本技術(shù)涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種抗體偶聯(lián)藥物及其用途。

背景技術(shù)：

1、過(guò)去腫瘤治療主要是以化療藥物為主，化療是使用細(xì)胞毒藥物的首選系統(tǒng)性癌癥治療方式，主要通過(guò)干擾細(xì)胞周期，延緩或徹底阻止腫瘤細(xì)胞繁殖來(lái)實(shí)現(xiàn)，但由于化療藥物也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞進(jìn)行無(wú)差別殺傷，因此會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的副作用。

2、抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug?conjugates，adc)是一種由靶向特異性抗原的抗體和毒素分子通過(guò)連接子偶聯(lián)而成的治療劑，兼具傳統(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)及抗體藥物的腫瘤靶向性。這也意味著，與以往傳統(tǒng)的化療藥物相比，抗體藥物偶聯(lián)物能精準(zhǔn)地結(jié)合腫瘤并降低對(duì)正常細(xì)胞的影響(mullard?a,(2013)nature?reviews?drug?discovery,12:329-332；dijoseph?jf,armellino?dc,(2004)blood,103:1807-1814)。因此，從聚焦的疾病領(lǐng)域來(lái)看，adc藥物集中度非常高，主要集中在腫瘤領(lǐng)域。

3、2000年第一抗體藥物偶聯(lián)物mylotarg(吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumabozogamicin)，惠氏制藥有限公司)被美國(guó)fda批準(zhǔn)上市，用于治療急性髓細(xì)胞白血病(drugsof?the?future(2000)25(7):686；us4970198；us5-79233；us5585089；us5606040；us5693762；us5739116；us5767285；us5773001)。

4、2011年8月，adcetris(brentuximab?vedotin，西雅圖基因遺傳公司)通過(guò)美國(guó)fda快速審評(píng)通道，用于治療霍奇金淋巴瘤以及復(fù)發(fā)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤(nat.biotechnol(2003)21(7):778-784；wo2004010957；wo2005001038；us7090843a；us7659241；wo2008025020)。是一種新型靶向adc藥物，能使藥物直接作用于淋巴瘤細(xì)胞上的靶點(diǎn)cd30后發(fā)生內(nèi)吞作用從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。mylotarg和adcetris都是針對(duì)血液腫瘤進(jìn)行靶向治療，血液腫瘤和實(shí)體腫瘤相比組織結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單。2013年2月，kadcyla(ado-trastuzumab?emtansine，t-dm1)獲得美國(guó)fda批準(zhǔn)，用于治療her陽(yáng)性同時(shí)對(duì)曲妥珠單抗(tratuzumab，商品名：herceptin)和紫杉醇有抗藥性的晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者(wo2005037992；us8088387)。kadcyla是美國(guó)fda批準(zhǔn)的治療實(shí)體腫瘤的第一個(gè)adc藥物。

5、2019年12月，由第一三共開(kāi)發(fā)的ds-8201a(trastuzumab?deruxtecan，商品名：enhertu)在美國(guó)被fda加速批準(zhǔn)用于治療既往已經(jīng)接受過(guò)2種以上her2靶向療法的不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性her2陽(yáng)性乳腺癌成人患者。enhertu由拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑有效載荷(dxd)通過(guò)可切割的四肽連接子組成。連接子與抗體上的半胱氨酸殘基相連，adc的dar約為8。2020年4月，sacituzumab?govitecan(商品名：immunomedics?inc.)被fda批準(zhǔn)用于治療三陰性乳腺癌。它靶向腫瘤相關(guān)鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)2(trop-2)受體，該受體通常在三陰性乳腺癌中高水平表達(dá)。有效載荷sn-38是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑，通過(guò)可水解連接子(ph敏感連接子)cl2a與抗體連接，通過(guò)半胱氨酸殘基與抗體結(jié)合，它的dar為7.6。兩種喜樹(shù)堿類adc都采用了高dar值的偶聯(lián)策略。

