本發(fā)明屬于醫(yī)藥，涉及一種預防或/和治療肝損傷的藥物或保健食品/藥食同源食品/功能食品/膳食補充劑，特別涉及一種人參皂苷rd在制備預防或/和治療由癌癥或癌癥治療引起的肝損傷、藥物性肝損傷、酒精性肝損傷、免疫性肝損傷，以及病毒性肝損傷的藥物或保健食品/藥食同源食品/功能食品/膳食補充劑的應用。

背景技術(shù)：

1、肝臟是機體最大的代謝器官和消化腺體，從胃腸道吸收的物質(zhì)幾乎均要進入肝臟，在肝臟內(nèi)進行合成、分解、轉(zhuǎn)化、儲存。肝臟同時也是機體重要的免疫器官。各種有害因子和物質(zhì)，如病毒、毒物、藥物、乙醇、缺氧、免疫等可作用于肝組織，可直接導致肝細胞不同程度的損害，還可通過細胞因子網(wǎng)絡的激活，引起肝細胞的損傷、再生、肝纖維化，晚期則發(fā)展為肝功能衰竭。關(guān)于肝損傷機制及對其保護作用的研究，是國內(nèi)外醫(yī)學研究的焦點。

2、肝損傷是肝臟受到外界因素的入侵，從而引起的肝臟受損，其中肝損傷分為病理性肝損傷和化學性肝損傷，引發(fā)病理性肝損傷的原因主要有病毒性肝炎、肝硬化、肝癌等肝臟疾??；引發(fā)化學性肝損傷的原因主要有化學藥物中毒、過敏，如病毒性肝炎、酒精肝(酒精性脂肪肝)、有機農(nóng)藥中毒等等。臨床上綜合表現(xiàn)為血清中的ast、alt、che、no、nos含量的超標。近年來，肝損傷發(fā)病率呈明顯的上升趨勢，雖然治療的方法和藥物很多，治療水平不斷提高，可是，治療的難度和成本也在同步增長，對人民群眾的健康造成嚴重的威脅。因此，深入研究肝損傷的治療方法和藥品，特別是療效好、成本低的藥品，成為業(yè)內(nèi)普遍關(guān)注的焦點。肝損傷的機制復雜，各種因素之間相互作用、互為因果、相互促進。主要涉及細胞色素p-450酶系統(tǒng)、線粒體功能、細胞內(nèi)鈣超載、氧自由基的增多及中性粒細胞、各種細胞因子等，造成肝細胞不同程度的損害，導致肝細胞的壞死或凋亡。針對這些不同機制及其間的相互關(guān)系，近年來已經(jīng)觀察到不少藥物對肝損傷起保護作用，主要集中在抗氧化劑、膜穩(wěn)定劑、細胞因子網(wǎng)絡調(diào)節(jié)劑、凋亡抑制劑以及某些具有保肝作用的中藥等。找尋一個安全、針對性強、有效的治療策略和方法，是目前值得研究的一個熱點。

3、腫瘤是機體遺傳和環(huán)境致癌因素以協(xié)同的方式，引起遺傳物質(zhì)dna損傷、突變，同時伴隨有多個癌基因激活和腫瘤抑制基因失活，使正常細胞不斷增生、轉(zhuǎn)化而形成的新生物。其為一種以局部細胞異常增生為特征的全身性疾病。根據(jù)腫瘤對人體的危害程度不同，將其分成兩大類：良性腫瘤和惡性腫瘤。惡性腫瘤細胞能向周圍浸潤蔓延，甚至擴散轉(zhuǎn)移到其它器官組織，繼續(xù)成倍增生，造成對人體生命極大的威脅。

