本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料領域，涉及一種微針貼片，尤其涉及一種用于皮膚黑色素瘤術后原位光療的自發(fā)產氧微針貼片及其制備方法和應用。

背景技術：

1、惡性黑色素瘤是最惡性的皮膚癌，具有高侵襲性和轉移潛能。手術切除是黑色素瘤的主要治療方法，然而，標準的手術切除方式往往不足以完全根除腫瘤，約80％的患者會在術后出現(xiàn)腫瘤復發(fā)或轉移。手術切除后的大面積皮膚缺損也難以愈合，常常發(fā)展為慢性創(chuàng)面。目前，使用復合水凝膠、纖維膜和生物活性玻璃納米顆粒等雙功能傷口敷料治療皮膚腫瘤術后創(chuàng)面是一種很有前景的治療方式。其治療策略主要是通過光熱效應殺死殘余的腫瘤細胞，并利用額外的生物活性促進創(chuàng)面愈合。然而，這些敷料僅具有單一的光熱效應，不足以完全消融深部組織的殘留腫瘤細胞，難以抑制腫瘤的復發(fā)和轉移。此外，腫瘤的缺氧微環(huán)境還可能促進腫瘤的復發(fā)和轉移，延遲傷口愈合過程。因此，研發(fā)一種能同時殺滅腫瘤細胞、緩解缺氧、促進傷口愈合的多功能傷口敷料對黑色素瘤術后治療具有重要意義。

2、與傳統(tǒng)的敷料相比，微針貼片在支持性貼劑上添加了微型針尖，提供了一種無痛、無創(chuàng)且方便的治療方式，可以穿透皮膚屏障進行深層給藥。目前，微針貼片輔助治療策略已被廣泛探索，因為該策略不僅能夠將治療藥物輸送到局部癌組織，還可以減少健康組織中的不良副作用，具有增強腫瘤治療的效果。然而，復雜的腫瘤缺氧微環(huán)境的存在使得目前大多數(shù)腫瘤治療策略無法達到完全治愈的效果。

技術實現(xiàn)思路

1、針對上述現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明提供一種用于皮膚黑色素瘤術后原位光療的自發(fā)產氧微針貼片及其制備方法和應用，通過模板復制法逐步制備微針的針尖及基底，將具有原位氧合活性的小球藻引入微針基底中，將用于光熱治療的墨魚黑色素納米粒子引入微針針尖內，可實現(xiàn)協(xié)同腫瘤治療和任意形狀及深度的組織缺損填補與修復。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種用于皮膚黑色素瘤術后原位光療的自發(fā)產氧微針貼片，具有這樣的特征：微針的針尖含有墨魚黑色素納米粒子，基底含有小球藻。

3、本發(fā)明還提供上述自發(fā)產氧微針貼片的制備方法，具有這樣的特征：將針尖預聚物溶液倒入微針模板的針尖部分，固化得到針尖；再將基底預聚物溶液倒入微針模板的剩余基底部分，固化，脫模得到微針；所述針尖預聚物溶液包括墨魚黑色素納米粒子和水凝膠預聚物；基底預聚物溶液包括小球藻和水凝膠預聚物。其中，水凝膠預聚物為能夠固化為水凝膠的物質。

4、進一步地，所述針尖預聚物溶液中，水凝膠預聚物為甲基丙烯?；该髻|酸(hama)和聚乙二醇二丙烯酸酯(pegda)。

5、進一步地，所述針尖預聚物溶液中，墨魚黑色素納米粒子、甲基丙烯酰化透明質酸和聚乙二醇二丙烯酸酯溶于水中的濃度分別為0.01～2mg/ml、1～5％w/v和1～5％w/v。通過改變針尖預聚物溶液中墨魚黑色素納米粒子的含量，能夠調節(jié)微針貼片針尖的光熱轉換效率和腫瘤殺傷能力。通過改變針尖預聚物溶液中甲基丙烯酰化透明質酸和聚乙二醇二丙烯酸酯的含量，能夠調節(jié)微針貼片針尖的成型性能和機械強度。

6、進一步地，所述基底預聚物溶液中，水凝膠預聚物為甲基丙烯酰化透明質酸(hama)。

7、進一步地，所述基底預聚物溶液中，小球藻和甲基丙烯?；该髻|酸溶于水中的濃度分別為102～107個/毫升和1～5％w/v。通過改變基底預聚物溶液中小球藻的含量，能夠調節(jié)微針貼片背襯部分的氧氣釋放能力、腫瘤殺傷能力和皮膚組織再生活性；通過改變改變基底預聚物溶液中甲基丙烯酰化透明質酸的含量，能夠調節(jié)調節(jié)微針貼片背襯的成型性能和機械強度。

8、進一步地，所述固化方法為：在針尖預聚物溶液和基底預聚物溶液中加入光引發(fā)劑，在紫外光照下固化。

9、進一步地，所述光引發(fā)劑的濃度為0.5～3‰w/v。

10、進一步地，所述墨魚黑色素納米粒子提取自天然墨魚粉，提取方法為：將自天然墨魚粉分散于去離子水中并在40～60℃條件下攪拌0.5～2h，形成均質溶液；隨后，離心去除大顆粒沉淀物；取上清液，進一步通過過濾去除殘留的大顆粒；再次離心去除小顆粒和水溶性雜質；將獲得的沉淀再次分散于去離子水中，超聲處理并再次離心；吸去上清液，將沉淀在無水乙醇中分散，超聲處理并離心；重復分散、超聲、離心步驟三次以上，在50～80℃真空干燥，獲得墨魚黑色素納米粒子。