6、截止到2022年12月，全球共有15款adc藥物被批準(zhǔn)上市，用于治療多種癌癥，包括血液瘤與實(shí)體瘤。然而，目前的adc藥物還通常存在水溶性較差以及高dar值帶來(lái)毒性的安全性缺陷，在某些實(shí)例中，化合物的設(shè)計(jì)具有限制性旁觀者效應(yīng)，靶向腫瘤細(xì)胞內(nèi)初步降解產(chǎn)物具有較強(qiáng)旁觀者效應(yīng)，具有跨膜能力，可對(duì)相鄰細(xì)胞進(jìn)行殺傷，再次降解為奧瑞他汀f后不具有跨膜能力，限制性旁觀者效應(yīng)提升了藥物的安全性。因此，本領(lǐng)域仍需要進(jìn)一步優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，提高偶聯(lián)藥物的水溶性，增加偶聯(lián)效率，并且在有效性增加的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高安全性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在第一方面，本技術(shù)提供了式(i)化合物或其同位素標(biāo)記化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，

2、p-l-d???(i)

3、其中，

4、p具有以下結(jié)構(gòu)：

5、

6、m和n各自獨(dú)立地選自0至12中的任一整數(shù)；

7、x1選自鍵、c1-c6亞烷基、亞氨基、酯基、酰胺基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、砜基、磺酰胺、酮基、脲基或磷酸酯基；

8、x2選自鍵、氮、氧、硫、磷、c1-c6亞烷基、亞氨基、酯基、酰胺基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、砜基、磺酰胺、酮基、脲基或磷酸酯基；

9、l具有以下結(jié)構(gòu)：

10、

11、n1和n2各自獨(dú)立地選自1至6中的任一整數(shù)；

12、r1選自親水性基團(tuán)；

13、r2和r3各自獨(dú)立選自h、鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c3-c6環(huán)烷基，或者r2和r3與其所連接的碳原子一起組成c3-c6環(huán)烷基，其中所述c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基或c3-c6環(huán)烷基中的一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被鹵素、羥基、氰基、氨基、c1-c3烷基或苯基取代；

14、r4選自α-氨基酸通式r-ch(nh2)cooh中的r基；

15、r5選自鍵或-y1-r6-y2-，其中y1為鍵、-nh-或-o-，y2為-nh-或-c＝o-，r6選自-(ch2)z-、-(och2)z-、-(ch2o)z-、-(ch2ch2o)z-、-(och2ch2)z-、c3-c6環(huán)烷基或其共價(jià)連接的組合，z選自0至6中的任一整數(shù)；以及

16、d為毒素分子或其他等效物。

17、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述親水性基團(tuán)可以具有至少三個(gè)(例如三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)等)由含氧基團(tuán)組成的醚鍵和/或羥基(所述親水性基團(tuán)的分子量?jī)?yōu)選地介于100至500da之間，如約200da、300da或400da等)，更優(yōu)選地，所述親水性基團(tuán)可以具有以下結(jié)構(gòu)中的任一種：

18、

19、在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，r2和r3可以各自獨(dú)立選自h、f、cl、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，或者r2和r3可以與其所連接的碳原子一起組成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中所述甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基中的一個(gè)或多個(gè)氫原子任選地被鹵素、羥基、氰基、氨基、c1-c3烷基或苯基取代。

20、在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，r4可以選自α-氨基酸(或稱為蛋白質(zhì)氨基酸、基本氨基酸、標(biāo)準(zhǔn)氨基酸)中的谷氨酸、天冬氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、丙氨酸、纈氨酸或色氨酸的r基；優(yōu)選谷氨酸、天冬氨酸或賴氨酸。例如，谷氨酸的r基為-(ch2)2cooh，賴氨酸的r基為-(ch2)4-nh2。

