本技術(shù)涉及但不限于藥物制劑，特別涉及右美托咪定緩釋可溶性微針及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、右美托咪定，5-[(1s)-1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1h-咪唑，是一種α2-腎上腺素受體激動劑，具有顯著的鎮(zhèn)靜作用。臨床上，右美托咪定被廣泛應(yīng)用于局麻條件下對非插管受試者進(jìn)行鎮(zhèn)靜、或重癥特別環(huán)境中對機(jī)械通氣或插管受試者進(jìn)行鎮(zhèn)靜。此外，近年來，右美托咪定還被廣泛用于對睡眠障礙這一新適應(yīng)癥的研究當(dāng)中。

2、然而，當(dāng)前市場上，右美托咪定仍僅作為鎮(zhèn)靜的注射制劑市售，還沒有右美托咪定以睡眠障礙為適應(yīng)癥的藥物上市。雖然研究表明右美托咪定注射液也能夠在一定程度上縮短睡眠潛伏期、延長睡眠時間，但是右美托咪定注射劑的使用必須配備專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員，極大地限制了右美托咪定的應(yīng)用。因此，需要考慮其他有效的給藥途徑。

3、微針是一種新興的通過皮膚給藥的劑型，通過使用微米尺寸的針頭(稱為微針)，可以微創(chuàng)、無痛的刺穿皮膚以有效地輸送藥物?？扇苄晕⑨樖俏⑨槃┬偷囊环N，將藥物與可溶性基質(zhì)材料混合，刺進(jìn)皮膚，隨基質(zhì)材料的降解而釋放藥物。這種可溶性微針，可避免首過效應(yīng)以及消化道內(nèi)消化酶的破壞，透皮吸收機(jī)制明確、微創(chuàng)、無痛、儲存穩(wěn)定性好、攜帶方便，可以自主給藥，不會引起胃腸道反應(yīng)。與傳統(tǒng)的注射劑型相比，可溶性微針劑型優(yōu)勢明顯。

4、目前，市場上沒有一種患者可以自主給藥用于治療睡眠障礙的右美托咪定微針。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本技術(shù)提供了右美托咪定緩釋可溶性微針，本技術(shù)的制劑穩(wěn)定性高、釋放時間長，施用方式簡單、依從性好。

2、本技術(shù)所提供的右美托咪定緩釋可溶性微針，在使用0.45h內(nèi)藥物能快速釋放，縮短睡眠潛伏期，此后至10h能維持右美托咪定緩慢釋放，延長作用時間。

3、第一方面，本技術(shù)提供了一種右美托咪定緩釋可溶性微針，其含有右美托咪定或其藥學(xué)上可接受的鹽以及復(fù)合基質(zhì)材料。其中，

4、所述右美托咪定的質(zhì)量占微針總質(zhì)量的2.0％w/w～20％w/w；

5、所述復(fù)合基質(zhì)材料包括(1)至少兩種端羥基聚合物；和(2)糖類物質(zhì)。

6、在本技術(shù)的實施方案中，所述右美托咪定緩釋可溶性微針包括針體和基底，所述針體配置在所述基底上；

7、所述針體含有右美托咪定或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及用于針體的復(fù)合基質(zhì)材料；所述基底基本上不含右美托咪定或其藥學(xué)上可接受的鹽，含有用于基底的復(fù)合基質(zhì)材料；這里，所述用于針體的復(fù)合基質(zhì)材料和用于基底的復(fù)合基質(zhì)材料相同。

8、在一實施方案中，所述可溶性微針中右美托咪定的質(zhì)量占微針總質(zhì)量的2.0％w/v～20％w/w；在一實施方案中，所述可溶性微針中右美托咪定的質(zhì)量占微針總質(zhì)量的2.0％w/w～15％w/w；還在一實施方案中，所述可溶性微針中右美托咪定的質(zhì)量占微針總質(zhì)量的2.0％w/w、2.1％w/w、2.2％w/w、2.3％w/w、2.4％w/w、2.5％w/w、2.6％w/w、2.7％w/w、2.8％w/w、2.9％w/w、3.0％w/w、3.1％w/w、3.2％w/w、3.3％w/w、3.4％w/w、3.5％w/w、3.6％w/w、3.7％w/w、3.8％w/w、3.9％w/w、4.0％w/w、5.0％w/w、6.0％w/w、7.0％w/w、8.0％w/w、9.0％w/w、10.0％w/w、11.0％w/w、12.0％w/w、13.0％w/w、14.0％w/w或15.0％w/w。