11、本發(fā)明通過模板復制的方式逐步制備出完整的微針貼片。其針尖以10×10的陣列整齊地排列在10×10mm2的背襯上，每根針均為錐形，針底部直徑為350μm，針高為900μm，背襯厚度為2mm。針尖均勻負載大量墨魚黑色素納米粒子，呈現(xiàn)出深灰色，基底則均勻負載大量小球藻而呈現(xiàn)出淺綠色。所述微針貼片的結構和尺寸能夠通過調整模板而改變，微針貼片的基底可為圓柱形、立方形或復合多面體，針尖可以不同數(shù)量、間距和陣列排布，以滿足不同形狀和深度的腫瘤術后缺損，實現(xiàn)原位填補、治療和修復。

12、本發(fā)明還提供上述自發(fā)產氧微針貼片在制備皮膚黑色素瘤術后原位光療藥物中的應用。

13、本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明提供一種用于皮膚黑色素瘤術后原位光療的自發(fā)產氧微針貼片及其制備方法和應用，通過模板復制法逐步制備微針的針尖及基底，通過對微針針尖及基底的組成和結構進行特殊設計，使之滿足皮膚黑色素瘤術后清除殘余腫瘤細胞和修復不規(guī)則皮膚組織缺損的雙重功能。具體的，本發(fā)明將具有光合釋氧作用的小球藻引入到微針貼片的基底中，小球藻在光照下可以產生氧氣，從而促進皮膚細胞增殖，保護細胞免受缺氧誘導的細胞死亡；將具有光熱轉換效應的墨魚黑色素納米粒子引入到微針的針尖內，墨魚黑色素納米粒子可以在近紅外照射下加熱，實現(xiàn)強大的腫瘤殺傷作用。通過負載小球藻和墨魚黑色素納米粒子，賦予該微針貼片原位自發(fā)產氧和光熱殺傷腫瘤細胞的特性，使其能夠在近紅外照射下加熱并持續(xù)釋放氧氣，抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，緩解組織缺氧，有效預防黑色素瘤不完全切除術后的腫瘤局部復發(fā)，同時促進術后缺損部位的創(chuàng)面愈合。這種微針貼片在普通支持性貼劑上添加了微型針尖，提供了一種無痛、無創(chuàng)和方便的治療方式，內部負載物可以滿足皮膚黑色素瘤術后治療中殺滅腫瘤細胞、緩解腫瘤乏氧和促進傷口愈合的多重要求，有望在臨床治療中得到推廣及應用。

14、此外，本發(fā)明使用的墨魚黑色素納米粒子、小球藻均為純天然生物原料，生物相容性高，對機體組織的損傷小。本發(fā)明微針貼片制備過程簡單、成本低廉、操作方便、技術要求較低，且能夠通過調整其原材料比例來調整其性能，具有極強的可控性和多變性。

技術特征：

1.一種用于皮膚黑色素瘤術后原位光療的自發(fā)產氧微針貼片，其特征在于：

2.如權利要求1所述的自發(fā)產氧微針貼片的制備方法，其特征在于：

3.根據(jù)權利要求2所述的自發(fā)產氧微針貼片的制備方法，其特征在于：

4.根據(jù)權利要求3所述的自發(fā)產氧微針貼片的制備方法，其特征在于：

5.根據(jù)權利要求2所述的自發(fā)產氧微針貼片的制備方法，其特征在于：

6.根據(jù)權利要求5所述的自發(fā)產氧微針貼片的制備方法，其特征在于：

7.根據(jù)權利要求2所述的自發(fā)產氧微針貼片的制備方法，其特征在于：

8.根據(jù)權利要求7所述的自發(fā)產氧微針貼片的制備方法，其特征在于：

9.根據(jù)權利要求2所述的自發(fā)產氧微針貼片的制備方法，其特征在于：

10.如權利要求1所述的自發(fā)產氧微針貼片在制備皮膚黑色素瘤術后原位光療藥物中的應用。

技術總結
本發(fā)明公開了一種用于皮膚黑色素瘤術后原位光療的自發(fā)產氧微針貼片及其制備方法和應用，屬于生物醫(yī)用材料領域，微針的針尖含有墨魚黑色素納米粒子，基底含有小球藻。本發(fā)明直接植入術后缺損部位，針尖的墨魚黑色素納米粒子在近紅外照射下進行光熱轉換，基底的小球藻在腫瘤治療和創(chuàng)面修復過程中持續(xù)釋放氧氣，有效抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，緩解組織缺氧，實現(xiàn)預防腫瘤局部復發(fā)和促進創(chuàng)面愈合的治療效果。本發(fā)明使用的墨魚黑色素納米粒子、小球藻均為純天然生物原料，生物相容性高，對機體組織的損傷小。本發(fā)明制備過程簡單、成本低廉、操作方便、技術要求較低，且能夠通過調整其原材料比例來調整其性能，具有極強的可控性和多變性。

技術研發(fā)人員：趙遠錦,王小成,賈錦暄
受保護的技術使用者：甌江實驗室
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/10/10