21、在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，r5選自鍵、-o-(ch2)z-nh-、-(och2)z-nh-、-(och2)z-co-、-(och2ch2)z-co-或-(och2ch2)z-nh-，z選自1至3中的任一整數(shù)；優(yōu)選鍵、-(och2)z-co-、-(och2ch2)z-co-或-(och2ch2)z-nh-；進(jìn)一步更優(yōu)選-(och2ch2)z-co-或-(och2ch2)z-nh-。

22、在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，按照功能分類，所述毒素分子可以為微管破壞劑、抗有絲分裂抑制劑或dna損傷藥物等；或者按照結(jié)構(gòu)分類，所述毒素分子可以為美登素類、奧瑞他汀類、紫杉醇類、安曲霉素類、卡奇霉素類、多卡米星類、喜樹(shù)堿類或鵝膏蕈堿類等毒素分子。

23、在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述毒素分子可以為具有以下結(jié)構(gòu)的奧瑞他汀f衍生物：

24、

25、在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述毒素分子可以為具有以下結(jié)構(gòu)的依喜替康類似物：

26、

27、為了簡(jiǎn)明起見(jiàn)，后文所述“式(i)化合物”或“本技術(shù)的化合物”也可以涵蓋式(i)化合物的任意同位素標(biāo)記化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥、或其代謝物。

28、術(shù)語(yǔ)“光學(xué)異構(gòu)體”意指，當(dāng)化合物具有一個(gè)或更多個(gè)手性中心時(shí)，每個(gè)手性中心可以存在r構(gòu)型或s構(gòu)型，由此構(gòu)成的各種異構(gòu)體為光學(xué)異構(gòu)體。光學(xué)異構(gòu)體包括所有的非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體或其混合物形式。例如，通過(guò)手性色譜柱或通過(guò)手性合成可以分離光學(xué)異構(gòu)體。

29、術(shù)語(yǔ)“幾何異構(gòu)體”意指，當(dāng)化合物中存在雙鍵時(shí)，該化合物可以存在順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體、e型異構(gòu)體和z型異構(gòu)體。幾何異構(gòu)體包括順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體、e型異構(gòu)體、z型異構(gòu)體或其混合物形式。

30、術(shù)語(yǔ)“互變異構(gòu)體”指因分子中某一原子在兩個(gè)位置迅速移動(dòng)而產(chǎn)生的異構(gòu)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解：互變異構(gòu)體之間可以互相轉(zhuǎn)變，在某一狀態(tài)下可能會(huì)達(dá)到一種平衡狀態(tài)而共存。

31、除非另有指明，本文提到“式(i)化合物”或“本發(fā)明的化合物”時(shí)也涵蓋該化合物中任一個(gè)原子被其同位素原子代替而得到的同位素標(biāo)記化合物。本發(fā)明包括式(i)化合物的所有藥學(xué)上可接受的同位素標(biāo)記化合物，其中，一個(gè)或者多個(gè)原子被具有與通常在自然界中所發(fā)現(xiàn)的原子相同原子序數(shù)但是不同原子質(zhì)量或者質(zhì)量數(shù)的原子所替換。

32、適用于包含在本發(fā)明的化合物中的同位素的實(shí)例包括氫的同位素，諸如2h(d)和3h(t)，碳的同位素，諸如11c、13c和14c，氯的同位素，諸如37cl，氟的同位素，諸如18f，碘的同位素，諸如123i和125i，氮的同位素，諸如13n和15n，氧的同位素，諸如15o、17o和18o，以及硫的同位素，諸如35s。

33、式(i)的同位素標(biāo)記化合物一般可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或者通過(guò)使用合適的同位素標(biāo)記試劑代替先前使用的非標(biāo)記試劑以類似于在本文所附的實(shí)例和制備中所描述的方法，來(lái)進(jìn)行制備。

