緩慢向燒杯中加入10g魔芋精粉；室溫降解10min；再向燒杯中加入10g魔芋精粉，降解10min；再向燒杯中加入10g魔芋精粉，降解10min；再向燒杯中加入10g魔芋精粉，降解10min；調(diào)節(jié)ph至10，然后置于80℃恒溫水浴鍋中滅活20min；冷卻至室溫，即得魔芋葡甘聚糖降解液；降解液含量為40/120＝34％；步驟二、取魔芋葡甘聚糖降解液(魔芋葡甘聚糖的含量為4g)，加入甘油，在70℃下，150rpm攪拌均勻，然后加入明膠4g，在50rpm下攪拌，直至降解液中的明膠完全溶解，得到混合溶膠；所述甘油的加入量占混合溶膠質(zhì)量的5％；步驟三、將混合溶膠脫氣后，在27℃下靜置蘸膠、-18℃冷凍5min、拔殼、切割、干燥，即得到魔芋葡甘聚糖-明膠基膠囊。實(shí)施例2：加入明膠的量為8g，其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例3：加入魔芋葡甘聚糖降解液的量為(魔芋葡甘聚糖的含量為8g)，其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例4：加入魔芋葡甘聚糖降解液的量為(魔芋葡甘聚糖的含量為6g)，其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例5：加入魔芋葡甘聚糖降解液的量為(魔芋葡甘聚糖的含量為12g)，其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例6：所述甘油的加入量占混合溶膠質(zhì)量的3％；其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例7：所述甘油的加入量占混合溶膠質(zhì)量的4％；其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例8：所述甘油的加入量占混合溶膠質(zhì)量的6％；其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例9：步驟一中，調(diào)節(jié)ph至8，其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例10：步驟一中，調(diào)節(jié)ph至9，其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例11：步驟一中，調(diào)節(jié)ph至11，其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例12：步驟一中，調(diào)節(jié)ph至12，其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例13：在26℃下靜置蘸膠，其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例14：在28℃下靜置蘸膠，其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例15：在29℃下靜置蘸膠，其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例16：在30℃下靜置蘸膠，其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例17：所述滅活替換為以下方法：將調(diào)節(jié)ph后的混合液輸入高壓脈沖電場處理室中，利用高壓脈沖電場進(jìn)行處理，所述高壓脈沖處理室中兩極板的間距為3cm；高壓脈沖處理參數(shù)為：脈沖幅度為12kv，脈沖頻率為200hz，脈沖寬度為12us；脈沖數(shù)15個；所述高壓脈沖處理室外圍設(shè)置有冷水循環(huán)系統(tǒng)，其中循環(huán)冷水溫度為1℃，水循環(huán)速度為1m/s。其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例18：所述滅活替換為以下方法：將調(diào)節(jié)ph后的混合液輸入高壓脈沖電場處理室中，利用高壓脈沖電場進(jìn)行處理，所述高壓脈沖處理室中兩極板的間距為4cm；高壓脈沖處理參數(shù)為：脈沖幅度為15kv，脈沖頻率為250hz，脈沖寬度為15us；脈沖數(shù)18個；所述高壓脈沖處理室外圍設(shè)置有冷水循環(huán)系統(tǒng)，其中循環(huán)冷水溫度為2℃，水循環(huán)速度為2m/s。