9、在一實施方案中，所述端羥基聚合物選自聚乙二醇、聚乳酸、端羥基聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物中的一種或多種。

10、在一實施方案中，所述端羥基聚合物的質(zhì)量之和(這里，端羥基聚合物至少為兩種)與糖類物質(zhì)的質(zhì)量比為1:(2～10)，在一實施方案中，所述端羥基聚合物與糖類物質(zhì)的質(zhì)量比為1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。

11、在一實施方案中，所述糖類物質(zhì)選自麥芽糖、果糖、海藻糖、棉子糖和蔗糖中的至少一種。

12、在一實施方案中，所述端羥基聚合物中端羥基聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物與聚乙二醇的質(zhì)量比為(0.8～1.2):(0.8～1.2)，在一實施方案中，所述端羥基聚合物中端羥基聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物與聚乙二醇的質(zhì)量比為(0.8～1.2):(0.9～1.1)，在一實施方案中，所述端羥基聚合物中端羥基聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物與聚乙二醇的質(zhì)量比為(0.9～1.1):(0.8～1.2)，在一實施方案中，所述端羥基聚合物中端羥基聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物與聚乙二醇的質(zhì)量比為1:1。

13、在一實施方案中，所述端羥基聚合物中聚乳酸與聚乙二醇的質(zhì)量比為(0.8～1.2):(0.8～1.2)，在一實施方案中，所述端羥基聚合物中聚乳酸與聚乙二醇的質(zhì)量比為(0.8～1.2):(0.9～1.1)，在一實施方案中，所述端羥基聚合物中聚乳酸與聚乙二醇的質(zhì)量比為(0.9～1.1):(0.8～1.2)，在一實施方案中，所述端羥基聚合物中聚乳酸與聚乙二醇的質(zhì)量比為1:1。

14、在一實施方案中，所述復(fù)合基質(zhì)材料包括聚乳酸、聚乙二醇和麥芽糖的組合，在另一實施方案中，所述復(fù)合基質(zhì)材料為聚乳酸、聚乙二醇、果糖的組合物，在另一實施方案中，所述復(fù)合基質(zhì)材料為端羥基聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物、聚乙二醇、麥芽糖的組合物，在另一實施方案中，所述復(fù)合基質(zhì)材料為端羥基聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物、聚乙二醇、果糖的組合物。

15、在一實施方案中，所述復(fù)合基質(zhì)材料，聚乳酸、聚乙二醇和麥芽糖質(zhì)量比為(0.8～1.2):(0.8～1.2):(4～10)，在一實施方案中，所述復(fù)合基質(zhì)材料，聚乳酸、聚乙二醇和麥芽糖質(zhì)量比為1:1:(4～10)；在一實施方案中，所述復(fù)合基質(zhì)材料，聚乳酸、聚乙二醇和果糖質(zhì)量比為(0.8～1.2):(0.8～1.2):(4～10)，在一實施方案中，所述復(fù)合基質(zhì)材料，聚乳酸、聚乙二醇和果糖質(zhì)量比為1:1:(4～10)；在一實施方案中，所述復(fù)合基質(zhì)材料，端羥基聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物、聚乙二醇和麥芽糖質(zhì)量比為(0.8～1.2):(0.8～1.2):(4～10)，在一實施方案中，所述復(fù)合基質(zhì)材料，端羥基聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物、聚乙二醇和麥芽糖質(zhì)量比為1:1:(4～10)；在一實施方案中，所述復(fù)合基質(zhì)材料，端羥基聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物、聚乙二醇和果糖質(zhì)量比為(0.8～1.2):(0.8～1.2):(4～10)，在一實施方案中，所述復(fù)合基質(zhì)材料，端羥基聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物、聚乙二醇和果糖質(zhì)量比為1:1:(4～10)。

16、在一實施方案中，所述端羥基聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物選自plga(50/50)、plga(75/25)；所述聚乳酸選自pla(l206s)、pla(l207s)、pla(l209s)、pla(l210s)和pla(3001d)中的一種或多種；所述聚乙二醇選自peg4000、peg6000和peg8000中一種或多種。