34、式(i)化合物可以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在，比如，式(i)化合物的酸加成鹽和/或堿加成鹽。除非另有指明，否則本文所用的“藥學(xué)上可接受的鹽”包括可出現(xiàn)于式(i)化合物內(nèi)的酸加成鹽或堿加成鹽。

35、式(i)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽類包括其酸加成鹽和堿加成鹽。適當(dāng)?shù)乃峒映甥}是由形成無(wú)毒性鹽的酸所形成的。其實(shí)例包括但不限于：乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、2-(4-羥芐基)苯甲酸鹽、氫氯化物/氯化物、氫溴化物/溴化物、氫碘化物/碘化物、2-羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、十六酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。適當(dāng)?shù)膲A加成鹽是由形成無(wú)毒性鹽的堿所形成的。其實(shí)例包括但不限于：鋁、精氨酸、鈣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、氨丁三醇和鋅鹽。還可形成酸和堿的半鹽，例如半硫酸鹽和半鈣鹽。關(guān)于合適的鹽的綜述，參見(jiàn)handbook?of?pharmaceutical?salts:properties,selection?and?use?by?stahland?wermuth(wiley-vch,2002)。用于制備本文中所述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。

36、本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，式(i)化合物無(wú)論以溶劑化形式存在或以未溶劑化形式存在，其都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

37、本發(fā)明的某些化合物可以不同晶型或不定型形式存在，無(wú)論以何種形式存在，式(i)化合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

38、為了避免歧義，下面對(duì)本文中所使用的術(shù)語(yǔ)給出定義。除非另有說(shuō)明，本文所用術(shù)語(yǔ)的含義如下。

39、術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指相應(yīng)的化合物、載體或分子適于給予人。優(yōu)選地，該術(shù)語(yǔ)是指由管理機(jī)構(gòu)例如cfda(中國(guó))、emea(歐洲)、fda(美國(guó))等任意國(guó)家管理機(jī)構(gòu)認(rèn)證的用于哺乳動(dòng)物優(yōu)選人。

40、“前體藥”是指通過(guò)與酶、胃酸等在生理?xiàng)l件下在活體內(nèi)例如通過(guò)各自在酶催化下進(jìn)行的氧化、還原、水解等反應(yīng)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的衍生物。

41、“代謝物”是指在細(xì)胞或有機(jī)體優(yōu)選人中源自本發(fā)明任意化合物的所有分子。

42、在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“被取代”是指基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1至5個(gè)，更優(yōu)選1至3個(gè))氫原子獨(dú)立地被相應(yīng)數(shù)目的取代基所代替。

43、在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“獨(dú)立地”是指當(dāng)取代基的個(gè)數(shù)超過(guò)一個(gè)時(shí)，這些取代基可以相同也可以不同。

44、在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“任選”或“任選地”表示其所描述的事件可以發(fā)生或不發(fā)生。例如，一個(gè)基團(tuán)“任選地被取代”表示：該基團(tuán)可以是未被取代的，也可以是被取代的。

45、在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“烷基”是指飽和的脂族烴，包括直鏈及支鏈。在一些實(shí)施方式中，烷基團(tuán)具有1-8個(gè)、或1-6個(gè)、或1-3個(gè)碳原子。例如，術(shù)語(yǔ)“c1-8烷基”是指具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈原子團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“c1-8烷基”在其定義中包括術(shù)語(yǔ)“c1-6烷基”、“c1-c3烷基”和“c1-c4烷基”。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、異戊基、新戊基、(r)-2-甲基丁基、(s)-2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,3-二甲基丙基、2,3-二甲基丁基、己基等。烷基團(tuán)可任選地被一或多個(gè)(例如，1至5個(gè))適當(dāng)?shù)娜〈〈?/p>