4、肝臟是腫瘤相關(guān)炎癥的主要發(fā)生器官，也是腫瘤治療過程中藥物體內(nèi)代謝的主要場所?？鼓[瘤藥物相關(guān)性肝損傷，主要是指抗腫瘤藥物治療或輔助藥物治療引起的肝臟損傷或原攜帶肝炎病毒的再激活。近年來抗腫瘤治療新藥不斷涌現(xiàn)，腫瘤患者生存期逐漸延長，但同時患者接受多種、長期的藥物治療機會也明顯增加，發(fā)生藥物性肝損傷的危險增加?？鼓[瘤藥物引起的肝損傷(即本質(zhì)性肝中毒)比較多見，對大多數(shù)人均有肝臟毒性作用，可分為直接肝損傷和間接肝損傷兩型，但這種肝毒性是可預測的。直接性肝損傷的特點為：用藥后發(fā)病率高，肝損傷與用藥劑量成正相關(guān)，潛伏期短。對肝臟有直接毒性的化療藥物有：氟尿嘧啶類藥物等。間接肝損傷的藥物干擾肝細胞正常代謝的某些環(huán)節(jié)，用藥后經(jīng)數(shù)時至數(shù)日出現(xiàn)肝細胞壞死、變性。間接性肝損傷發(fā)病率高，其損傷與用藥劑量有關(guān)。

5、有研究表明，隨著腫瘤的發(fā)展，肝細胞改變了它們的蛋白質(zhì)合成模式，結(jié)構(gòu)蛋白的合成逐漸減少，而急性期蛋白的合成迅速增加。這類蛋白包括c-反應蛋白(c-reactiveprotein，crp)、α1-抗胰蛋白酶、纖維蛋白原、α1-酸性糖蛋白、結(jié)合珠蛋白、α2-巨球蛋白、血清淀粉樣蛋白a、銅藍蛋白和補體因子。crp是不同類型癌癥非常重要的預后指標。事實上，白蛋白與crp的比值已被作為glasgow預后評分中的重要指標應用于臨床。血清淀粉樣蛋白a可與白細胞介素(interleukin，il)-6協(xié)同誘導肌肉蛋白分解，這也使得蛋白質(zhì)在肌肉中的降解速度大于肝臟的合成速度。這一過程實際上推動了氮從肌肉轉(zhuǎn)移到肝臟，進一步增加了肝臟的負擔，同時炎癥也隨之轉(zhuǎn)移到肝臟，大幅增加了肝臟疾病與癌癥共病的發(fā)生風險。關(guān)于肝損傷機制及對其保護作用的研究，是國內(nèi)外醫(yī)學研究的焦點。找尋一個安全、針對性強、有效的治療策略和方法，是目前值得研究的一個熱點。

6、人參皂苷rd(ginsenoside?rd)屬于二醇型人參皂苷，主要存在于人參、三七、西洋參中。具有廣泛的生物活性，對心腦血管、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等明顯的藥理作用，在鎮(zhèn)痛、神經(jīng)保護作用方面作用優(yōu)于其他單體皂苷，但其抗腫瘤及抗腫瘤治療引起的肝損傷的藥物作用及其機制尚未見文獻報道。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的首要目的是針對上述現(xiàn)有的預防或/和治療肝損傷的藥物或保健食品/藥食同源食品/功能食品/膳食補充劑存在的技術(shù)問題，提供人參皂苷rd保肝、護肝的性能和功效，用于預防或/和治療肝損傷，并提供人參皂苷rd新的藥用用途，即在預防、治療和調(diào)理肝損傷的藥物或保健食品/藥食同源食品/功能食品/膳食補充劑中的新應用。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明一方面提供一種人參皂苷rd在制備預防或/和治療肝損傷的藥物或保健食品/藥食同源食品/功能食品/膳食補充劑中的應用。

3、在篩選具有保肝、護肝的天然活性成分的過程中，發(fā)明人參的化學成分中人參皂苷rd具有顯著的抗肝損傷的作用。

4、其中，所述藥物或保健食品/藥食同源食品/功能食品/膳食補充劑用于預防或/和治療肝損傷的一種或多種。

5、特別是，所述肝損傷為由癌癥或癌癥治療引起的肝損傷、藥物性肝損傷、酒精性肝損傷、免疫性肝損傷，以及病毒性肝損傷。在具體的實施方式中，所述肝損傷為由癌癥(如肺癌)或癌癥治療(如抗體治療)引起的肝損傷、藥物(如對乙酰氨基酚)性肝損傷、酒精性肝損傷、免疫性肝損傷(如由刀豆球蛋白a引起的肝損傷)、病毒(如肝炎病毒)性肝損傷或它們中兩種或兩種以上的組合性肝損傷。