其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例19:所述步驟三中，混合溶膠脫氣的方法為：采用超聲脫氣器，控制混合溶膠的流速為0.2m3/h，超聲功率為250w，超聲頻率為25khz，進(jìn)行脫氣。其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例20：所述步驟三中，混合溶膠脫氣的方法為：采用超聲脫氣器，控制混合溶膠的流速為0.2m3/h，超聲功率為250w，超聲頻率為25khz，進(jìn)行脫氣。其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例21：所述明膠替換為重量比為1:1的明膠和改性淀粉；所述改性淀粉的制備方法為：按重量份，在超臨界反應(yīng)裝置中加入10份羥丙基淀粉、3份沒食子酸、5份乙醇、50份水，調(diào)節(jié)ph至5，攪拌均勻，然后將體系密封，通入二氧化碳至30mpa、溫度40℃下的條件下反應(yīng)30min，然后卸去二氧化碳壓力，加入1份環(huán)氧氯丙烷、2份殼聚糖和1份菊粉，然后再次注入二氧化碳至壓力為45mpa，攪拌30min，卸壓，然后用乙醇沉淀，冷凍干燥，得到改性淀粉。其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例22：所述明膠替換為重量比為1:2的明膠和改性淀粉；所述改性淀粉的制備方法為：按重量份，在超臨界反應(yīng)裝置中加入15份羥丙基淀粉、4份沒食子酸、8份乙醇、80份水，調(diào)節(jié)ph至5，攪拌均勻，然后將體系密封，通入二氧化碳至35mpa、溫度40℃下的條件下反應(yīng)45min，然后卸去二氧化碳壓力，加入2份環(huán)氧氯丙烷、4份殼聚糖和2份菊粉，然后再次注入二氧化碳至壓力為60mpa，攪拌45min，卸壓，然后用乙醇沉淀，冷凍干燥，得到改性淀粉。其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例23：所述步驟二的過程替換為：將魔芋葡甘聚糖降解液、甘油和明膠置于帶攪拌的密封容器中，向其中通入氮?dú)馐沟獨(dú)怙柡?，然后將該密封容器置?.5mev、30ma的電子加速器中進(jìn)行輻照攪拌處理，制得混合溶膠；所述輻照采用的輻照劑量率為200kgy/h，輻照劑量為600kgy，攪拌速度為50r/min。其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。實(shí)施例24：所述步驟二的過程替換為：將魔芋葡甘聚糖降解液、甘油和明膠置于帶攪拌的密封容器中，向其中通入氮?dú)馐沟獨(dú)怙柡停缓髮⒃撁芊馊萜髦糜?.5mev、30ma的電子加速器中進(jìn)行輻照攪拌處理，制得混合溶膠；所述輻照采用的輻照劑量率為500kgy/h，輻照劑量為2000kgy，攪拌速度為50r/min。其余工藝過程和參數(shù)與實(shí)施例1中的完全相同。對上述實(shí)施例1～24中得到膠囊殼進(jìn)行成囊性檢測：根據(jù)藥典和中國醫(yī)藥包裝協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)中對膠囊的要求，確定了六項(xiàng)鑒定指標(biāo)分別為膠囊壁厚、拔殼難易程度、色澤、插劈、氣泡、痘頭薄頭綜合為成囊性，進(jìn)行膠囊殼的評定，分?jǐn)?shù)分為1-12，分?jǐn)?shù)越高，表明膠囊的成囊性越好；其中，實(shí)施例1～5的膠囊的成囊性結(jié)果如圖1所示，實(shí)施例1在魔芋葡甘聚糖與明膠的比值為1:1左右時，成囊性效果最好。進(jìn)行6次對5組膠囊殼分別進(jìn)行打分，且求平均值為7.9、10.2、9.7、8.2、8.1，最終匯總結(jié)論壁厚比較均勻、拔殼比較容易、色澤均勻、無插劈，明膠與降解魔芋的混合，在一定的濃度范圍內(nèi)時，粘性增加，而有利于成殼，明膠濃度過大時，粘度過大，難蘸膠，難成殼；降解魔芋濃度低，會使蘸膠后難拔殼，降解魔芋濃度過大時，膠液粘度低、壁過厚，成囊效果不好。