46、在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”是指具有一或多個(gè)鹵素取代基的烷基團(tuán)(至多全鹵代烷基，即，烷基團(tuán)的每個(gè)氫原子均被鹵素原子所取代)。例如，術(shù)語(yǔ)“c1-c6鹵代烷基”是指具有一或多個(gè)鹵素取代基的c1-6烷基團(tuán)(至多全鹵代烷基，即，烷基團(tuán)的每個(gè)氫原子均被鹵素原子所取代)。另舉一例，術(shù)語(yǔ)“c1-c4鹵代烷基”是指具有一或多個(gè)鹵素取代基的c1-4烷基團(tuán)(至多全鹵代烷基，即，烷基團(tuán)的每個(gè)氫原子均被鹵素原子所取代)；術(shù)語(yǔ)“c1-3鹵代烷基”是指具有一或多個(gè)鹵素取代基的c1-3烷基團(tuán)(至多全鹵代烷基，即，烷基團(tuán)的每個(gè)氫原子均被鹵素原子所取代)；且術(shù)語(yǔ)“c1-2鹵代烷基”是指具有一或多個(gè)鹵素取代基的c1-2烷基團(tuán)(即，甲基或乙基)(至多全鹵代烷基，即，烷基團(tuán)的每個(gè)氫原子均被鹵素原子所取代)。再另舉一例，術(shù)語(yǔ)“c1鹵代烷基”是指具有1、2或3個(gè)鹵素取代基的甲基團(tuán)。鹵代烷基團(tuán)的例子包括：cf3、c2f5、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2cl等。

47、在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“c3-c6環(huán)烷基”是指具有含3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

48、本文中，與取代基個(gè)數(shù)、碳原子個(gè)數(shù)、環(huán)原子個(gè)數(shù)相關(guān)的數(shù)目范圍表示該范圍內(nèi)所有整數(shù)的逐個(gè)列舉，而范圍僅是作為一種簡(jiǎn)化的表示法。例如：“1-4個(gè)取代基”表示1、2、3或4個(gè)取代基；“3-8個(gè)環(huán)原子”表示3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)或8個(gè)環(huán)原子。因此，與取代基個(gè)數(shù)、碳原子個(gè)數(shù)、環(huán)原子個(gè)數(shù)相關(guān)的數(shù)目范圍也涵蓋其任意一個(gè)子范圍，且每一個(gè)子范圍也視為被本文公開(kāi)。

49、本技術(shù)化合物可按有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方式制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以參照本技術(shù)具體實(shí)施例的具體化合物的合成路線，對(duì)反應(yīng)原料和反應(yīng)條件進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整而得到其它化合物的合成方法。

50、在第二方面，本技術(shù)提供了一種偶聯(lián)物，其包括根據(jù)前述的式(i)化合物或其同位素標(biāo)記化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物作為所述偶聯(lián)物的偶聯(lián)前體。

51、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述偶聯(lián)物包括靶向部分。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“靶向部分”是能夠結(jié)合生物實(shí)體的化學(xué)部分，例如抗體、合成功能化抗體、酶、蛋白質(zhì)或肽或任何其他靶向配體。靶向部分可以使治療劑或小分子定位于特定的靶向位點(diǎn)，例如腫瘤或組織。這可以有效地增加治療劑在靶向位點(diǎn)的功效，同時(shí)最小化對(duì)正常細(xì)胞的不想要的副作用。

52、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，靶向部分可包括但不限于是對(duì)選自由her2，egfr，claudin18.2,c-met,nectin-4,ror1,gpnmb，cd56，tacstd2(trop2)，ceacam5，葉酸受體-α，間皮素，enpp3，鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶c，slc44a4，napi2b，cd70，粘蛋白1，steap1，連接蛋白4，5t4，sltrk6，sc-16，liv-1，p-鈣粘著蛋白，psma，纖連蛋白外結(jié)構(gòu)域b，內(nèi)皮素受體etb，肌腱蛋白c，膠原蛋白iv，vegfr2，骨膜蛋白，cd30，cd79b，cd19，cd22，cd138，cd37，cd33，cd74，cd19和cd98組成的組中的抗原特異的抗體或合成功能化抗體。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述靶向部分可以是曲妥珠單抗或合成功能化的曲妥珠單抗。