6、優(yōu)選本發(fā)明的應用是人參皂苷rd單獨作為活性成分的應用。即，本發(fā)明提供了人參皂苷rd單獨作為活性成分在制備預防或/和治療肝損傷的藥物或保健食品/藥食同源食品/功能食品/膳食補充劑中的應用。

7、優(yōu)選在本發(fā)明的應用中，所述藥物是口服藥物。

8、也優(yōu)選在本發(fā)明的應用中，所述藥物或保健食品/功能食品/膳食補充劑由人參皂苷rd與藥學上或食品上可接受的載體組成。在具體的實施方式中，所述載體包括丙二醇和/或生理鹽水，例如，丙二醇和生理鹽水可以以體積比1：1或1：9配制成所述載體。

9、本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式的制劑(在本文中，簡稱為單位制劑)，如片劑、丸劑、膠囊(包括持續(xù)釋放或延遲釋釋放形式)、粉劑、混懸劑、顆粒劑、酊劑、糖漿劑、乳液劑、懸浮液等劑型以及各種緩釋劑型。。優(yōu)選每一單位劑量的制劑(如，一片、一粒等可以一次給藥的制劑)中有效成分的含量是對哺乳動物安全并有效的，最優(yōu)選是對成人安全并有效的，由此可以讓醫(yī)生、護士或者患者自己在給藥時方便地一次給藥完成。根據(jù)實驗動物與人的等效劑量換算關(guān)系(通常可參見fda、sfda等藥品管理機構(gòu)的指導意見，也可參見“黃繼漢等.藥理試驗中動物間和動物與人體間的等效劑量換算.中國臨床藥理學與治療學，2004sep；9(9):1069-1072”)，可從實驗動物的劑量推導出成人的劑量，并根據(jù)成人的平均體重來換算出每一單位劑量的制劑中有效成分的含量。優(yōu)選在本發(fā)明的應用中，所述藥物的每單位制劑中人參皂苷rd的含量為50-100mg。

10、其中，所述人參皂苷rd可以是從三七、人參、西洋參等植物的根、莖、葉、花、果實中提取分離獲得，也可以是利用化學合成、化學轉(zhuǎn)化以及生物轉(zhuǎn)化等工藝制備而成。

11、其中，所述的人參皂苷rd含量為1％～99.9％；優(yōu)選為30～99.9％，進一步優(yōu)選為60～99.9％，更進一步優(yōu)選為80～99.9％，再更進一步優(yōu)選為98～99.9％。

12、其中，所述藥物或保健食品/藥食同源食品/功能食品/膳食補充劑由人參皂苷rd和藥學上可接受的載體組成。

13、特別是，所述人參皂苷rd的重量與所述制劑的總重量之比為0.01-100：100，優(yōu)選為0.1～100：100，進一步優(yōu)選為10～100：100。

14、特別是，藥學上可接受的載體通常被保健專家認可用于這一目的且作為藥劑的非活性成分。有關(guān)藥學上可接受的載體的匯編可以在《藥物賦形劑手冊》(handbookofpharmaceutical?excipients，第2版，由a.wade和p.j.weller編輯；americanpharmaceutical?association出版，washington?and?the?pharmaceutical?press，london，1994)等工具書中找到。

15、尤其是，所述的載體包括賦形劑，如淀粉、水等；潤滑劑，如硬脂酸鎂等；崩解劑，如微晶纖維素等；填充劑，如乳糖等；粘結(jié)劑，如預膠化淀粉、糊精等；甜味劑；抗氧化劑；軟膏基質(zhì)；透皮促進劑；防腐劑、矯味劑、香料等；