其中，實(shí)施例1，6～8的膠囊的成囊性結(jié)果如圖2所示，實(shí)施例1甘油濃度在5％左右時為最佳濃度，進(jìn)行6次對4組膠囊殼分別進(jìn)行打分，且求平均值為6.2、8.2、10.2、9.7，甘油濃度是影響膠囊殼壁厚、拔殼濃度的最重要的因素，因?yàn)楦视褪且环N親水性的增塑劑，低濃度增塑劑的加入改善了高聚物分子鏈間及分子內(nèi)形成的氨鍵作用，軟化膠囊殼的剛性結(jié)構(gòu)。然而甘油的濃度較高，能夠增大分子之間的距離，擴(kuò)大了分子之間的間隙，導(dǎo)致膠囊殼的致密性下降，從而使制得的膠囊殼的彈性降低，本發(fā)明測得當(dāng)甘油濃度低于5％時，隨著甘油濃度的增加膠囊殼成囊性增加，制得膠囊殼彈性好、壁厚度良好；當(dāng)甘油濃度大于5％時，隨著甘油濃度增加，膠囊殼的成囊性降低，膠囊殼變軟、彈性不好，存在膠囊殼頭變癟。甘油濃度為5％時，成囊性為10.2，之后隨著增加濃度成囊性變化平緩。其中，實(shí)施例1，9～12的膠囊的成囊性結(jié)果如圖3所示，實(shí)施例1中ph值為10為最佳ph值。進(jìn)行6次對5組膠囊殼分別進(jìn)行打分，且求平均值,為8.1、9.8、10.2、9.9、8.3，ph對壁的厚度、拔殼程度影響較大因?yàn)槟в笃细示厶侨苣z在酸性條件下可保持良好的性能，而堿性條件下容易發(fā)生沉淀，naoh的添加可促進(jìn)凝膠的形成這可能是由于乙?；拿摮龑?dǎo)致魔芋葡甘聚糖分子的自身聚集、分子鏈的纏繞，從而形成局部和連續(xù)的凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，所以凝膠在堿性條件下加熱，其分子鏈上的乙酰基脫除，形成的凝膠十分穩(wěn)定。ph值在9時開始隨著ph值增加成囊性增加平緩，在ph值為10時，成囊性最高為10.2。其中，實(shí)施例1,13～16的膠囊的成囊性結(jié)果如圖4所示，實(shí)施例1蘸膠溫度為27℃時，膠囊殼成囊性最佳。進(jìn)行6次對5組膠囊殼分別進(jìn)行打分，且求平均值為7.9、10.2、9.7、8.2、8.1，蘸膠溫度是影響膠囊殼壁厚度、拔殼程度的重要影響因素。在溶膠后，膠液溫度可達(dá)到45℃左右，但膠液溫度下降比較快，所以在最適溫度蘸膠比較困難，而膠液溫度過高，流動性強(qiáng)，難蘸膠導(dǎo)致膠囊殼壁過薄、難拔殼易破；膠液溫度過低，流動性差，粘度過大，蘸取的膠液不能成型，導(dǎo)致膠囊殼壁過厚，當(dāng)膠液溫度在27℃左右蘸取膠液時，壁厚度最佳、拔殼程度最佳、膠囊殼成囊性最佳，溫度小于27℃時，蘸膠后成囊性效果較差，當(dāng)蘸膠時，膠液溫度一定時，根據(jù)蘸膠環(huán)境溫度的不同，蘸膠效果也不同，而蘸膠膠液溫度的在一定范圍內(nèi)變化極小，而在27℃左右一定范圍外，蘸膠效果極差，所以在制備試驗(yàn)的過程中，必須將溫度控制好，否則蘸膠失敗。其中，實(shí)施例17～24的膠囊的成囊性結(jié)果如表1所示；表1實(shí)施例1718192021222324成囊性10.810.911.211.311.811.911.511.6對上述實(shí)施例1～24中得到膠囊殼脆碎度檢測，取各實(shí)施例制備的膠囊殼50粒，放置在平皿中，放入裝有飽和硝酸鎂溶液的干燥器中，置于25℃保持恒溫24h，將其取出，馬上逐粒放入直立在木板上的內(nèi)徑為24mm，高為200mm的玻璃管內(nèi)，將直徑為22mm的圓柱形砝碼從玻璃管口自由落下，觀察膠囊有無破裂，計(jì)算脆碎個數(shù)；結(jié)果如表2所示；表2實(shí)施例12345678脆碎個數(shù)13323432實(shí)施例910111213141516脆碎個數(shù)32233233實(shí)施例1718192021222324脆碎個數(shù)11000011對實(shí)施例1得到膠囊殼溶出度含量測定：首先進(jìn)行人工胃液配制：ph＝1.5鹽酸溶液：吸取2.5ml濃鹽酸于1000ml試劑瓶中，加入1000ml蒸餾水，搖勻，用配制的0.5mol/l的hcl、0.5mol/l的naoh調(diào)至ph為1.5，用ph計(jì)測定ph，即得。