53、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述靶向部分可以通過(guò)鏈間二硫鍵的還原形成游離巰基(即通過(guò)-s-)，以與所述式(i)化合物的馬來(lái)酰亞胺基團(tuán)進(jìn)行偶聯(lián)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述抗體偶聯(lián)物的dar值為1-10中的任一整數(shù)或小數(shù)，優(yōu)選4-8(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或其間的任一小數(shù)，優(yōu)選地，dar值為4-8，更特別是6.9、7.45等)。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“dar值”表示在每個(gè)單抗上連接的毒素分子的平均數(shù)量。

54、在第三方面，本技術(shù)提供了一種藥物組合物，其包含式(i)化合物或其同位素標(biāo)記化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥、或其代謝物，或者上述偶聯(lián)物；以及藥學(xué)上可接受的載體。

55、藥學(xué)上可接受的載體可以是有機(jī)或無(wú)機(jī)惰性載體材料，例如，合適的載體包括水、明膠、阿拉伯樹(shù)膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇、凡士林、甘露醇、纖維素、纖維素衍生物、糖精鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂、鹽水、甘油、乙醇等。此外，藥物組合物還可含有其他藥物添加劑，例如調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、緩沖劑、稀釋劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑等。

56、本技術(shù)的藥物組合物的劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、丸劑、栓劑、膜劑、貼片、氣霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。本技術(shù)的藥物組合物可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。

57、在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物的劑型選自片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、糖漿劑、吸入劑和注射劑。

58、用于口服的固體劑型可以包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和顆粒。在這種固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性賦型劑(或載體)(例如，檸檬酸鈉或磷酸二鈣)混合，其中還可以包括：(a)填料或混合劑(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)；(b)粘結(jié)劑(例如，羧基甲基纖維素、褐藻酸酯、凝膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹(shù)膠)；(c)保濕劑(例如，丙三醇)；(d)崩解劑(例如，瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些合成的硅酸酯、碳酸鈉)；(e)溶液阻滯劑(例如，石蠟)；(f)吸收促進(jìn)劑(例如，季銨化合物)；(g)潤(rùn)濕劑(例如，十六烷醇和單硬脂酸丙三醇酯)；(h)吸附劑(例如，高嶺土和斑脫土)和(i)潤(rùn)滑劑(例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉)或其混合物混合。

59、適于腸胃外施用的制劑例如注射劑可以包括適于注射的水性和非水性等滲無(wú)菌溶液，以及水性和非水性無(wú)菌混懸劑。本文提供的腸胃外制劑任選地包含在單位劑量或多劑量密封容器(例如安瓿)中，并且可以儲(chǔ)存在僅需要于即將使用前添加無(wú)菌液體載體(例如注射用水)的冷凍干燥(凍干)條件下。用于重構(gòu)藥物組合物(例如在注射前)的合適稀釋劑的實(shí)例包括抑菌性注射用水、5％葡萄糖水溶液、磷酸鹽緩沖鹽水、林格氏(ringer's)溶液、鹽水、無(wú)菌水、去離子水及其組合。

60、噴霧劑可含有賦形劑，如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉劑，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可另外含有常規(guī)推進(jìn)劑，例如氯氟烴和揮發(fā)性未經(jīng)取代的烴，例如丁烷和丙烷。吸入劑可包含賦形劑如乳糖，或是包含如聚環(huán)氧乙烷-9-月桂基醚，甘氨膽酸鹽和脫氧膽酸鹽的含水溶液，或是油性溶液以鼻滴劑或噴霧，或凝膠形式施用。

61、本技術(shù)的化合物在其藥物組合物中的含量可以根據(jù)實(shí)際需要(例如劑型、施用方式、施用對(duì)象等)進(jìn)行調(diào)整，例如為0.1-95重量％，例如1-95重量％，5-90重量％，10-80重量％等。