17、在一實施方案中，所述右美托咪定緩釋可溶性微針包括質(zhì)量濃度為80％w/w～98％w/w的復(fù)合基質(zhì)材料。

18、在一實施方案中，所述右美托咪定緩釋可溶性微針，微針長度為600～1000μm。

19、在一實施方案中，所述右美托咪定緩釋可溶性微針，微針長度為600～800μm，在另一實施方案中，所述右美托咪定緩釋可溶性微針，微針長度為600μm、650μm、700μm、750μm或800μm。

20、在一實施方案中，所述右美托咪定緩釋可溶性微針，微針的直徑為300～500μm，在另一實施方案中，所述右美托咪定緩釋可溶性微針，微針的直徑為300μm、350μm、400μm、450μm或500μm。

21、在一實施方案中，所述右美托咪定緩釋可溶性微針，所述微針呈貼片形式，任選地，微針貼片面積為1.2～2.3cm2，在一實施方案中，所述右美托咪定緩釋可溶性微針，微針貼片面積為1.21cm2、1.44cm2、1.69cm2、1.96cm2或2.25cm2。

22、第二方面，本發(fā)明提供了前述右美托咪定緩釋可溶性微針的制備方法，包括如下步驟:

23、(a)制備pdms陰模；

24、(b)制備含藥基質(zhì)溶液；

25、(c)制備背襯溶液

26、(d)含藥基質(zhì)溶液入模；

27、(e)背襯溶液入模；

28、(f)脫模。

29、在一種實施方案中，本發(fā)明提供了前述右美托咪定緩釋可溶性微針的制備方法，包括如下步驟:

30、(a)制備pdms陰模；

31、(b)制備含藥基質(zhì)溶液；

32、(c)制備背襯溶液

33、(d)含藥基質(zhì)溶液入模；

34、(e)背襯溶液入模；

35、(f)脫模，在微針基底背面貼上醫(yī)用雙面膠帶，得到微針貼片。

36、在一實施方案中，所述的制備方法中步驟(b)為將30wt％-70wt％的復(fù)合基質(zhì)材料加熱至熔化，加入右美托咪定或其藥學(xué)上可接受的鹽，并混勻，得到含藥基質(zhì)溶液。

37、在一實施方案中，所述的制備方法中步驟(c)為將剩余量的復(fù)合基質(zhì)材料加熱至熔化，得到背襯溶液。

38、第三方面，本技術(shù)提供了一種右美托咪定緩釋可溶性微針在制備預(yù)防、緩解或治療睡眠障礙藥物中的用途。

39、在一實施方案中，所述睡眠障礙為正常成人的睡眠障礙。

40、在一實施方案中，所述的用途包括對有相應(yīng)需要的個體施用上述的右美托咪定緩釋可溶性微針或右美托咪定緩釋可溶性微針貼片，使得可溶性微針嵌入個體皮膚中。

41、本技術(shù)的有益效果如下:

42、(1)本技術(shù)所提供的右美托咪定緩釋可溶性微針，經(jīng)皮給藥后0.45h內(nèi)，右美托咪定透皮速度快，能夠快速縮短睡眠潛伏期；另一方面，右美托咪定維持10h的持續(xù)釋放，維持較長的藥物作用時間，能夠延長睡眠時間，緩解正常成人的睡眠障礙，提升睡眠質(zhì)量。

43、(2)本技術(shù)所提供的右美托咪定緩釋可溶性微針通過使用復(fù)合基質(zhì)材料，可有效的將右美托咪定保持在微針上，提高微針穩(wěn)定性。

44、(3)本技術(shù)所提供的右美托咪定緩釋可溶性微針可進(jìn)行自主給藥，給藥方式簡便易行，患者依從性大大增加，微創(chuàng)無痛，穩(wěn)定便于攜帶。

45、除非另有說明，否則所有成分的質(zhì)量濃度均以重量/重量％(％w/w)為單位。如通常所理解的，％w/w值是指配制品中特定組分或成分的量。

46、本技術(shù)的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的說明書中闡述，并且，部分地從說明書中變得顯而易見，或者通過實施本技術(shù)而了解。本技術(shù)的其他優(yōu)點(diǎn)可通過在說明書以及附圖中所描述的方案來實現(xiàn)和獲得。