設(shè)定搖床的溫度為37℃，轉(zhuǎn)速為100rpm；取六個100ml錐形瓶，分別編號為1～6，向每個錐形瓶中加入ph1.5的模擬胃液45ml，再將錐形瓶放入搖床中預(yù)熱，準(zhǔn)備實(shí)施例1制備的六個空心膠囊殼(每個膠囊殼的厚度及重量要盡量相近)，向每個膠囊殼加入20mg于分析天平上精密稱取的5-氨基水楊酸(加量續(xù)精確)；裝填藥品用減量法(先將樣品放于稱量瓶中，置于天平盤上，稱取樣品和稱量瓶的重量，然后取出所需的試樣量，再稱得剩余樣品和稱量瓶的重量，兩次稱量之差，即為所需試樣的重量)；待錐形瓶的溫度近37℃，向每個錐形瓶中加入對應(yīng)的5-氨基水楊酸膠囊；待膠囊殼裂解完全后，取出錐形瓶，靜置，使囊材降解物沉淀；5-氨基水楊酸標(biāo)準(zhǔn)品的制備：分析天平上精密稱定100mg5-氨基水楊酸，加入到100ml容量瓶中，并用ph1.5的模擬胃液定容至刻度，即得標(biāo)準(zhǔn)品；取六個50ml容量瓶，分別編號，用移液槍分別向六個容量瓶移取5-氨基水楊酸標(biāo)準(zhǔn)品0.5ml,1.0ml,1.5ml,2.0ml,2.5ml,3.0ml并用ph1.5的模擬胃液定容至刻度，搖勻。標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制：用模擬胃液做空白，于303nm處分別測定六個標(biāo)準(zhǔn)品的吸光度，以5-氨基水楊酸的濃度為橫坐標(biāo)，吸光度為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線；溶出度測定：用移液槍分別吸取5-氨基水楊酸膠囊溶出液5ml，微膜過濾，取續(xù)濾液1ml于50ml容量瓶中，并用ph1.5的模擬胃液定容至刻度，搖勻；用蒸模擬胃液做空白，于303nm處分別測定六個5-氨基水楊酸膠囊溶出液的吸光度，記錄；利用標(biāo)準(zhǔn)曲線，找出對應(yīng)橫坐標(biāo)上的的濃度；5-氨基水楊酸濃度與峰面積標(biāo)準(zhǔn)曲線如圖5，標(biāo)準(zhǔn)曲線y＝0.1281x+0.0086，r2＝0.9977,線性范圍0.5mg/ml-3mg/ml。結(jié)果表明5-氨基水楊酸0.5mg/ml-3mg/ml范圍內(nèi)濃度與吸光率成線性關(guān)系。計(jì)算出膠囊殼平均溶出量為87.43％。累積溶出度測定:取6個100ml錐形瓶，分別編號，向每個錐形瓶中加入ph1.5的模擬胃液50ml，再將錐形瓶放入搖床中預(yù)熱；準(zhǔn)備實(shí)施例1制備的6個空心膠囊殼，向每個膠囊殼加入20mg于分析天平上精密稱取的5-氨基水楊酸；待錐形瓶的溫度近37℃，向每個錐形瓶中加入對應(yīng)的5-氨基水楊酸膠囊,待分別溶出5min、10min、25min、30min、45min、60min后，用移液槍分別吸取6個5-氨基水楊酸膠囊溶出液5ml于50ml容量瓶中，并用ph1.5的模擬胃液定容至刻度，搖勻；用蒸餾水做空白，于303nm處分別測定6個5-氨基水楊酸膠囊溶出液的吸光度，記錄；通過標(biāo)準(zhǔn)曲線，找出對應(yīng)橫坐標(biāo)上的的濃度。溶出度計(jì)算公式如下：熔出度＝c×d/w×100％其中，d：稀釋體積，吸取1ml溶出液于50ml容量瓶中；w：裝藥量。從圖6可以分析5-氨基水楊酸在4min-5min時開始釋放，10min左右膠囊殼開始加快釋放藥物，25min后釋藥速率平緩。在60min時溶出度為95.5％。采用同樣的操作方法，將上述采用的實(shí)施例1的膠囊殼替換為實(shí)施例17～18中的膠囊殼；其膠囊殼平均溶出量結(jié)果和60min溶出度如表3所示；表3盡管本發(fā)明的實(shí)施方案已公開如上，但其并不僅僅限于說明書和實(shí)施方式中所列運(yùn)用，它完全可以被適用于各種適合本發(fā)明的領(lǐng)域，對于熟悉本領(lǐng)域的人員而言，可容易地實(shí)現(xiàn)另外的修改，因此在不背離權(quán)利要求及等同范圍所限定的一般概念下，本發(fā)明并不限于特定的細(xì)節(jié)和這里示出與描述的圖例。當(dāng)前第1頁12