62、具體地，本技術(shù)的藥物組合物中可以特別地包含0.001-10g(例如0.05g、0.1g、0.5g、1g或5g等)的本技術(shù)的化合物。

63、在第四方面，本技術(shù)提供了式(i)化合物或其同位素標(biāo)記化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥、或其代謝物，或者上述偶聯(lián)物在制備用于在有此需要的受試者中治療或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。式(i)化合物或其同位素標(biāo)記化合物、或其光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其前體藥、或其代謝物，或者上述偶聯(lián)物可以用于在有此需要的受試者中治療或預(yù)防所述癌癥。

64、本技術(shù)使用的術(shù)語(yǔ)“受試者”是指可潛在地從用式(i)化合物進(jìn)行的治療中受益的任何人類或非人類生物體。示例性受試者包括任何年齡的人類或哺乳動(dòng)物。優(yōu)選地，所述受試者是人。

65、本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療”包括在哺乳動(dòng)物、尤其人類中治療疾病或癥狀且包括：(a)抑制感染、疾病或癥狀，即遏制或延緩感染、疾病或癥狀的發(fā)展；(b)緩解感染、疾病或癥狀，即引起疾病或癥狀的消退，和/或(c)感染、疾病或癥狀的治愈。

66、本文使用的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”包括在哺乳動(dòng)物、尤其人類中進(jìn)行預(yù)防性療法以旨在降低感染、疾病或癥狀發(fā)生的可能性?？梢愿鶕?jù)與一般群體相比感染或患有疾病或癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加為因素來(lái)選擇接受預(yù)防性療法的患者?！邦A(yù)防”可以包括對(duì)尚未呈現(xiàn)感染或臨床病況的受試者進(jìn)行處置，和預(yù)防相同或類似感染或臨床病況的第二次出現(xiàn)。

67、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥可以是本領(lǐng)域已知的各種癌癥，包括但不限于，例如骨癌、腦癌、乳腺癌、宮頸癌、喉癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌、脊柱癌、胃癌、子宮癌、和/或淋巴癌等。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述癌癥可以是her2陽(yáng)性癌癥。在本發(fā)明的更優(yōu)選實(shí)施方式中，所述her2陽(yáng)性癌癥可以是其中her2過(guò)表達(dá)的癌癥。在本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方式中，所述癌癥可以是乳腺癌。

68、在第五方面，本技術(shù)提供了一種治療或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的本發(fā)明上述的藥物或藥物組合物。

69、在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以通過(guò)口服、腸胃外、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、經(jīng)肺、經(jīng)呼吸道、經(jīng)陰道、經(jīng)直腸、腹膜內(nèi)、病灶內(nèi)、病灶周圍等途徑施用。

70、“治療有效量”是指本技術(shù)化合物當(dāng)單獨(dú)或組合給藥時(shí)有效治療或預(yù)防癌癥、抑制癌細(xì)胞增殖、和/或減少腫瘤體積的量。

71、具體施用劑量將取決于施用途徑、疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡和體重，以及主治醫(yī)師在確定最適合特定患者的個(gè)體方案和劑量水平時(shí)通常考慮的其他因素。例如，本技術(shù)的化合物的日劑量可以特別地為0.001-150mg/kg體重(例如0.1mg/kg體重、1mg/kg體重、10mg/kg體重或100mg/kg體重等)。

72、具體的施用頻率可以由相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員確定，例如為1天1次、2天1次、3天1次、4天1次、5天1次、6天1次、1天2次、1天3次等。

73、本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，在本技術(shù)的一個(gè)方面中描述的定義和優(yōu)選項(xiàng)同樣適用于其他方面。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠明了本技術(shù)各個(gè)方面的實(shí)施方式可以以各種方式組合，而不偏離本技術(shù)的主題和思想，這些組合也包括在本技術(shù)的范圍內(nèi)。