16、其中，所述藥物為口服制劑、外用制劑或針劑；所述的口服制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、口服液、滴劑、糖漿劑；所述的外用制劑為貼膏劑、軟膏劑、栓劑等；所述的針劑為注射液、粉針劑或凍干粉針劑。

17、其中，所述保健食品/藥食同源食品/功能食品/膳食補充劑為口服制劑；所述的口服制劑為片劑、粉劑、顆粒劑、茶劑、丸劑、膏劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、酒劑、糖漿劑、滴劑等。

18、本發(fā)明另一方面提供一種具有預防或/和治療肝損傷作用的藥物或保健食品/藥食同源食品/功能食品/膳食補充劑，該藥物或保健食品/藥食同源食品/功能食品/膳食補充劑含有人參皂苷rd。

19、其中，所述的人參皂苷rd含量為1％～99.9％；優(yōu)選為30～99.9％，進一步優(yōu)選為60～99.9％，更進一步優(yōu)選為80～99.9％，再更進一步優(yōu)選為98～99.9％。

20、特別是，所述人參皂苷rd的重量與所述制劑的總重量之比為0.01-100：100，優(yōu)選為0.1～100：100，進一步優(yōu)選為10～100：100。

21、特別是，所述藥物或保健食品/藥食同源食品/功能食品/膳食補充劑中還包括山豆根提取物、蒼耳子提取物、半枝蓮提取物、苦參提取物、蒲公英提取物、金銀花提取物、生姜提取物、葡萄子提取物、石榴子提取物、維生素c及其衍生物或維生素e及其衍生物。

22、所述藥物可以采用本領(lǐng)域公知的方法制成各種劑型，如片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、貼膏劑，軟膏劑、栓劑等。

23、另外，本發(fā)明還提供了如下應用：

24、人參皂苷rd在制備降低cona誘導的個體的血清alt、ast和ldh活性以及肝組織炎性細胞因子il-1β、il-18及ifn-β含量的試劑中的應用；

25、人參皂苷rd在制備降低cona或pd-1單抗加重cona誘導的lewis肺癌個體的血清alt、ast和ldh活性以及肝組織炎性細胞因子il-1β、il-18及ifn-β含量的試劑中的應用；

26、人參皂苷rd在制備降低對乙酰氨基酚誘導的個體的血清alt和ast活性、tnf-α與il-6水平以及mda含量的試劑中的應用；

27、人參皂苷rd在制備降低肝炎病毒誘導的個體的血清alt和ast活性、tnf-α與il-6水平以及以及升高的肝炎病毒誘導的個體的tp和alb的試劑中的應用。

28、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的明顯優(yōu)點：

29、1、本發(fā)明對已知化合物人參皂苷rd發(fā)掘了新的藥用價值，將其用于預防或/和治療肝損傷，并可制備成預防或/和治療肝損傷的藥物或保健食品/藥食同源食品/功能食品/膳食補充劑，從而為人參藥材的應用開拓了一個新的領(lǐng)域。

30、2、本發(fā)明的系列實驗研究證明人參皂苷rd具有顯著的預防或/和治療肝損傷的功效。

31、3、本發(fā)明的人參皂苷rd預防或/和治療肝損傷的藥理作用強，見效快、毒副作用小、安全性好，能夠長期服用，具有良好的藥用前景。

32、4、本發(fā)明的產(chǎn)品原料來源豐富、價廉、臨床使用安全，制備工藝簡單，可制成各種劑型，且服量小，使用方便，因此易于推廣。

33、5、本發(fā)明既可采用單一成分的人參皂苷rd預防或/和治療肝損傷的活性成分制備抗肝損傷藥物，又可采用人參皂苷rd與其它活性成分(例如與山豆根提取物、蒼耳子提取物、半枝蓮提取物、苦參提取物、蒲公英提取物、金銀花提取物、生姜提取物、葡萄子提取物、石榴子提取物、維生素c及其衍生物或維生素e及其衍生物)共同組方，制備保肝、護肝的復方藥物。